PL150767B1

PL150767B1 - Method of obtaining derivatives of piperidinylcyclopentylhexenecarboxylic acid

Info

Publication number: PL150767B1
Application number: PL1987263838A
Authority: PL
Priority date: 1986-01-28
Filing date: 1987-01-27
Publication date: 1990-06-30
Also published as: EP0234737B1; AU6807587A; NO870336L; FI870350A; DK42587D0; NO170279B; JPS62185072A; IE870205L; JPH0759573B2; CA1292471C; US4835278A; FI87563C; GB8601985D0; ZA87586B; AU596822B2; HUT44526A; DE3750267D1; PL263838A1; KR940007303B1; NO870336D0

Description

OPIS PATENTOWY

RZECZPOSPOLITA

POLSKA

URZĄD

PATENTOWY

RP

Patent dodatkowy do patentu nr-Zgłoszono: 87 01 27 /P. 263838/

Pierwszeństwo: 86 01 28 Wielka Brytania

Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 07

Opis patentowy opublikowano: 1990 11 30 c Z V L NIA

U <du Patentowego ? · f -------- «ί ί

Int. Cl.⁵ C07D 295/155

Twórca wynalazku

Uprawniony z patentu: GIaxo Group Limited, Londyn /Wielka Brytania/

SPOSÓB WYTWARZANIA POCHODNYCH KWASU PIPERYDYNYL0CYKL0PENTY10HEPTEN0WEG0

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu [ 1R-/1 oC(s) ,2/3 ,3/3,5cxi/J- + -Ί-£5-/£ (1,1*-bifenyloJ -4-ylo_-7metoksy/-3-hydroksy-2-(l-piperydynylo) cyklopentylo J- 4 -hept eno we go i jego soli.

W brytyjskich opisach patentowych nr nr 2 097 397, 2 127 406 i 2 129 796 opisany jest między innymi kwas [ 1R-/1 oó(z, , 2 β ,3 β J- (+) -7-/^5-//^ (1,1 *-bifenyl)-4-ylo_7metoksy/-3-hydroksy-2-/1-piperydynylo(cyklopentylo)-4-heptenowy i sposoby jego wytwarzania. Związek ten jest silnie działającym antagonistą działania tromboksanu A^ i w szczególności hamuje tromboksyn A^ i endonadtlenek pośredniczący w agregacji płytek krwi.

Kwas £ 1R-/1 oć(z) ,2/3,3/3 ,5<X/ J- (♦) -7-/ 5-/Z (1, 1*-bifenyl)-4-ylo7metoksy/-3-hydroksy-2- (i-piperydynylo)cyklopentylo 7-4-heptenowy może być przedstawiony wzorem 1. Jest zrozumiałe, że związki o wzorze 1 i innych wzorach stosowanych w opisie odnoszą się do enancjomerów 1R tych związków.

Chociaż wiele różnych sposobów wytwarzania związków o wzorze 1 jest opisanych w wymienionych powyżej opisach patentowych, nieoczekiwanie odkryto, że szczególnie korzystne jest prowadzenie procesu wytwarzania tak, aby w końcowym etapie otrzymywać związek z estru o wzorze ogólnym 2, w którym COOR oznacza na przykład grupę alkoksykarbonylową.

Ester o wzorze ogólnym 2 można dogodnie wytwarzać przez redukcję ketonu o wzorze ogólnym 3.

W tej reakcji są wymagane środki redukujące, które stereoselektywnie redukują grupę ketonową, aby uniknąć wytwarzania znaczących ilości niepożądanych epimerycznych estrów o wzorze ogólnym 2, to jest estrów o wzorze 2, w którym grupa hydroksylowa jest w konfiguracji przeciwnej do pokazanej we wzorze. Do takich środków redukujących, które zostały wcześniej opisane należą 2,6-di-t-butylo-4-metylofenolan diizobutyloglinu, trisamyloborowodorek litu, wodorek 2,6-di-t-butylo-4-metylofenoksymagnezu i tri-izopropoksyborowodorek potasu.

150 767

Obecnie opracowano bardziej dogodny układ redukujący, który pozwala osiągnąć bardzo wysokie wydajności żądanego estru o wzorze 2 w stosunku do odpowiedniego niepożądanego epimeru. Obecny ulepszony sposób jest dogodny, ponieważ reagenty są łatwe w posługiwaniu się nimi i proces jest stosunkowo tani.

Tak więc wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 2, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-6 atomów węgla lub grupę metylową podstawioną jedną lub więcej grupą fenylową i jego soli, któiy polega na redukcji związku o wzorze 3, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę aralkilową o 7-20 atomach węgla lub jego soli z zastosowaniem układu redukcyjnego obejmującego jony borowodorku i jony odpowiedniego metalu wybrane spośród jonów lantanowców, jonów metali ziem alkalicznych lub jonów itru w roztworze.

Gdy grupa R oznacza grupę alkilową, może to byó na przykład grupa metylowa, etylowa lub t-butylowa. Gdy R oznacza grupę aralkilową może to byó na przykład grupa benzylowa, benzhydiylowa lub tritylowa. Do odpowiednich soli związków o wzorze 3 należą sole addycyjne z kwasem, na przykład chlorowodorki.

Jony borowodorków można dogodnie otrzymać przez rozpuszczenie odpowiedniego borowodorku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładami borowodorków metali alkalicznych są borowodorek litu, borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu i trifluoroacetoksyborowodorek sodu. Przykładem borowodorków metali ziem alkalicznych jest borowodorek wapnia. Zwykle korzystne jest stosowanie borowodorków metali alkalicznych. Jony borowodorków otrzymuje się korzystnie z borowodorku sodu.

Przykładami jonów lantanowców są jony lantanu i ceru. Przykładami jonów metali ziem alkalicznych są jony magnezu, strontu i baru lub szczególnie korzystnie jony wapnia.

Korzystne jony metali stosowane w procesie według wynalazku obejmują jony lantanu, ceru i itru. Szczególnie korzystne są jony ceru.

Jony metali mogą być wytwarzane w roztworze z odpowiednich soli metali. Mogą być stosowane dowolne odpowiednie sole metalu z kwasem, na przykład halogenki metalu takie jak chlorki, brom' ki lub jodki. Szczególnie korzystną solą metalu w tej reakcji jest trichlorek ceru.

Odpowiednie rozpuszczalniki stosowane w procesie redukcji obejmują alkohole, na przykład metanol lub etanol lub dimetylosulfotlenek lub mieszaniny alkoholi z innymi rozpuszczalnikami, na przykład z eterami takimi jak tetrahydrofuran lub eter bis/2-metoksyetyIowy/ lub z chlorowcowanymi węglowodorami, na przykład z dichlorometanem. Redukcję można prowadzić w temperaturze w zakresie od -20°C do +60°C, korzystnie w zakresie od -20°C do +40°C a szczególnie korzystnie od 0°C do temperatury otoczenia.

Korzystnie, co najmniej jeden równoważnik molowy jonów metalu jest obecny w układzie redukującym. Można również stosować dwie lub więcej soli metali dających co najmniej jeden równoważnik molowy jonów metalu w roztworze.

Korzystna postać wynalazku obejmuje sposób wytwarzania związków o wzorze 2 polegający na redukcji związku o wzorze 2 lub jego soli za pomocą borowodorku metalu alkalicznego zwłaszcza borowodorku sodu w obecności soli lantanu, itru, baru, strontu, wapnia lub magnezu w odpowiednim roznuszczalniku. Redukcję korzystnie prowadzi się stosując borowodorek sodu w obecności soli lantanu, itru lub zwłaszcza soli ceru. Szczególnie korzystnym układem redukcyjnym jest borowodorek sodu i trichlorek ceru.

W razie potrzeby ester o wzorze 2 otrzymany sposobem według wynalazku może być wyodrębniony w postaci soli, na przykład soli addycyjnej z kwasem takiej jak chlorowodorek przez reakcję estru wolnej zasady z odpowiednim kwasem, na przykład kwasem solnym.

Sposób według wynalazku jest szczególnie dogodny do wytwarzania związków o wzorze 2, w którym R oznacza grupę metylową. Tak więc w szczególnie korzystnej postaci wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związku o wzorze 2, w którym R oznacza grupę metylową lub jego soli, który polega na redukcji związku o wzorze 3, w którym R oznacza grupę metylową lub jego soli za pomocą reagentów i warunków opisanych powyżej.

Ester o wzorze 3» w którym R oznacza grupę metylową jest nowym i szczególnie użytecznym związkiem pośrednim i również wchodzi w zakres wynalazku. Pośrednie estry o wzorze 3 można wytwarzać sposobami opisanymi w brytyjskim opisie patentowym nr 2 097 397.

150 767

Estry o wzorze 2 można przekształcać w związki o wzorze 1 lub ich sole konwencjonalnymi sposobami hydrolizy kwasowej lub zasadowej. Tak więc wynalazek obejmuje również swym zakresem spoeób wytwarzania związku o wzorze 1 lub jego soli polegający na redukcji związku o wzorze 3 lub jego soli z wytworzeniem estru o wzorze 2 lub jego soli i hydrolizie tego estru lub jego soli do kwasu o wzorze 1 i ewentualnie traktowaniu tego kwasu do otrzymania jego soli.

Sposób jest szczególnie dogodny do wytwarzania chlorowodorku związku o wzorze 1. Jest dogodny zwłaszcza do stosowania estru metylowego o wzorze 3, to jest związku, w którym R oznacza grupę metylową,jako substancji wyjściowej w procesie według wynalazku.

Etap redukcji można prowadzić stosując reagenty i warunki opisane powyżej. Etap hydrolizy dogodnie prowadzi się stosując zasadę taką jak zasada nieorganiczna, na przykład wodorotlenek sodu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak wodny roztwór alkoholu, na przykład wodny roztwór metanolu.

Kwas o wzorze 1 można przekształcić w razie potrzeby w sól przez reakcję z odpowiednim kwasem. I tak na przykład chlorowodorek można otrzymać przez reakcję wolnej zasady kwasu o wzorze 1 z kwasem solnym.

Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w następujących przykładach wykonania. V przykładach wysokosprawną chromatografię cieczową prowadzono stosując Spherisorb S5 CR, jako ruchomą fazę - mieszaninę 0,1 M octanu amonu i metanolu w stosunku 3:97. V procesie układy A-D w odniesieniu do przykładów są następujące:

Układ A: Mieszaninę odparowano pod próżnią 1 pozostałość rozdzielono między 2N kwas solny /70 ml i dochlorometan /2 x 70 ml/. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 N kwasem solnym 1 odparowano pod próżnią.

Układ B: Mieszaninę rozdzielono między 20 ml dichlorometanu i 10 ml 2N kwasu solnego. Ekstrakty organiczne wysuszono Ka₂S0^ i odparowano.

Układ C: Mieszaninę wylano do buforu fosforanowego o pH 7 /15 ml/ i ekstrahowano 2 x 10 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono Ka₂SO^ i odparowano pod próżnią.

Układ D: Mieszaninę rozdzielono między 15 ml wody i 10 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono Na₂S0^ i odparowano pod próżnią.

Sposób wytwarzania kwasu /” 1R-/1 c<(Z) , 2/3,3 5oć7/-(+)-Y-/’ 5-//”( 1,1'-bifenyl) 4-ylo ksy/-3-hydroksy-2-(l-piperydynylo) cyklopentylo _w7-4-heksenokarboksylowego jest opisany w europejskim publikowanym zgłoszeniu patentowym nr 127 930.

Związek pośredni 1. Sposób wytwarzania chlorowodorku kwasu /1R-/1 oc(z) ,2/3 ,3oć,5 oC -metylo-7-/5-/£(1,1'-bifenyl)-4-ylo _-7metoksy/-3-hydroksy-2-(l-piperydynylo) cyklopentylo .7-4-heksenokarboksylowego.

Roztwór 1,337 g kwasu /1R-/1 oć (z), 2/3 ,3©ό,5<*_7/-(+)-7-/“5-/£( 1,1'-bifenyl)-4-ylo _7metoksy/-3-hydroksy-2-(l-piperydynylo) cyklopentylo-7-4-heksenokarboksylowegc w 20 ml metanolu zawierającego 0,4 ml stężonego kwasu siarkowego utrzymywano w temperaturze 20°C przez 3 godziny a następnie wylano do 75 ml 2 N Na₂CO^ i ekstrahowano 3 razy po 50 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu i metanolu w stosunku 9:1. Otrzymano związek tytułowy w postaci oleju w ilości 0,867 g. Porcję 0,445 g oleju w 3 ml dichlorometanu traktowano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią. Pozostałość roztarto z eterem a następnie krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i metanolu otrzymując związek tytułowy w ilości 0,253 g o temperaturze topnienia 13O-133°C, + 56,8° /CHCl^/.

Związek pośredni 2. Sposób wytwarzania estru £ 1R-/1 ot (z) , 2/3 , 5θ^_7/- (-) metylowego kwasu 7-/ 5-// ( 1,1' -bifenylo) -4-ylo _7metoksy/3-okso-2- (i-piperydynylo)cyklopentylo ^7-4-heksenokarboksylowego.

Do roztworu 37,15 g związku pośredniego 1 w 150 ml dichlorometanu dodano 74 ml trietyloaminy i roztwór ochłodzono do temperatury -5°C w atmosferze azotu. Przez 0,5 godziny dodawano roztwór 53,71 g kompleksu pirydyny i trójtlenku siarki w 150 ml dimetylosulfotlenku. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną wylano do 300 ml zimnej wody o temperaturze <flO°C i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę wodną ekstrahowano 300 ml dichlorometanu i połączone ekstrakty organiczne przemyto 2 razy po 300 ml 1 M kwasu cytrynowego o temperaturze 10°C i 200 ml

150 767 wody, wysuszono NagSO^ i odparowano pod próżnią. Pozostałość współodparowano z 100 ml eteru t-butylo-metyłowego i zaszczepiono powodując krystalizacją związku tytułowego jako białawą stałą substancją w ilości 36,94 g. Próbkę krystalizowano z metanolu otrzymując związek tytułowy o temperaturze topnienia 57-58°C i [oCjff -21,9° /CHCl^/.

Sposób wytwarzania chlorowodorku estru [ 1R-/1<* (Z) ,2^6 ,3/3 ,5<*_7/-(+)-metylowego Jcwasu 7-Z' 5-/Z i¹»1'-tifenyl)-4-ylo Jmetoksy/-3-hydroksy-2-(1-piperydynylo)cyklopentylo _7-4-heksenokarboksylowego.

Przykład I. 25 mg borowodorku sodu dodano małymi porcjami do 0,30 g związku pośredniego 2 i 0,25 g heptahydratu trichlorku ceru w mieszaninie 1,2 al tetrahydrofuranu i 1,8 ml metanolu. Temperaturę reakcji utrzymywano w zakresie 0-5°C podczas operacji dodawania. Po dodaniu ostatniej porcji borowodorku sodu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez dalsze 10 minut i dalej przetwarzano według układu B. Analiza produktu metodą hplc wykazała, źe związek tytułowy otrzymano w postaci epimerów 11-/3 i 11-oC_w stosunku 96,6:3,4.

Przykład II. Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I stosując mieszaninę 106 mg heptahydratu trichlorku ceru i 337 mg dihydratu chlorku wapnia zamiast heptahydratu trichlorku ceru. Analiza produktu metodą hplc wykazała, że żądany związek otrzymano w postaci epimerów 11-/3 i 11-oćw stosunku 95,6:4,4.

Przykład III. Zawiesinę około 1 mmola trifluoroacetoksyborowodorku sodu świeżo otrzymanego z kwasu trifluorooctowego i borowodorku sodu w 0,5 ml tetrahydrofuranu wkraplano w temperaturze 0°C do mieszanego roztworu 0,50 g związku pośredniego 2 i 0,38 g heptahydratu trichlorku ceru w 1 ml dichlorometanu i 4 ml metanolu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podczas dodawania utrzymywano 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C i przetwarzano według układu A. Analiza produktu metodą hplc wykazała, że związek tytułowy otrzymano w postaci epimeru 11-/3 i 11-Otw stosunku 97,1:2,9.

Przykład IV. Związek tytułowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I stosując 23 mg borowodorku litu w 0,5 ml tetrahydrofuranu zamiast borowodorku sodu i mieszaninę reakcyjną przetwarzano według układu A. Analiza produktu metodą hplc wykazała, że związek tytułowy otrzymano w postaci epimerów 11- fi i 11-oćw stosunku 96,2:2,3.

Przykład V. 337 mg tetrahydratu jodku wapnia dodano do roztworu 0,42 g związku pośredniego 2 w 0,85 ml dichlorometanu i 3,4 ml metanolu i mieszaninę ochłodzono do 5°C. Dodawano 33 mg borowodorku sodu z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę 0-5°C. Po dodaniu ostatniej porcji borowodorku sodu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez dalsze 0,5 godziny^ a następnie przetwarzano według układu B. Analiza produktu metodą hplc wykazała, że związek tytułowy otrzymano w postaci epimerów 11-/3 i 11-oCw stosunku 86,8:13,2.

Przykład VI. Związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I stosując 140 mg heksahydratu strontu zamiast heptahydratu trichlorku ceru i mieszaninę reakcyjną przetwarzano według układu C. Analiza produktu metodą hplc wykazała, że związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano w formie epimerów 11-/3 i 11-OCw stosunku 85,4:16,6.

Przykład VII. Roztwór 83 mg heksahydratu chlorku magnezu w 1,2 ml metanolu dodano do roztworu 220 mg związku pośredniego 2 w 0,8 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Dodano 16 mg borowodorku sodu z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę reakcji w zakresie 0-5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 5°C przez dalsze 10 minut i przetwarzano dalej według układu C. Analiza produktu metodą hplc wykazała, że związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano jako epimery 11-^ i 11-OC w stosunku 82,7:17,3.

Przykład VIII. Związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano sposobem opisanym w przykładzie VII stosując 0,07 g dihydratu chlorku wapnia zamiast heksahydratu chlorku magnezu. Analiza produktu metodą hplc wykazała, że związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano jako epimery 11-/3 i 11-oćw stosunku 85,9:14,1.

Przykład IX. Związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano sposobem opisanym w przykładzie VII stosując 0,26 g heptahydratu trichlorku lantanu zamiast heksahydratu chlorku magnezu. Analiza produktu metodą hplc wykazała, że związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano jako epimery 11-fi i 11-oćw stosunku 96,4:3,6.

150 767

Przykład X. Związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano sposobem opisanym w przykładzie VI stosując 0,155 g heksahydratu trichlorku itru zamiast heksahydratu chlorku magnezu i mieszaninę reakcyjną przetwarzano dalej według układu D. Analiza produktu wykazała, że związek tytułowy w postaci wolnej zasady otrzymano jako epimery 11-/3 i 11-oCw stosunku 96,4:3,6.

Przykład XI. 75,64 g heptahydratu trichlorku ceru rozpuszczono w 800 ml metanolu, ochłodzono do temperatury 5°C 1 dodano do mieszanego roztworu 82,0 g związku pośredniego 2 w 300 ml dichlorometanu w temperaturze 5°C w atmosferze azotu. Roztwór mieszano w temperaturze 5°C przez 5 minut,a następnie traktowano 4,63 g borowodorku sodu, który dodawano małymi norcjami przez 0,5 godzipy. Mieszaninę reakcyjną zahartowano 1000 ml 2 K kwasu solnego, rozcieńczono 800 ml dichlorometanu i fazę organiczną przemyto 3 razy porcjami po 800 ml 2 N kwasu solnego, a następnie 200 ml roztworu solanki i zatężono, po czym rozcieńczono 900 ml octanu izopropylowego. Roztwór przemyto 3 razy porcjami po 800 ml 2 N węglanu sodu, 800 ml 2 N kwasu solnego i 400 ml roztworu solanki. Roztwór organiczny zatężono i pozostałość rozcieńczono 600 ml octanu izopropylowego,a następnie przefiltrowano i zatężono do rozpoczęcia krystalizacji. Zawiesinę przesączono otrzymując 72,3 g związku tytułowego w postaci kremowej stałej substancji o temperaturze topnienia 118-120°C, 4-65° /CHCl^/.

Przykład XII. Sposób wytwarzania chlorowodorku kwasu £ 1R-/1°⁶ (.Z) ,2β ,3(3 ,5<^ JΊ - (♦) -7-/^- 5-/£ (1,1* -bifenyl) -4-ylo _7metoksy/-3-hydroksy-2- (i -piperydynylo) cyklopentylo _7-4-heksenokarboksylowego.

Zawiesinę 5,0 g produktu z przykładu XI w 12,5 ml metanolu i 7,5 ml 5 N wodorotlenku sodu mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Roztwór ochłodzono do temperatury 5°C, rozcieńczono 25 ml dichlorometanu i mieszaninę zakwaszono do pH 2 za pomocą 21 ml 2 N kwasu solnego. Fazy rozdzielono, fazę wodną znowu ekstrahowano 15 ml dichlorometanu i połączone ekstrakty organiczne zatężono do około połowy objętości początkowej. Pozostałość przesączono przez Hyflo i Ęyflo przemyto 10 ml dichlorometanu. Połączone przesącze odparowano w atmosferze azotu do około 10 ml i rozcieńczono 10 ml izopropanolu. Mieszaninę zatężono do objętości 10 ml. Gorący roztwór rozcieńczono 30 ml octanu izopropylu, ochłodzono do 50° i zaszczepiono autentycznym produktem. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i mieszano przez noc. Zawiesinę chłodzono w łaźni lodowej przez 2 godziny, stałą substancję odsączono, przemyto 5 ml octanu izopropylu i wysuszono otrzymując związek tytułowy jako białawą stałą substancję o temperaturze topnienia 128-129°, /bć_7²⁰ « 4-66,7° /CHCl^/. Otrzymano 4,16 g produktu.

Przykład XIII. Wytwarzanie estru £ 1R-/ 1oC(z) ,2/3 ,3/3,5oć J £- (+)-tri fenylometylowego kwasu Ί-£ϊ-£! (1,1 -bifenylo) -4-ylo _7metoksy /-3-hydroksy-2-(i-piperydynylo) cyklopentylo _7-4-heptenowe go .

Podczas mieszania do zawiesiny kwasu £1R-/ 1oCfzJ,2/3 ,3/3 ,5OĆ7 l-M-l-C 5-Z'/ fenylo)-4-ylo _7metoksy _7-3-hydroksy-2-(i-piperydynylo) cyklopentyloJ-4-heptenowego i kwasu D-10-kamforosulfonowego /25 g/ oraz chlorku trifenylometylowego /11,85 g/ w dichlorometanie /82 ml/ wkrapla się 42,5 ml trietyloaminy. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej podczas wkraplania utrzymuje się w zakresie 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0-5°C w czasie dodatkowych 55 minut, po czym wkrapla w czasie 45 minut w temperaturze 0-5°C roztwór kompleksu pirydyna-trójtlenek siarki /22,5 g/ w dimetylosulfotlenku /81,7 ml/. Mieszaninę reakcyjną w temperaturze 0-5°C miesza się przez dalsze 2 h, po czym dodaje 125 ml wody. Fazę wodną oddziela się i ekstrahuje dwukrotnie dichlorometanem. Roztwory dichlorometanu łączy się i przemywa sukcesywnie 1 M kwasem cytrynowym oraz wodą. Temperaturę roztworów utrzymuje się w zakresie 0-10°C podczas ekstrakcji i przemywania.

Roztwór dichlorometanu zatęża się do objętości 52 ml i dodaje do roztworu siedmiowodzianu chlorku ceru /13,2 g/ w 137,5 ml metanolu. Ponadto w małych porcjach dodaje się 0,82 g borowodorku sodu w czasie 15 min utrzymując temperaturę reakcji w zakresie 5-10°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez dalsze 45 minut w temperaturze 0-5°C i dodaje 173 ml 1 M chlorku amonu. Fazę wodną oddziela się i ekstrahuje 2 x 100 ml dichlorometanu. Roztwory dichlorometanu łączy się, przemywa sukcesywnie 150 ml chlorku amonu, 75 ml roztworu 20% wag/obj. chlorku sodu

150 767 i zatęża do sucha otrzymując substancję oleistą, którą miesza się z /4 x 200 ml/ eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60-80°C. Otrzymuje się 21,3 g związku tytułowego w stałej postaci amorficznej o ί- 31,9. Analiza produktu hplc wykazała, że związek tytułowy otrzymano w stosunku epimerów 3- fi i 3-oC wynoszącym 97,3:2,7.

Przykład XIV. Chlorowodorek kwasu [ 1R-/~ 1 oc(z) ,2 fi ,3 J [ f¹ >¹ *

-bifenylo)-4-ylo _7metoksy _7’3-hydroksy-2- (l-piperydynylo)cyklopentylo _7-4-heptenowy.

Roztwór 19,44 g produktu z przykładu XIII w 100 ml dichlorometanu i 100 ml 2 N kwasu solnego miesza się 18 h w temperaturze pokojowej. Fazę wodną oddziela się i ekstrahuje 100 ml dichlorometanu. Roztwory dichlorometanu łączy się i zatęża do otrzymania substancji oleistej, którą zawiesza się w mieszaninie 300 ml 2 N wodorotlenku sodu i 100 ml eteru t-butylometylowego. Dwie dolne warstwy oddziela się, przenjywa 100 ml eteru t-butylometylowego, zakwasza do wartości pH 2 stężonym kwasem solnym i ekstrahuje 2 x 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty dichlorometanu łączy się, suszy /Na₂S0^/ i zatęża z otrzymaniem oleju, który rozpuszcza się w 10 ml gorącego izopropanolu. Roztwór rozcieńcza eię w 50 ml octanu izopropylowego, chłodzi do temperatury 0°C i sączy z otrzymaniem 5,8 g związku tytułowego w postaci stałej odbielonej o temperaturze topnienia 124-127°C. Analiza produktu hplc wykazała, że wolną zasadę związku tytułowego otrzymano w stosunku epimerów 3-/3 i 3- ot wynoszącym 98,6:1,4.

Claims

Zastrzeżenia patentowe tym, że jako jony metalu stosuje się tym, że jony borowodorku są dostarczane Lcznych i jony metali są dostarcz że jako borowodorek stosuje się tym, że jako sól metalu stosuje tym, że jako sól metalu stosuje że redukcję prowadzi się w rozże stosuje się rozpuszczalnik sta^wcowanym i reakcję prowadzi się tym, że stosuje się związek o wzorze 3,

1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu piperydyny locyklopentyloheptenowego o wzorze 2, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę metylową podstawioną jedną lub więcej grupą fenylową lub jego soli, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla lub grupę aralkilową o 7-20 atomach węgla lub jego sól noddaje się redukcji stosując układ redukujący zawierający jony borowodorku i jony metalu wybrane spośród jonów lantanowców, jonów metali ziem alkalicznych lub jonów itru w roztworze i ewentualnie ester o wzorze 2 lub jego sól poddaje się konwersji do odpowiedniego kwasu o wzorze 1 lub jego soli.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny jony ceru.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny przez borowodorki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych i jony metali są dostarczane przez sole metali.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, borowodorek sodu.
5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny się halogenek.
6. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny się trichlorek ceru.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ouszczalniku alkoholowym.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, nowiący mieszaninę alkoholu z eterem lub węglowodorem chlorowcowanym i reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury otoczenia.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny w którym R oznacza grupę metylową i jego sól.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tyra, że związek o wzorze 2 lub jego sól poddaje się hydrolizie kwasowej lub zasadowej otrzymując kwas o wzorze 1, który następnie ewentualnie traktuje się kwasem do otrzymania soli.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że ester metylowy o wzorze 2 lub jego sól poddaje się hydrolizie za pomocą wodorotlenku sodu otrzymując kwas o wzorze 1, który następnie traktuje się kwasem solnym otrzymując jego chlorowodorek.

150 767 ?^CH2—\_/Ο

AA/^Aooh t· — ·

1 \i \

HO \ /

WZÓR 1 /W=V\

COOR i

HO \ \_/ WZÓR 2 ?^ch2—

A/\rv\

COOR ·&

WZÓR 3

V )