CS218507B1

CS218507B1 - Způsob výroby kodeinonu

Info

Publication number: CS218507B1
Application number: CS610881A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Vesely; Jarmila Hodkova; Vladimir Suchan; Jan Trojanek
Original assignee: Zdenek Vesely; Jarmila Hodkova; Vladimir Suchan; Jan Trojanek
Priority date: 1981-08-14
Filing date: 1981-08-14
Publication date: 1983-02-25

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby kodeinonu z thebainu, na který se aduje bromcwodík, načež se adiční produkt po přídavku definovaného' množství vody rozkládá vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu typu vyšší kvarférní amoniové soli.

Description

Vynález se tyká způsobu, výroby kodeinonu vzorce I

který je klíčovým meziproduktem výroby terapeuticky velmi cenného alkaloidu kodeinu. Nověji se objevil nový surovinový zdroj ve formě thebainu vzorce II

takže možnosti výroby kodeinonu z thebainu se staly předmětem mnoha prací (např. Gavard J.-P., Krausz F., Rúll T., Delfly M.: Bull. soc. chim. France 1965, 486; francouzský pat. spis 1290 174, 25. 1. 1961; anglický pait. spis 937 128, 22, 1. 1962 a další). Základní cesta spočívá v adici haloigenvodíku, s výhodou bromovodíku, na thebain v různých bezvodých organických rozpouštědlech a jejich směsích, s použitím různých anorganických neto organických sloučenin jako katalysátorů adice a při různých teplotách (belgické pat. spisy č. 857 752 a č. 839 732). Z reakční směsi se potom působením různých anorganických nebo organických zásad získá kodeinon v dobrých výtěžcích.

Při podrobném zkoumání dosavadních postupů bylo nyní zjištěno, že dobré výtěžky kodeinonu nejsou příliš závislé na přítomnosti a drtuhu katalysátorů adice. Z technologického hlediska je také nevýhodné pracovat ve směsích různých rozpouštědel, protože jejich regenerace je pak obtížná, mnohdy málo efektivní a celý proces se tím značně prodraží. Mnohá rozpouštědla jsou hořlavin,ami I. třídy a při práci s nimi je nutno dodržovat zvláštní bezpečnostní opatření. Rovněž rozklad adiční směsi alkalickými činidly má značný vliv na konečný výtěžek a čistotu produktu. Technologicky výhodná krátká reakční doba poskytuje při dosavadních způsobech zpracování kodeinon, který obsahuje mnohdy značné množství zbytkového’ hromu. Aby se získal produkt, který neobsahuje žádný zbytkový brom nebo jen přijatelné malé množství, je nutno dobu alkalického rozkladu značně prodloužit, což není provozně výhodné. Použití uhličitanů alkalických kovů je zase nevýhodné vývojem velkého množství kysličníku uhličitého;, který s sebou strhává ne vždy Zanedbatelná množství rozpouštědla. Použití organických zásad není ekonomické vzhledem k jejich ceně.

Způsob výroby kodeinonu podle vynálezu všechny tyto obtíže odstraňuje. Jeho· podstata spočívá v tom, že se na thebain vzorce II aduje bezvodý bromovodík, v prostředí netečného^ organického rozpouštědla, například chlorovaného alkanu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, s výhodou dichlormethanu, při teplotách od 0^cC až do —50 °C, s výhodou při —20 až —30 °C, načež se po přídavku alespoň jednoho ekvivalentu vody v jakémkoli skupenství nebo vázané fyzikálně či chemicky, adiční produkt rozkládá hydroxidem alkalického kovu v přítomno,síti katalyzátoru fázového přenosu obecného' vzorce III

R2

Rt—N—R⁵ X“

R⁴ (ΠΙ), kde R¹ a R² jsou alkyly s 1 až 10 atomy uhlíku nebo spolu spojeny tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, nasycené nebo nenasycené jádro se 4 nebo 5 atomy uhlíku, R³ je alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkenyl s 2 až 18 atomy uhlíku nebo benzyl, R⁴ je skupina parciálního- obecného vzorce IV —CH—R⁶

R⁵ (IV), kde R⁵ je alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku nebo atom vodíku a R⁶ je skupina ethoxykarbonylová nebo atom vodíku a X je anion fluoriďový, chloridový, bromidový, jodidový, hyd_ roxylový, hydrogensíranový, hyd'rogenuhličitanový, ,tetr,afluoroberiítanový nebo 4-toluensulfo-nátový.

Katalyzátoru fázového přenosu obecného vzorce III se s výhodou používá v množství 2 až 20 mol. %, vztaženo na výchozí množství theibainu.

Při provedení způsobu podle vynálezu se pracuje zásadně v jednom rozpouštědle, jímž je chlorovaný alkan s 1 až 2 atomy uhlíku, nejlépe dichlormethan nebo- chloroform, které nejsou hořlavinou I. třídy a vzhledem k poměrně nízké teplotě varu se snadno regenerují. Úplně dostačující poměr bezvodého: bromovodíku k thebainu je 3,8 až 4,1, což je podstatně méně, než je uváděno v citované literatuře. Katalyzátory adice bylo možno z-cela vyloučit, protože nemají zásadní vliv ná zvýšení výtěžků kodeinonu. Podstatným opatřením v celém procesu, které příznivě ovlivňuje zvýšení výtěžků, je přídavek vody po skončené adici bromovodíku na thebain za bezvodých podmínek, a to v množství nejméně jednoho ekvivalentu, vztaženo na množství výchozího thebainu. Vodu lze přidávat v jakémkoli skupenství, může být popřípadě vázána fyzikálně či chemicky.

Příznivé působení vody- lze v tomto případě vysvětlit takto: v literatuře předpokládaný hypotetický meziprodukt adice tří ekvivalentů bromovodíku na thebain v bezvodém prostředí má charakter bromacetálu. Přídavkem vody se tento blromacetal, který je v kyselém prostředí nestálý, rozpadne za vzniku hydrobromidu 8-brom-7,8-dihydrokodeindnu;· teprve potom se provede dehydrohromace působením zásad, ta za těchto okolností probíhá jednoznačně za vzniku kodeinonu. Nepřidá-li se před alkalickou dehydrobriomací potřebné množství vody, dochází při alkalickém rozkladu k nejednoznačné eliminaci obou atomů bromu a výtěžky kodeinonu jsou ,pak podstatně nižší, protože se neuplatní řídicí účinek karboňylové skupiny.

Dalším výhodným opatřením při realizaci způsobu podle vynálezu je použití hydroxidů alkalických kovů pro dehydírobromaci. Protože se při tomto postupu neuvolňuje z reakční směsi žádný plyn, nevznikají ztráty strháváním par rozpouštědla a produkt již neobsahuje žádný zbytkový brom. Aby dehydrobrom-ace byla úplná a aby byla skončena co možná v krátkém čase, používá se při způsobu podle vynálezu přídavku katalyzátorů fázového přenosu obecného vzorce III, což jsou většinou levná a komerčně snadno dostupná činidla, známá pod různými obchodními názvy.

Přídavek katalyzátoru fázového přenosu obecného vzorce III v množství 2 až 2-0 mol. piroc., vztaženo na thebain, zkracuje dobu alkalické dehydrobromace proti dřívějšku šestkrát až osmkrát, takže reakce je skončena za 20 až 30 min, zatímco bez přídavku tohoto katalyzátoru trvá déle než 3 hod. Toto zkrácení reakční doby má velký význam v provozních podmínkách, kde předstávuje značnou úsporu. Některé katalyzátory fázového přenosu omezují také při izolaci tvorbu emulzí.

Jako katalyzátorů fázového přenosu lze používat i analogických fosfcniových solí, které však nepřinášejí žádné zvláštní výhody ve slrovnání se .solemi amoniovýml, stejně jako- soli arsoniové, které jsou navíc velmi toxické a pro- použití ve farmaceutickém průmyslu zcela nevhodné.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Přikladl

K roztoku 10,0 g bezvodého bromové díku v 80 ml bezvodého dichlormethanu o teplotě —25 °C se přilije za intenzivního míchání během 20 až 40 s, roztok 10,0 g thehainu v 50 ml bezvodého· dichlormethanu, předem ochlazený na —25 °G a směs se míchá 10 min. Potom se přidá k reakční směsi 0,6 ml vody a po- dalším 15 min míchání se reakční směs rozloží nalitím do intenzívně míchané směsi, připravené z roztoku 14,0 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody, 0,355 g benzyltiriethylamoniumchloridu a 80 gramů ledu, za vnějšího chlazení studenou vodou a ledem. Směs se intenzívně míchá 30 min, potom se organická vrstva oddělí a vodná vrstva se vytřepe třikrát po 25 ml dichlormethanu. Spojené organické podíly se promyjí jednou 30 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a po· odfiltrování a promytí sušidla se roztok doplní v odměrné baňce na 250 ml. Podle analytického stanovení plynovou chromatoigrafií obsahuje roztok 30,5 mg/ml kodeinonu, tedy celkem 7,63 g kodeinonu. Odpařením roztoku, vykrytím odparku dvakrát po 10 mi 80 % vodného methanolu a zpracováním matečného louhu se získá ve dvou .podílech 6,77 g kodeinonu o čistotě 92,4 % a t. t. 172 až 174° Celsia.

Příklad 2

K roztoku 10 g bezvodého bromovodíku v 80 ml bezvodého dichlormethanu o teplotě —25 °C se přilije za intenzivního míchání během 10 až 30 s roztok 10,0 g thebainu v 50 ml bezvodého dichlormethanu, předem vychlazený na —25 °C a směs se míchá 7 minut. Pak se přidá k reakční směsi za stálého míchání po kapkách 0,56 mi vody. Po 2 min se reakční směs zakalí bílou suspenzí a v míchání se pokračuje 15 min. Teplota vystoupí postupně na teplotu místnosti. Potom se adiční směs nalije během 20 až 40 s k intenzívně míchané směsi obsahující roztok 10 g hydroxidu sodného v 15 ml vody, 5 ml vodného roztoku hydrogensírunu tetra-n-butylamonia o koncentraci 106 mg/ml a 80 g ledu. Směs se intenzívně míchá za vnějšího chlazení studenou vodou a ledem 30 min. a její teplota je 6 až 10 °C. Po oddělení organické vrstvy se vodná vrstva vytřepe třikrát po 25 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí jednou 30 mililitry vody, vysuší bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým a po odfiltrování a promytí sušidla se roztok doplní v odměrné -baňce na přesný objem 250 ml. Obsah kodeinonu podle stanovení plynovou chromatografií je 33,7 mg/ml. Surový kodeinon, získaný po oddestilování dichlormethan-u, se čistí dvojnásobným výkrytím po 10 ml 80% vodnéhoi methanolu a promytím 5 ml studeného methanolu- Získá se 7,58 g kodeinonu, t. t. 170 až 175 °C a o čistotě 92,5 proč.

Příklad 3

K roztoku 10 g bramovodíku v 8Q ml bezvodébo dichlormethanu o teplotě —25 ^CG se přilije za intenzivního míchání roztok 10,0 g thebainu v 50 ml dichlormethanu, předem vychlazený na —25 °G a směs se míchá 7 minut. Potom se přidá 0,56 ml vody a v míchání se pokračuje dalších 20 min. Reakční směs obsahující bílou suspenzi se nalije najednou k intenzívně míchané směsi složené z roztoku 10 g hydroxidu sodného v 15 ml vody, 0,5 g dlmethylbenzyl-Cs—Ctealkylamoniumchloridu ta 85 g ledu za vnějšího chlazení studenou vodou. Směs se míchá 30 min a zpracuje stejně jako v příkladu 2. Obsah kodeinonu ve 250 ml roztoku je podle stanovení plynovou chromatografii 31,8 mg/ml. Surový kodeinon získaný odpařením roztoku se čistí vykrytím 80% vodným methanolem po IQ uilj. Získá se 7,56 g kodeinonu o čistotě 89,6 % a t. t. 172 až 177 ®C. Příklad 4

K roztoku IQ g bromovodíku v 80 ml bezvodého cbtoreáormu o teplotě —3Q^CG se přilije za míchání roztok 16,0 g thébamu v témže rozpouštědle, předem vychlazený na —20 °C. Po 7 min se přidá 1,0 ml vody a směs se dále míchá 10 min. Potom se směs nalije za míchání a vnějšího chlazení studenou vodou do směsi složené z roztoku 10,0 g hydroxidu sodného v 15 ml vody, 0,5 g benzyldodecylditnethylamoniuinbromidu a 85 g ledu a směs se intenzívně míchá 40 min. Zpracováni je stejné jako v příkladu 1 jen s tím rozdílem, že se místo dichlormethanu použije chloroform. Obsah koůeincmu ve 250 ml roztoku je 29,6 mg/ml. Po přečištění surového kodeinonu se získá 5,26 gramu kodeinonu o čistotě 91,7 % a t. t. 170 až 176 °C.

Claims

P8BDMET

1. Způsob výroby kodeinonu vzorce I vyznačující se tím, že se na thebain vzorce II aduje hezvodý hromovodík, v prostředí netečného organického rozpouštědla, například chlorovaného alkianu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, s výhodou dichlormethanu, při teplotách od 0 °C až do —50 °C, s výhodou při —20 až —30 °C, načež se po přídavku alespoň jednoho ekvivalentu vody v jakémkoli skupenství nebo vázané fyzikálně či chemicVYNÁLEZU ky, adiční produkt rozkládá hydroxidem alkalického kovu v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu obecného vzorce IU

R²

U

R¹—NS—R^s X’ t

R^á (III) , kde R¹ a R² jsou alkyly s 1 až 10 atomy uhlíku nebo spolu spojeny tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, nasycené nebo nenasycené jádro se 4 nebo 5 atomy uhlíku, R³ je alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkenyl s 2 až 16 atomy uhlíku nebo benzyl, R* je skupina parciálního obecného vzorce IV —CH—R⁶ i

R⁵ (IV) , kde R⁵ je alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku něho atom vodíku a R⁶ je skupina ethoxykarbonylová nebo atom vodíku a X je anion fluoridový, chloridový, 'bromidový, jodidový, hydroxylový, hydrogensírancvý, hydrogenuhličitanový, tetrafluorboritanový nebo 4-toluensulfonátový.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se používá katalyzátoru fázového přenosu obecného vzorce IH v množství 2 až 20 mol. %, vztaženo na výchozí množství thebainu.