HU198462B - Process for producing piperidinyl-cyclopentyl-heptenoic acids - Google Patents

Process for producing piperidinyl-cyclopentyl-heptenoic acids Download PDF

Info

Publication number
HU198462B
HU198462B HU87241A HU24187A HU198462B HU 198462 B HU198462 B HU 198462B HU 87241 A HU87241 A HU 87241A HU 24187 A HU24187 A HU 24187A HU 198462 B HU198462 B HU 198462B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ions
process according
salt
metal
Prior art date
Application number
HU87241A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44526A (en
Inventor
Roger Barrett
Clive A Meerholz
Brian D Judkins
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HUT44526A publication Critical patent/HUT44526A/hu
Publication of HU198462B publication Critical patent/HU198462B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgya javított eljárás (-lR-(la(Z), 2 β, 3β, 5α)] -(+)-7-(5-(((1,l’-bifenil)-4-il)-metoxi] -3hidroxi-2-(piperidiniI)-ciklopentil}-4-hepténsav és sói előállítására.
A 2 097 397., a 2 127 406 és a 2 129 796 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásaink ismertetik többek között az (lR-(la (Z), 2β,-3β, 5α,)]-(+)-7(5-(/(1,1 ’-bifenil)-4-il/ -metoxi]-3-hidroxi-2-( I-piperidinil)-ciklopentil( -4-hepténsavat és előállítását. A vegyület potenciális tromboxán A2 antagonista, különösen gátolja a tromboxán A2 és az endoperoxtdok által közvetített vérlemezke-aggregációt.
Az (-IR-(la(Z), 2β, 3β, 5α)]-(+)-7-{5-[/(1,1 ’-bifenil)-4-il/ -metoxi]-3-hidroxi-2-( 1 -piperidinil)-ciklopentil] -hepténsavat az (1) képlet ábrázolja.
Az (1) képlet, és a leírásban bemutatott többi képlet mindig az IR-enantíomer-vegyületekre vonatkozik.
Bár az említett szabadalmi leírásokban számos szintézist írtak le az (1) képletű vegyület előállítására, azt tapasztaltuk, hogy előnyös, ha a szintézis utolsó lépését a (2) általános képletű észterből kiindulva folytatjuk le. A (2) általános képletben a - COOR csoport jelentése például alkoxi-karbonil-csoport.
A (2) általános képletű észtereket legelőnyösebben a (3) általános képletű ketonok redukciójával állítjuk elő. A (3) általános képletben R jelentése a megadott.
Ebben a reakcióban olyan redukálószereket kell elkalmazni, amelyek a ketocsoportot sztereoszelektiv módon redukálják és így nem keletkezik számottevő mennyiségű (2) általános képletű epimer-észter (olyan (2) általános képletű vegyület, amelyben a hidroxilcsoport a képletben megadottal ellentétes konfigurációjú). Ilyen redukálószereket már leírtak és ide tartozik pl. a diizobutil-aluminium- 2,6-dí-(terc-butil)-4-metil-fenoxid, a litium-trisz-izoamil)-bór-hidrid, a 2,6 -di-(terc-butil)-4-metíl-fenoxi-magnézium-hidrid és a kálium-triizopropoxi-bór-hidrid.
A találmányunk szerint olyan új redukálószert alkalmazunk, amellyel a (2) általános képletű észtert a megfelelő nemkívánt epimerhez viszonyítva nagyon nagy kitermelésben kapjuk. A találmányunk szerinti javított eljárás azért előnyös, mert könnyen kezelhető reagenseket használunk és az eljárás viszonylag olcsón kivitelezhető.
A találmányunk szerint a (2) általános képletű észtereket - a képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-20 szénatomos aralkil-csoport, és sóikat úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet - a képletben
R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-20 szénatomos aralkilcsoport vagy sóját bór-hidrid-iont és megfelelő fémiont, mégpedig lantanid-iont, alkáliföldfémíont vagy ittríumiont oldatban tartalmazó redukálórendszerrel redukálunk.
Ha az R csoport jelentése alkilcsoport, akkor ez lehet például metil-, etil- vagy terc-butil-csoport. Ha R jelentése aralkilcsoport, akkor például benzil-, benzhidril- vagy tritilcsoport lehet. A (3) általános képletű vegyületek megfelelő sói savaddíciós sók, például a hidrokloridok.
A bór-hidrid-ionokat célszerűen megfelelő alkálifém- vagy alkáli-földfém-hidrilnek megfelelő oldó2 szerben való feloldásával készítjük. Az alkálifém-bórhidrid lehet például litium-bór-hidrid, nátrium-bórhidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy nátrium-trifluor-acetoxi-bór-hidrid. Az alkáliföldfém-bór-hidrid lehet pl. kalcium-bór-hidríd. Általában előnyösen alkáli-földfém-bór-hidrideket alkalmazunk. A bór-hidridionokat előnyösen nátrium-bór-hidridből állítjuk elő.
A lantanidákhoz tartozó fémek ionjaiként megemlítjük például a lantán- és a cériumionokat. Az alkáliföldfémion lehet pl. magnézium, stroncium- vagy báriumion, különösen kalciumion.
A találmányunk szerinti eljárásban alkalmazott fémion a lantán-, cérium- és az átriumion. Előnyös a cériumionok használata.
A fémionokat a megfelelő fémsók oldatából állíthatjuk elő. Erre a célra a savaknak bármilyen megfelelő fémsója alkalmazható, pl. fémhalogenidek, fgy pl. -kloridok, vagy -jodidok. Különösen előnyösen cérium-trikloridot alkalmazunk a reakcióban.
A redukciós reakcióban oldószerként pl. etanolt vagy metanolt vagy dimetil-szulfoxidot vagy alkoholoknak más oldószerekkel, pl. éterekkel, így tetrahidrofuránnal vagy bisz(2-metoxi-etil)- éterrel vagy halogénezett szénhidrogénekkel, így diklór-metánnal alkotott elegyét használjuk. A redukciós reakciót -20’C és +60’C közötti, előnyösen -20C és +40*C közötti, különösen előnyösen 0*C és szobahőmérséklet közötti hőrmérsékleten folytatjuk le.
A redukálórendszerben előnyösen 1 mólekvivalensnyi mennyiségű fémion van jelen, vagy pedig 2 vagy több mólekvivalensnyi fémsó, amely legalább 1 mólekvivalensnyi mennyiségű fémiont szolgáltat, van jelen oldatban.
A találmány szerint előnyösen a (2) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületet vagy sóját alkálifém-bórhidriddel, különösen nátrium-bór-hidriddel redukáljuk lantaníd-, ittrium-, bárium-, stroncium,- kalcium- vagy magnéziumsó jelenlétében, megfelelő oldószerben. A redukciót előnyösen nátrium-bór-hidriddel folytatjuk le lantán-, ittrium- vagy különösen cériumsó jelenlétében. Különösen előnyös redukálórendszer a nátrijm-bór-hidrid és a cérium-triklorid.
Kívánt esetben a kapott (2) általános képletű észtert só formájában izolálhatjuk, ilyen só lehet a savddiciós só, így pl. a hidroklorid. A sókat a szabad bázisnak vagy észternek megfelelő savval, pl. sósavval való reagáltatásával állítjuk elő.
Azt tapazstaltuk, hogy a talámányunk szerinti eljárás különösen előnyös az olyan (2) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése metilcsoport. Az olyan (2) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése metilcsoport, valamint ennek a vegyületnek a sóit úgy áüitjuk elő, hogy az R helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű vegyületet, vagy sóját az előzőekben felsorolt reagenseivel reagáltatjuk.
Az R helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű észter új vegyület, és különösen hatásos intermedier és így ez is találmányunk tárgyát képezi.
A (3) általános képletű intermediereket a 2 097 397, számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.
A kapott (2) általános képletű észtereket az (1) képletű vegyületté vagy sójává alakíthatjuk ismert
HU 198462 Β savas vagy bázisos hidrolízissel. Ennek megfelelően találmányunk magában foglalja a (1) képletű vegyületek és sóik előállítására szolgáló eljárást is, amely szerint a (3) általános képletű vegyületet vagy sóját redukáljuk, majd a kapott (2) általános képletű vegyületet vagy sóját hidrolizáljuk és az így kapott (1) képletű vegyületet kívánt esetben savval sójává alakítjuk.
Az eljárás különösen előnyös az (1) képletű vegyület hidro-klorid sójának az előállítására. Különösen előnyös az R helyén metilcsoportot tartalmazó (3) általános képletű kiindulási vegyületek alkalmazása.
A redukciós lépést az előzőekben megadott reagenseknek és reakciókörülményeknek az alkalmazásával folytathatjuk le. A hidrolizises lépést előnyösen bázissal, így szervetlen bázissal, pl. nátrium-hidroxiddal folytatjuk le megfelelő oldószerben, így vizes alkoholban, pl. vizes metanolban.
A kapott (1) képletű savat kívánt esetben megfelelő savval sójává alakíthatjuk. így pl. a hidroklorídsóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (1) képletű sav szabad bázisát sósavval reagáltatjuk.
A következő példák találmányunkat szemléltetik. A hőmérsékletértékek C-ban vannak megadva. A példákban a nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálatot (h.p.l.c.) Spherisorb S5 CN oszlopon folytatjuk le mozgó fázisként 0,1 m ammónium-acetát/metanol (3:97) oldatot alkalmazva. A reakcióelegy feldolgozását a következőkben A-D betűkkel jelölt rendszerekkel végezzük, a példákban is ezekre a betűkre hivatkozunk.
A rendszer: A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk 2 n sósav-oldat (70 ml) és diklór-metán (2x70 ml) között. Az egyesíitett szerves extraktumot 2 n sósav-oldattal mossuk majd vákuumban bepároljuk.
B rendszer: A reakcióelegyet megosztjuk diklórmetán (20 ml) és 2 n sósav-oldat (10 ml) között. A szerves extraktumot szárítjuk (nátrium-szulfát) és bepároljuk.
C rendszer: A reakcióelegyet foszfát-pufferba (pH =7, 15 ml) öntjük és diklór-metánnal (2x10 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk.
D rendszer: A reakcióelegyet megosztjuk víz (15 ml ) és etil-acetát (10 ml) között. A szerves extraktumot szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk.
Az [-lR-(la(Z) 2β, 3α, 5α)]-(+) 7-(5-(/(1,l’-bifenil) -4-il-/ metoxi]-3-hirdoxi-2-(l-piperidinil)-ciklopentil)-4-hetpénsav előállítását a 127 930 számú európai közrebocsátást írat ismerteti.
l.sz. intermedier előállítása (-lR-(la(Z), 2β, 3α, 5a)]-(+)-Metil-7-{ 5-(/(1,1’bifenil)- 4-il/-metoxi]-3-hidroxi-2-(l-piperidinil)-ciklopentil} -4-heptanoát-hidroklorid előállítása, [lR-(la(Z), 2β, 3α, 5a)]-(+)-Metil-7-(5-(/(1,1 ’-bifenil) -4-il/-metoxi]-3-hidroxi-2-( 1 -piperidinil)-ciklopentil}-4-hepténsavnak (1,337 g) metanolban (20 ml) készített, tömény kénsav-oldatot (0,4 ml) tartalmazó oldatát 3 órán át 20*C hőmérsékleten tartjuk, majd 2n nátrium-karbonát-oldatba (75 ml) öntjük és etilacetáttal (3x50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk és bepároljuk és a visszamaradó anyagot kromatográfiásan tisztítjuk etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegyét eluálószerként alkalmazva. így a cím szerinti bázist olajként kapjuk (0,867 g). A kapott olaj egy részét (0,445 g) diklór-metánban (3 ml) feleslegben alkalmazott mennyiségű éteres sósav-oldattal kezeljük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot éterrel trituáljuk, majd etil-acetát/metanol elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (0,253 g), op.: 130133 ’C, [a]D 25 = +56,8’ (CHC13).
2.sz. intermedier előállítása (lR-(la(Z), 2β, 5α)]-(-) -MetiI-7-(5-[/(l,l’-bifenil)-4-il/-metoxi]-3-oxo-2-(l-piperidinil)-ciklopentil) -4-heptanoát előállítása,
Az l.sz. intermediernek (37,15 g) diklór-metánban (150 ml)készitett oldatához trietil-amint (74 ml) adunk és az oldatot lehűtjük -5’C hőmérsékletre nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyhez piridin-kén-trioxid-komplexnek (53,71 g) dimetil-szulfoxidban (150 ml) készített oldatát adjuk 0,5 óra alatt. 3 óra elteltével a reakcióelegyet hideg vízbe (300 ml) öntjük 10’C alatti hőmérsékleten és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal (300 ml)extraháljuk és az egyesített szerves extraktumot lm citromsavoldattal (2x300 ml, 10’C) és vízzel (200 ml) mossuk, szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot terc-butil-metil-éterrel (100 ml) együtt bepároljuk és beoltjuk, így a cím szerinti vegyület kristályosodik (36,94 g) szürkésfehér szilárd anyagként. A vegyűletből egy mintát metanolból átkristályositunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk, op. 57-58 ’C [a]D 20 = 21,9’ (CHCI3).
[-lR-(l(x(Z), 2β, 3β, 5a)]-(+)-Metil -7-{5-[/(1,Γ -bifenil)-4-ill -metoxi]-3-hidroxi-2-(l-piperidinil)-ciklopentil}-4-heptanoát-hidroklorid előállítása.
1. példa
A 2.sz. intermediernek (0,30 g) és cérium-triklorid-heptahidrátnak (0,25 g) tetrahidrofurán (1,2 ml) és metanol (1,8 ml) elegyében készített oldatához kis részletekben nátrium-bór-hidridet (25 ml) adunk. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 0-5 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az utolsó adag nátriumbór-hidrid beadagolása után a reakcióelegyet 10 percig keverjük 5’C hőmérsékleten és a B rendszer szerint feldolgozzuk. Nagynyomású folyadékkormatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 96,6:3,4.
2. példa
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő cérium-triklorid-heptahidrát (106 mg) kalcium-klorid-dihidrát (337 mg) elegyét alkalmazva cérium-triklorid-heptahidrát helyett. A nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 95,6:4,4.
3. példa
A 2. s. intermediernek (0,50 g) és a cérium-triklorid-heptahidrátnak (0,38 g) diklór-metánban (1 ml) és metanolban (4 ml) készített oldatához keverés közben 0’C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-trifluor-acetoxi-bór-hidridnek a szuszpenzíóját
HU 198462 Β (mintegy 1 mmól, frissen készítjük trifluor-ecetsavból és nátrium-bór-hidridből tetrahidrofurában;0,5 ml). A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt O’C hőmérsékleten tartjuk. A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük O’C hőmérsékleten és az A rendszer szerint feldolgozzuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 97,1:2,9.
4. példa
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírtak szerint állítjuk eló lítium-bór-hidridet (23 mg) tetrahidrofurában (0,5 ml) alkalmazva nátrium-bór-hidrid helyett és a reakcióelegyet az A rendszer szerint dolgozzuk fel. Nagynyomású folyadékkromatrográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 96,2:3,8.
J. példa
A 2.sz. intermediernek (0,42 g) diklór-metánban (0,85 ml) és metanolban (3,4 ml) készített oldatához kalcium-jodid-tetrahidrátot (337 ml) adunk és a reakcióelegyet lehűtjük 5°C hőmérsékletre. A nátriumbór-hidridet (33 mg) olyan sebességgel adagoljuk, hogy a hőmérséklet 0-5’C között maradjon. A nátrium-hidrid utolsó részkletének a beadagolása után a reakcióelegyet 0,5 óránt át keverjük 5’C hőmérsékleten és a B rendszer szerint feldolgozzuk. Nagynyomású folydékkromatográfiás analfizis alapján a cím szerinti vegyületet kapjuk, a 11β, és a 11a epimerek aránya 86,8:13,2.
6. példa
A cím szerinti vegyület szabad bázisát az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő stroncium-kloridhexahidrátot (140 mg) alkalmazva cérium-trikloridheptahidrát helyett és a reakcióelegyet a C rendszer szerint dolgozzuk fel. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 83,4:16,6.
7. példa
Magnézium-klorid-hexahidrátnak (83 mg) metanolban (1,2 ml) készített oldatát hozzáadjuk a 2. sz. intermediernek (220 mg) tetrahidrofuránban (0,8 ml) készített oldatához és a rekacióelegyet O’C hőmérsékletre hűtjük le. A kapott reakcióelegyhez nátriumbór-hidridet (16 mg) adunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0-5’C maradjon. A nátrium-bór-hidrid utolsó részletének a beadagolása után a reakcióelegyet 10 percig keverjük 5’C hőmérsékleten, majd a C rendszer szerint feldolgozzuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 82,7:17,3.
8. példa
A cím szerinti vegyület szabad bázisát a 7. példa szerint állítjuk elő kalcium-klorid-dihidrátot (0.07 g) alkalmazva magnézium-klorid-hexahidrát helyett. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 85,9:14,1.
9. példa
A cím szerinti vegyület szabad bázisát a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő lantán-triklorid-heptahidrátot (0,26 g) alkalmazva magnézium-klorid-hexahidrát helyett. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 96,4:3,6.
10. példa
A cím szerinti vegyület szabad bázisát a 7. példában leírtak szerint állítjuk elő ittrium-triklorid-hexahidrútot (0,155 g)alkalmazva magnézium-klorid-hexahidrát helyett és a rekacióelegyet a D rendszer szerint dolgozzuk fel. Nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát kapjuk, a 11β és a 11a epimerek aránya 96,4:3,6.
77. példa
Cérium-triklorid-heptahidrátnak (75,64 g) metanolban (800 ml) készített oldatát lehűtjük 5’C hőmérsékletre és keverés közben hozzáadjuk a 2.sz. intermediernek (82,0 g) diklór-metánban összesen (300 ml) készített oldatához 5 ’C hőmérsékleten, nitrogén légkörben. A kapott oldatot 5 percig keverjük 5’C hőmérsékleten, majd fél órán keresztül kis részletekben nátrium-bór-hidriddel kezeljük (4,63 g). Az így kapott reakcióelegyet 2n sósav-oldattal (1000 ml) elegyítjük, diklór-metánnal(800 ml) hígítjuk és a szerves fázist 2n sósav-oldattal (3x800 ml), majd sóoldattal (200 ml) mossuk és izopropil-acetáttal (900 ml) való hígítás előtt bepároljuk. A kapott oldatot 2n nátrium-karbonát-oldattal (3x800 ml), 2n sósav oldattal (800 ml) és sóoldattal (400 ml) mossuk. A szerves oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot további izopropil-acetáttal (600 ml) hígítjuk, majd szűrjük és bepároljuk a kristályosítás elősegítése céljából. A kapott szuszpenziót szűrjük, így a cím szerinti vegyületet (72,3 g) kapjuk krémszínű szilárd anyagként, op.: 118-120 ’C, [α]ϋ=+65* (CHCb).
72. példa [lR-(la(Z), 2β, 3β, 5α)]-(+)-7- (5-(/(1,l’-bifenil(4-il/-metoxi] -3-hidroxi-2-( 1 -piperidini 1) -ciklopentil} 4-heptánsav-hidroklorid előállítása.
All. példa szerinti terméknek (5,0 g) metanolban (12,5 ml) és 5n nátrium-hidroxid-oldatban (7,5 ml) készített szuszpenzióját 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot lehűtjük 5’C hőmérsékletre, diklór-metánnal (25 ml) hígítjuk és a kapott reakcióelegyet 2n sósav-oldattal (21 ml) pH = 2 értékre megsavanyítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal (15 ml) visszaextraháljuk és az egyesített szerves extratumot az eredetinek mintegy fél térfogatára pároljuk be. A visszamaradó anyagot Hyflo-n szüljük és a Hyflo-t diklór-metánnal (10 ml) téfogatúra pároljuk be és izopropanollal (10 ml) hígítjuk. A kapott reakcióelegyet 10 ml visszamaradó anyag mennyiségig bepároljuk. A forró oldatot izopropil-acetáttal (30 ml)higítjuk, lehűtjük 50 ’C hőmérséklere és beoltjuk. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni és egy éjszakán át keverjük. Az így kapott szuszpenziót jégfürdőn hűtjük 2 órán át, a kapott szilárd anyagot szűrjük, izopropil-41
HU 198462 Β acetáttal (5 ml) mossuk és szántjuk. így a cím szerinti vegyületet szürkésfehér szilárd anyagként kapjuk (4,16 g) op.: 128-129 ’C, [a]D 20 = + 66,7 (CHCb).
13. példa (lR-[la(Z), 2β, 3β, 5a]}-(+)-(Trifenil-metil)-7-{
5-(((1,Γ -bifenil)-4-il]-metoxi) -3-hidroxi-2-(l-piperidinil)-ciklopentil) -4-heptencát előállítása.
Trietil-amint (42,5 ml) 20 perc alatt hozzácsepegtetünk { lR-[(la(Z), 2b, 3b, 5a]} -(+)-7- {5-{[(1,1'bifenil) -4-il]-metoxi]-3-hidroxi-2-(l -piperidinil)-ciklopentil]-4-hepténsav-D-(+)- 10 -kámforszulfonátnak (25 g) és trifenil-metil-klorídnak (11,85 g) diklórmetánban (82 ml) készített szuszpenziójához keverés közben. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás alatt 0 és 5*C között tartjuk. A kapott reakcióelegyet 0 és 5’C közötti hőmérsékleten keverjük további 55 percig, majd 45 perc alatt a reakcióelegy hőmérsékletének 0 és 5’C között való tartása közben hozzácsepegtetjük piridin-kén-trioxid-komplexnek (22,5 g) dimetil-szulfoxidban (81,7 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 0 és 5*C közötti hőmérsékleten keverjük 2 órán át, majd vizet (125 ml) adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük és egymást követően 1 mólos citromsav-oldattal és vízzel mossuk. Az oldat hőmérsékletét az extrakciók és a mosási művelet alatt 0 és 10 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk.
A diklór-metános oldatot bepároljuk 52 ml térfogatra és hozzáadjuk cérium-klorid-heptahidrát (13,2 g) metanolban (137,5 ml) készített oldatához. A kapott reakcióelegyhez kis részletekben nátrium-bór-hidridet (0,82 g) adunk 15 perc alatt és eközben a reakcióelegy hőmérsékletét 5 és 10 ’C között tartjuk. A kapott reakcióelegyet további 45 percig hagyjuk 0 és 5’C közötti hőmérsékleten, majd hozzáadunk 173 ml 1 mólos ammónium-klorid-oldatot. A vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnmal (2x100 ml) extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük, egymást követően 1 m ammónium-klorid-oldattal (150 ml)és 20 tömeg/térfogat %-os nátrium-klorid-oldattal (75 ml) mossuk, majd olajjá pároljuk be. A kapott oldatot elkeverjük petroléterrel (pf.: 60-80’C; 4x200 ml) így a cím szerinti vegyületet kapjuk amorf szilárd anyagként (21,3 g), [a]D= +31,9. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízise alapján a cím szerinti vegyületet a 3β- és a 3a-epimerek 97,3:2,7 arányú elegyeként kapjuk.
14. példa {1R-[1<X(Z) 2β, 3β, 5α,))-(+)-7-(5-{[(1, Γ-bifenil)4- il-metoxi-)-3-hidroxi-2(l-piperidinil)-ciklopentil] 4-hepténsav-hidroklorid előállítása.
A 13. példa szerinti terméknek (19,44 g) diklórmetánban (100 ml)és 2 m sósav-oldatban (100 ml) készített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és diklór-metánnal (100 ml) extraháljuk. A diklór-metános oldatokat egyesítjük és olajjá pároljuk be, amelyet 2 n nátrium-hidroxid-oldat (300 ml) és terc-butil-metil-éter (100 ml) elegyében szuszpendálunk. A két felső fázist elválasztjuk, terc-butil-metil-éterrel (100 ml) mossuk, tömény sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk és diklór-metánnal (2x100 ml) extraháljuk. A diklórmetános extraktumokat egyesítjük, szárítjuk (NaoSCb) és olajjá pároljuk be, amelyet feloldunk forró izopropanolban (10 ml). A kapott oldatot izopropil-acetáttal (50 ml) hígítjuk, lehűtjük 5’C hőmérsékletre és szűrjük. így a cím szerinti vegyületet szürkésfehér szilárd anyagként kapjuk (5,8 g), op.: 124-127 ’C. A termék nagynyomású folyadékkoromatográfiás analízise alapján a cím szerinti vegyület szabad bázisát a 3β és 3a-epimerek 98,6:1,4 arányú elegyeként kapjuk.
A szabad bázisnak etil-acetáttal képzett (2,1:1) vegyületének törésmutatója [a]26D = +60,49’C (CHCb): IR (CHBn) 3400-2220 (széles) 1724 cm’1,
Vékonyrétegkromatográfia (etil-acetát/izopropil-alkohol /víz/ammónium-hidroxid=25:15:8:2) Rf = 0,34.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (2) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 7-20 szénatomos aralkilcsoport - és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (3)általános vegyületet - a képletben R jelentése hidrogénatom
    1-6 szénatomos alkil- vagy 7-20 szénatomos aralkilcsoport- vagy sóját bór-hidrid-ionokat és fémionokat, mégpedig lantanidionokat, alkáliföldfémionokat, vagy ittriumionokat oldatban tartalmazó redukálórendszerrel redukálunk, és kívánt esetben a kapott (2) általános képletű észtert vagy sóját a megfelelő a (2) általános képletű vegyületek körébe tartozó (1) képletű savvá vagy sójává alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémionként lantán-, cérium- vagy ittriumiont alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémionként cériumiont alkalmazunk,
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém- vagy alkáliföldfém-bór-hidridekből előállított bór-hidrid-ionokat és a fém sójából előállított fémionokat alkalmazunk,
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bór-hidridként nátrium-bór-hidridet alkalmazunk,
  6. 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fémsóként halogenidet alkalmazunk,
  7. 7. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy fémsóként cérium-trikloridot alkalmazunk,
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót alkoholos oldószerben folytatjuk le.
  9. 9. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként alkoholnak éterrel vagy halogénezett szénhidrogénnel alkotott elegyét használjuk és a reakció hőmérséklete 0 ’C és szobahőmérséklet közötti.
  10. 10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületeket állítunk elő.
HU87241A 1986-01-28 1987-01-27 Process for producing piperidinyl-cyclopentyl-heptenoic acids HU198462B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868601985A GB8601985D0 (en) 1986-01-28 1986-01-28 Chemical process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44526A HUT44526A (en) 1988-03-28
HU198462B true HU198462B (en) 1989-10-30

Family

ID=10592036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU87241A HU198462B (en) 1986-01-28 1987-01-27 Process for producing piperidinyl-cyclopentyl-heptenoic acids

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4835278A (hu)
EP (1) EP0234737B1 (hu)
JP (1) JPH0759573B2 (hu)
KR (1) KR940007303B1 (hu)
AT (1) ATE109140T1 (hu)
AU (1) AU596822B2 (hu)
CA (1) CA1292471C (hu)
DE (1) DE3750267T2 (hu)
DK (1) DK42587A (hu)
ES (1) ES2056813T3 (hu)
FI (1) FI87563C (hu)
GB (1) GB8601985D0 (hu)
HU (1) HU198462B (hu)
IE (1) IE63943B1 (hu)
NO (1) NO170279C (hu)
PL (1) PL150767B1 (hu)
PT (1) PT84195B (hu)
ZA (1) ZA87586B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8715333D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Process
US5221695A (en) * 1987-12-22 1993-06-22 Glaxo Group Limited Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin
JPH01115583U (hu) * 1988-01-29 1989-08-03
GB8814725D0 (en) * 1988-06-21 1988-07-27 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE465882B (sv) * 1990-03-15 1991-11-11 Uponor Nv Anordning vid avlopp innefattande sedimenteringskammare, vaetskekammare och haevert

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2927855A1 (de) * 1978-07-11 1980-03-20 Glaxo Group Ltd Prostanoid-verbindungen
JPS5718671A (en) * 1980-04-30 1982-01-30 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acid and esters thereof,manufacture and drug composition
CA1191134A (en) * 1981-04-29 1985-07-30 Eric W. Collington Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
JPS57183772A (en) * 1981-04-29 1982-11-12 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition
IL67041A (en) * 1981-10-29 1988-03-31 Glaxo Group Ltd 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2127406B (en) * 1982-09-16 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt
AT387220B (de) * 1982-10-28 1988-12-27 Glaxo Group Ltd Verfahren zur herstellung von aminocyclopentansaeuren

Also Published As

Publication number Publication date
FI870350A0 (fi) 1987-01-27
DK42587A (da) 1987-07-29
NO170279C (no) 1992-09-30
DK42587D0 (da) 1987-01-27
IE63943B1 (en) 1995-06-28
US4835278A (en) 1989-05-30
FI870350A (fi) 1987-07-29
FI87563B (fi) 1992-10-15
EP0234737A1 (en) 1987-09-02
EP0234737B1 (en) 1994-07-27
ZA87586B (en) 1987-09-30
DE3750267T2 (de) 1994-12-01
ES2056813T3 (es) 1994-10-16
FI87563C (fi) 1993-01-25
ATE109140T1 (de) 1994-08-15
NO170279B (no) 1992-06-22
JPH0759573B2 (ja) 1995-06-28
GB8601985D0 (en) 1986-03-05
IE870205L (en) 1987-07-28
DE3750267D1 (de) 1994-09-01
HUT44526A (en) 1988-03-28
KR940007303B1 (ko) 1994-08-12
JPS62185072A (ja) 1987-08-13
NO870336L (no) 1987-07-29
PT84195B (pt) 1989-03-30
AU596822B2 (en) 1990-05-17
PL150767B1 (en) 1990-06-30
NO870336D0 (no) 1987-01-27
PT84195A (en) 1987-02-01
KR870007135A (ko) 1987-08-17
AU6807587A (en) 1987-07-30
PL263838A1 (en) 1988-07-07
CA1292471C (en) 1991-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6204383B1 (en) Processes for preparing sildenafil
KR100441187B1 (ko) 9α,21-디할로-프레그난-11β,17α-디올-20-온의17-에스테르의제조방법
JPH10500119A (ja) アザ二環式誘導体の製法
HU198462B (en) Process for producing piperidinyl-cyclopentyl-heptenoic acids
HU189731B (en) New process for preparing 3-substituted quinucidine derivatives
RU2045523C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
US4041040A (en) Ecgonine derivative
HU192136B (en) Process for producing a 2-thiophfene-acetic acid derivative
CA1140138A (en) Method of preparation of lower alkyl 4,10- dihydro-10-oxothieno[3,2-c][1]benzoxepin-8- acetate
HU178581B (en) Process for producing 6-chloro-alpha-methyl-carbasole-2-acetic acid
US4052402A (en) Process for synthesizing codeinone from thebaine
EP0095092B1 (en) Process for the preparation of lysergic acid esters
US4524208A (en) Process for the preparation of lysergic acid esters
EP0095091B1 (en) Process for the preparation of dihydrolysergic acid esters
JPS5946933B2 (ja) ２−置換プロピオン酸誘導体の新規製造法
KR100309704B1 (ko) 인듐과 아연 금속을 이용한 세펨 유도체 및 이의 제조 방법
KR100387581B1 (ko) 인듐과 아연 금속을 이용한 신규 페남 유도체 및 이의 제조 방법
US7019140B2 (en) Process for the synthesis of pergolide
JPH01250357A (ja) イミダゾール誘導体
JPH0331198B2 (hu)
US4349686A (en) 5-(N-Alkyl-N-acyl-amino)-thiophen-2-carboxylic acid derivatives
Shiao Synthesis of Cardioactive Steroids III Modified Synthetic Route to Isocardenolide
KR20030033507A (ko) 피페타네이트 알킬 할라이드의 제조방법
JPS6312872B2 (hu)
CS218507B1 (cs) Způsob výroby kodeinonu

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee