CS218507B1

CS218507B1 - Method of making the codeinon

Info

Publication number: CS218507B1
Application number: CS610881A
Authority: CS
Inventors: Zdenek Vesely; Jarmila Hodkova; Vladimir Suchan; Jan Trojanek
Original assignee: Zdenek Vesely; Jarmila Hodkova; Vladimir Suchan; Jan Trojanek
Priority date: 1981-08-14
Filing date: 1981-08-14
Publication date: 1983-02-25

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby kodeinonu z thebainu, na který se aduje bromcwodík, načež se adiční produkt po přídavku definovaného' množství vody rozkládá vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu typu vyšší kvarférní amoniové soli.The invention relates to a process for the production of codeinone from thebaine to which bromocarbon is added, whereupon the addition product is added of a defined amount of water is decomposed by water an alkali metal hydroxide solution, in the presence of a phase transfer catalyst higher quarrying ammonium salts.

Description

Vynález se týká způsobu výroby kodeinonu z thebainu, na který se aduje bromcwodík, načež se adiční produkt po přídavku definovaného' množství vody rozkládá vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu, za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu typu vyšší kvarférní amoniové soli.The present invention relates to a process for the production of codeinone from thebaine to which hydrogen bromide is added, after which the addition product is decomposed with an aqueous alkali metal hydroxide solution in the presence of a higher quaternary ammonium salt type phase transfer catalyst after addition of a defined amount of water.

Vynález se tyká způsobu, výroby kodeinonu vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of codeinone of formula I

který je klíčovým meziproduktem výroby terapeuticky velmi cenného alkaloidu kodeinu. Nověji se objevil nový surovinový zdroj ve formě thebainu vzorce IIwhich is a key intermediate in the production of the therapeutically valuable alkaloid codeine. More recently, a new raw material source has emerged in the form of thebaine of formula II

takže možnosti výroby kodeinonu z thebainu se staly předmětem mnoha prací (např. Gavard J.-P., Krausz F., Rúll T., Delfly M.: Bull. soc. chim. France 1965, 486; francouzský pat. spis 1290 174, 25. 1. 1961; anglický pait. spis 937 128, 22, 1. 1962 a další). Základní cesta spočívá v adici haloigenvodíku, s výhodou bromovodíku, na thebain v různých bezvodých organických rozpouštědlech a jejich směsích, s použitím různých anorganických neto organických sloučenin jako katalysátorů adice a při různých teplotách (belgické pat. spisy č. 857 752 a č. 839 732). Z reakční směsi se potom působením různých anorganických nebo organických zásad získá kodeinon v dobrých výtěžcích.thus, the possibilities of producing codeinone from thebaine have been the subject of many works (eg Gavard J.-P., Krausz F., Rull T., Delfly M., Bull. Soc. Chim. France 1965, 486; French Pat. 1290 174). , Jan. 25, 1961; English Patent Publication No. 937,128, Jan. 22, 1962 and others). The basic route consists in adding hydrogen halide, preferably hydrogen bromide, to thebaine in various anhydrous organic solvents and mixtures thereof, using various inorganic non-organic compounds as addition catalysts and at different temperatures (Belgian Pat. Nos. 857,752 and 839,732). ). Codeinone is then obtained in good yields from the reaction mixture by treatment with various inorganic or organic bases.

Při podrobném zkoumání dosavadních postupů bylo nyní zjištěno, že dobré výtěžky kodeinonu nejsou příliš závislé na přítomnosti a drtuhu katalysátorů adice. Z technologického hlediska je také nevýhodné pracovat ve směsích různých rozpouštědel, protože jejich regenerace je pak obtížná, mnohdy málo efektivní a celý proces se tím značně prodraží. Mnohá rozpouštědla jsou hořlavin,ami I. třídy a při práci s nimi je nutno dodržovat zvláštní bezpečnostní opatření. Rovněž rozklad adiční směsi alkalickými činidly má značný vliv na konečný výtěžek a čistotu produktu. Technologicky výhodná krátká reakční doba poskytuje při dosavadních způsobech zpracování kodeinon, který obsahuje mnohdy značné množství zbytkového’ hromu. Aby se získal produkt, který neobsahuje žádný zbytkový brom nebo jen přijatelné malé množství, je nutno dobu alkalického rozkladu značně prodloužit, což není provozně výhodné. Použití uhličitanů alkalických kovů je zase nevýhodné vývojem velkého množství kysličníku uhličitého;, který s sebou strhává ne vždy Zanedbatelná množství rozpouštědla. Použití organických zásad není ekonomické vzhledem k jejich ceně.Upon examination of the prior art, it has now been found that good yields of codeinone are not very dependent on the presence and type of addition catalysts. From the technological point of view, it is also disadvantageous to work in mixtures of different solvents, since their regeneration is then difficult, often inefficient, and the process is thus considerably more expensive. Many solvents are flammable, class I and must be handled with special precautions. Also, the decomposition of the addition mixture with alkaline agents has a considerable effect on the final yield and purity of the product. The technologically advantageous short reaction time of the prior art processes provides codeinone, which often contains a considerable amount of residual thunder. In order to obtain a product which does not contain any residual bromine or only an acceptable small amount, the alkaline decomposition time must be considerably increased, which is not operationally advantageous. The use of alkali metal carbonates is in turn disadvantageous by the development of large amounts of carbon dioxide, which entails not always negligible amounts of solvent. The use of organic bases is not economical due to their cost.

Způsob výroby kodeinonu podle vynálezu všechny tyto obtíže odstraňuje. Jeho· podstata spočívá v tom, že se na thebain vzorce II aduje bezvodý bromovodík, v prostředí netečného^ organického rozpouštědla, například chlorovaného alkanu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, s výhodou dichlormethanu, při teplotách od 0^cC až do —50 °C, s výhodou při —20 až —30 °C, načež se po přídavku alespoň jednoho ekvivalentu vody v jakémkoli skupenství nebo vázané fyzikálně či chemicky, adiční produkt rozkládá hydroxidem alkalického kovu v přítomno,síti katalyzátoru fázového přenosu obecného' vzorce IIIThe method of preparing codeinone according to the invention removes all these difficulties. · Its principle consists in that thebaine of formula II, for requires anhydrous hydrogen bromide, in an inert-organic solvent such as a chlorinated alkane having 1 or 2 carbon atoms, preferably methylene chloride, at temperatures from 0 ^DEG C. to -50 DEG C. preferably at -20 to -30 ° C, after which the addition product is decomposed with an alkali metal hydroxide in the present phase transfer catalyst network of formula III after addition of at least one equivalent of water in any state or bound physically or chemically.

R2R2

Rt—N—R⁵ X“Rt — N — R ⁵ X “

R⁴ (ΠΙ), kde R¹ a R² jsou alkyly s 1 až 10 atomy uhlíku nebo spolu spojeny tvoří s atomem dusíku, na který jsou vázány, nasycené nebo nenasycené jádro se 4 nebo 5 atomy uhlíku, R³ je alkyl s 1 až 18 atomy uhlíku nebo alkenyl s 2 až 18 atomy uhlíku nebo benzyl, R⁴ je skupina parciálního- obecného vzorce IV —CH—R⁶ R ⁴ (ΠΙ), where R ¹ and R ² are alkyl of 1 to 10 carbon atoms or linked together to form a nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsaturated nucleus of 4 or 5 carbon atoms, R ³ is alkyl of 1 C 4 -C 18 alkenyl or C 2 -C 18 alkenyl or benzyl; R ⁴ is a group of the general formula IV-CH-R ⁶

R⁵ (IV), kde R⁵ je alkyl s 1 až 17 atomy uhlíku nebo atom vodíku a R⁶ je skupina ethoxykarbonylová nebo atom vodíku a X je anion fluoriďový, chloridový, bromidový, jodidový, hyd_ roxylový, hydrogensíranový, hyd'rogenuhličitanový, ,tetr,afluoroberiítanový nebo 4-toluensulfo-nátový.R ⁵ (IV) wherein R ⁵ is C 1 -C 17 alkyl or hydrogen and R ⁶ is ethoxycarbonyl or hydrogen and X is fluoride, chloride, bromide, iodide, hydroxy, hydrogen sulfate, hydrogen carbonate, , tetr, afluorobitanate or 4-toluenesulfonate.

Katalyzátoru fázového přenosu obecného vzorce III se s výhodou používá v množství 2 až 20 mol. %, vztaženo na výchozí množství theibainu.The phase transfer catalyst of formula III is preferably used in an amount of 2 to 20 mol. % based on the starting amount of theibain.

Při provedení způsobu podle vynálezu se pracuje zásadně v jednom rozpouštědle, jímž je chlorovaný alkan s 1 až 2 atomy uhlíku, nejlépe dichlormethan nebo- chloroform, které nejsou hořlavinou I. třídy a vzhledem k poměrně nízké teplotě varu se snadno regenerují. Úplně dostačující poměr bezvodého: bromovodíku k thebainu je 3,8 až 4,1, což je podstatně méně, než je uváděno v citované literatuře. Katalyzátory adice bylo možno z-cela vyloučit, protože nemají zásadní vliv ná zvýšení výtěžků kodeinonu. Podstatným opatřením v celém procesu, které příznivě ovlivňuje zvýšení výtěžků, je přídavek vody po skončené adici bromovodíku na thebain za bezvodých podmínek, a to v množství nejméně jednoho ekvivalentu, vztaženo na množství výchozího thebainu. Vodu lze přidávat v jakémkoli skupenství, může být popřípadě vázána fyzikálně či chemicky.In principle, the process according to the invention is carried out in one solvent, which is a chlorinated alkane having 1 to 2 carbon atoms, preferably dichloromethane or chloroform, which is not a class I combustible and is easily regenerated due to the relatively low boiling point. An entirely sufficient ratio of anhydrous: hydrogen bromide to thebaine is 3.8 to 4.1, which is substantially less than that reported in the cited literature. Addition catalysts could be completely eliminated because they do not have a major effect on the increase in codeinone yields. An essential measure throughout the process that favorably increases yields is the addition of water upon completion of the addition of hydrogen bromide to thebaine under anhydrous conditions, in an amount of at least one equivalent based on the amount of starting thebaine. The water may be added in any state, optionally bound physically or chemically.

Příznivé působení vody- lze v tomto případě vysvětlit takto: v literatuře předpokládaný hypotetický meziprodukt adice tří ekvivalentů bromovodíku na thebain v bezvodém prostředí má charakter bromacetálu. Přídavkem vody se tento blromacetal, který je v kyselém prostředí nestálý, rozpadne za vzniku hydrobromidu 8-brom-7,8-dihydrokodeindnu;· teprve potom se provede dehydrohromace působením zásad, ta za těchto okolností probíhá jednoznačně za vzniku kodeinonu. Nepřidá-li se před alkalickou dehydrobriomací potřebné množství vody, dochází při alkalickém rozkladu k nejednoznačné eliminaci obou atomů bromu a výtěžky kodeinonu jsou ,pak podstatně nižší, protože se neuplatní řídicí účinek karboňylové skupiny.The beneficial effect of water in this case can be explained as follows: the hypothetical hypothetical intermediate of the addition of three equivalents of hydrogen bromide to thebaine in the anhydrous medium has the character of bromoacetal. By addition of water, this acid-labile blromacetal disintegrates to form 8-bromo-7,8-dihydrocodeindne hydrobromide, and then only the dehydrohromination by the action of the base, which under these circumstances clearly results in the formation of codeinone. If the necessary amount of water is not added prior to the alkaline dehydrobriomization, both bromine atoms are ambiguously eliminated by alkaline decomposition and the codeinone yields are substantially lower, since the carboyl group control effect is not applied.

Dalším výhodným opatřením při realizaci způsobu podle vynálezu je použití hydroxidů alkalických kovů pro dehydírobromaci. Protože se při tomto postupu neuvolňuje z reakční směsi žádný plyn, nevznikají ztráty strháváním par rozpouštědla a produkt již neobsahuje žádný zbytkový brom. Aby dehydrobrom-ace byla úplná a aby byla skončena co možná v krátkém čase, používá se při způsobu podle vynálezu přídavku katalyzátorů fázového přenosu obecného vzorce III, což jsou většinou levná a komerčně snadno dostupná činidla, známá pod různými obchodními názvy.Another preferred embodiment of the process of the present invention is the use of alkali metal hydroxides for dehydridrobromination. Since no gas is evolved from the reaction mixture in this process, there is no loss of solvent vapor entrainment and the product no longer contains any residual bromine. In order to complete the dehydrobromination and to complete it in a short time, the addition of phase transfer catalysts of the general formula III, which are mostly inexpensive and commercially readily available agents known under various trade names, is used in the process according to the invention.

Přídavek katalyzátoru fázového přenosu obecného vzorce III v množství 2 až 2-0 mol. piroc., vztaženo na thebain, zkracuje dobu alkalické dehydrobromace proti dřívějšku šestkrát až osmkrát, takže reakce je skončena za 20 až 30 min, zatímco bez přídavku tohoto katalyzátoru trvá déle než 3 hod. Toto zkrácení reakční doby má velký význam v provozních podmínkách, kde předstávuje značnou úsporu. Některé katalyzátory fázového přenosu omezují také při izolaci tvorbu emulzí.The addition of a phase transfer catalyst of the formula III in an amount of 2 to 2-0 mol. piroc., based on thebaine, shortens the alkaline dehydrobromination time from six to eight times, so that the reaction is completed in 20 to 30 minutes, while without the addition of the catalyst it lasts longer than 3 hours. represents considerable savings. Some phase transfer catalysts also limit emulsion formation in the isolation process.

Jako katalyzátorů fázového přenosu lze používat i analogických fosfcniových solí, které však nepřinášejí žádné zvláštní výhody ve slrovnání se .solemi amoniovýml, stejně jako- soli arsoniové, které jsou navíc velmi toxické a pro- použití ve farmaceutickém průmyslu zcela nevhodné.Analogous phosphonium salts can also be used as phase transfer catalysts, but they do not offer any particular advantages in comparison with ammonium salts, as well as arsonium salts, which are moreover very toxic and completely unsuitable for use in the pharmaceutical industry.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.Further details of the process according to the invention will be apparent from the following examples, which are illustrative but not limiting.

PřikladlHe did

K roztoku 10,0 g bezvodého bromové díku v 80 ml bezvodého dichlormethanu o teplotě —25 °C se přilije za intenzivního míchání během 20 až 40 s, roztok 10,0 g thehainu v 50 ml bezvodého· dichlormethanu, předem ochlazený na —25 °G a směs se míchá 10 min. Potom se přidá k reakční směsi 0,6 ml vody a po- dalším 15 min míchání se reakční směs rozloží nalitím do intenzívně míchané směsi, připravené z roztoku 14,0 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody, 0,355 g benzyltiriethylamoniumchloridu a 80 gramů ledu, za vnějšího chlazení studenou vodou a ledem. Směs se intenzívně míchá 30 min, potom se organická vrstva oddělí a vodná vrstva se vytřepe třikrát po 25 ml dichlormethanu. Spojené organické podíly se promyjí jednou 30 ml vody, vysuší bezvodým síranem sodným a po· odfiltrování a promytí sušidla se roztok doplní v odměrné baňce na 250 ml. Podle analytického stanovení plynovou chromatoigrafií obsahuje roztok 30,5 mg/ml kodeinonu, tedy celkem 7,63 g kodeinonu. Odpařením roztoku, vykrytím odparku dvakrát po 10 mi 80 % vodného methanolu a zpracováním matečného louhu se získá ve dvou .podílech 6,77 g kodeinonu o čistotě 92,4 % a t. t. 172 až 174° Celsia.To a solution of 10.0 g of anhydrous bromine thanks to 80 ml of anhydrous dichloromethane at -25 ° C is added with vigorous stirring for 20 to 40 seconds, a solution of 10.0 g of thehain in 50 ml of anhydrous dichloromethane, previously cooled to -25 ° G and the mixture was stirred for 10 min. 0.6 ml of water is then added to the reaction mixture, and after stirring for 15 minutes, the reaction mixture is poured into a vigorously stirred mixture prepared from a solution of 14.0 g of potassium hydroxide in 20 ml of water, 0.355 g of benzyltiriethylammonium chloride and 80 grams of ice. under external cooling with cold water and ice. The mixture was stirred vigorously for 30 min, then the organic layer was separated and the aqueous layer was shaken three times with 25 mL dichloromethane. The combined organics were washed once with 30 ml of water, dried over anhydrous sodium sulfate, and after filtering and washing the desiccant, make up the solution in a 250 ml volumetric flask. According to the analytical determination by gas chromatography, the solution contains 30.5 mg / ml codeinone, i.e. a total of 7.63 g codeinone. Evaporation of the solution, covering the residue twice with 10 ml of 80% aqueous methanol and treatment of the mother liquor yielded 6.77 g of codeinone of 92.4% purity, m.p. 172-174 ° C, in two portions.

Příklad 2Example 2

K roztoku 10 g bezvodého bromovodíku v 80 ml bezvodého dichlormethanu o teplotě —25 °C se přilije za intenzivního míchání během 10 až 30 s roztok 10,0 g thebainu v 50 ml bezvodého dichlormethanu, předem vychlazený na —25 °C a směs se míchá 7 minut. Pak se přidá k reakční směsi za stálého míchání po kapkách 0,56 mi vody. Po 2 min se reakční směs zakalí bílou suspenzí a v míchání se pokračuje 15 min. Teplota vystoupí postupně na teplotu místnosti. Potom se adiční směs nalije během 20 až 40 s k intenzívně míchané směsi obsahující roztok 10 g hydroxidu sodného v 15 ml vody, 5 ml vodného roztoku hydrogensírunu tetra-n-butylamonia o koncentraci 106 mg/ml a 80 g ledu. Směs se intenzívně míchá za vnějšího chlazení studenou vodou a ledem 30 min. a její teplota je 6 až 10 °C. Po oddělení organické vrstvy se vodná vrstva vytřepe třikrát po 25 ml dichlormethanu, spojené organické fáze se promyjí jednou 30 mililitry vody, vysuší bezvodým síranem sodným nebo hořečnatým a po odfiltrování a promytí sušidla se roztok doplní v odměrné -baňce na přesný objem 250 ml. Obsah kodeinonu podle stanovení plynovou chromatografií je 33,7 mg/ml. Surový kodeinon, získaný po oddestilování dichlormethan-u, se čistí dvojnásobným výkrytím po 10 ml 80% vodnéhoi methanolu a promytím 5 ml studeného methanolu- Získá se 7,58 g kodeinonu, t. t. 170 až 175 °C a o čistotě 92,5 proč.To a solution of 10 g of anhydrous hydrogen bromide in 80 ml of anhydrous dichloromethane at -25 ° C is added with vigorous stirring over 10-30 seconds a solution of 10.0 g of thebaine in 50 ml of anhydrous dichloromethane previously cooled to -25 ° C and stirred. 7 minutes. 0.56 ml of water is then added dropwise to the reaction mixture with stirring. After 2 min, the reaction mixture becomes cloudy with a white suspension and stirring is continued for 15 min. The temperature rises gradually to room temperature. Then, the addition mixture is poured over a period of 20 to 40 seconds to a vigorously stirred mixture comprising a solution of 10 g of sodium hydroxide in 15 ml of water, 5 ml of an aqueous solution of 106 mg / ml tetra-n-butylammonium hydrogen sulphate and 80 g of ice. The mixture was vigorously stirred under cold cooling with cold water and ice for 30 min. and its temperature is 6 to 10 ° C. After separation of the organic layer, the aqueous layer is shaken three times with 25 ml of dichloromethane each time, the combined organic phases are washed once with 30 ml of water, dried over anhydrous sodium or magnesium sulphate and after filtering and rinsing the desiccant. The codeinone content as determined by gas chromatography is 33.7 mg / ml. The crude codeinone, obtained after distilling off the dichloromethane, was purified by twice overlapping with 10 ml of 80% aqueous methanol and washing with 5 ml of cold methanol to give 7.58 g of codeinone, m.p. 170-175 ° C and a purity of 92.5%.

Příklad 3Example 3

K roztoku 10 g bramovodíku v 8Q ml bezvodébo dichlormethanu o teplotě —25 ^CG se přilije za intenzivního míchání roztok 10,0 g thebainu v 50 ml dichlormethanu, předem vychlazený na —25 °G a směs se míchá 7 minut. Potom se přidá 0,56 ml vody a v míchání se pokračuje dalších 20 min. Reakční směs obsahující bílou suspenzi se nalije najednou k intenzívně míchané směsi složené z roztoku 10 g hydroxidu sodného v 15 ml vody, 0,5 g dlmethylbenzyl-Cs—Ctealkylamoniumchloridu ta 85 g ledu za vnějšího chlazení studenou vodou. Směs se míchá 30 min a zpracuje stejně jako v příkladu 2. Obsah kodeinonu ve 250 ml roztoku je podle stanovení plynovou chromatografii 31,8 mg/ml. Surový kodeinon získaný odpařením roztoku se čistí vykrytím 80% vodným methanolem po IQ uilj. Získá se 7,56 g kodeinonu o čistotě 89,6 % a t. t. 172 až 177 ®C. Příklad 4To a solution of 10 g of bramovodíku 8Q bezvodébo ml of dichloromethane at -25 ^C, G is poured with vigorous stirring a solution of 10.0 g of thebaine in 50 ml of dichloromethane previously cooled to -25 ° C and stirred for 7 minutes. 0.56 ml of water is then added and stirring is continued for another 20 min. The reaction mixture containing the white suspension was poured in one portion to a vigorously stirred mixture consisting of a solution of 10 g of sodium hydroxide in 15 ml of water, 0.5 g of dibenzylbenzyl-C8-alkyl ammonium chloride and 85 g of ice with external cooling with cold water. The mixture was stirred for 30 min and treated as in Example 2. The codeinone content of the 250 ml solution was 31.8 mg / ml as determined by gas chromatography. The crude codeinone obtained by evaporating the solution was purified by covering with 80% aqueous methanol for 10 µl. 7.56 g of codeinone having a purity of 89.6% and a melting point of 172-177 ° C are obtained. Example 4

K roztoku IQ g bromovodíku v 80 ml bezvodého cbtoreáormu o teplotě —3Q^CG se přilije za míchání roztok 16,0 g thébamu v témže rozpouštědle, předem vychlazený na —20 °C. Po 7 min se přidá 1,0 ml vody a směs se dále míchá 10 min. Potom se směs nalije za míchání a vnějšího chlazení studenou vodou do směsi složené z roztoku 10,0 g hydroxidu sodného v 15 ml vody, 0,5 g benzyldodecylditnethylamoniuinbromidu a 85 g ledu a směs se intenzívně míchá 40 min. Zpracováni je stejné jako v příkladu 1 jen s tím rozdílem, že se místo dichlormethanu použije chloroform. Obsah koůeincmu ve 250 ml roztoku je 29,6 mg/ml. Po přečištění surového kodeinonu se získá 5,26 gramu kodeinonu o čistotě 91,7 % a t. t. 170 až 176 °C.To a solution of IQ hydrogen bromide in 80 mL anhydrous cbtoreáormu melting -3Q G ^C is poured under stirring a solution of 16.0 g thébamu in the same solvent, previously cooled to -20 ° C. After 7 min, 1.0 mL of water was added and the mixture was further stirred for 10 min. The mixture was then poured with stirring and external cooling with cold water into a mixture consisting of a solution of 10.0 g of sodium hydroxide in 15 ml of water, 0.5 g of benzyldodecyldithnethylammonium bromide and 85 g of ice and stirred vigorously for 40 min. The treatment is the same as in Example 1 except that chloroform is used instead of dichloromethane. The coincidence in the 250 ml solution is 29.6 mg / ml. After purification of the crude codeinone, 5.26 g of codeinone is obtained having a purity of 91.7% and a melting point of 170-176 ° C.

Claims

P8BDMET

A process for the preparation of codeinone of formula I, characterized in that the thebaine of formula II is admixed with an anhydrous conductor in an inert inert solvent such as a chlorinated alkane of 1 or 2 carbon atoms, preferably dichloromethane, at temperatures from 0 ° C to - 50 ° C, preferably at -20 to -30 ° C, after which the addition of the alkali metal hydroxide in the presence of a phase transfer catalyst of the formula IU is added after addition of at least one equivalent of water in any state or bound physically or chemically.

R ²

AT

R ¹ —NS — R ^s X 't

R ^A (III) wherein R ¹ and R ² are alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms or joined together form, with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated or unsaturated core having 4 or 5 carbon atoms, R ³ is alkyl of 1 R @ 18 is a group of the general formula IV --CH @ R @ ⁶ ;

R ⁵ (IV) wherein R ⁵ is C 1 -C 17 alkyl and R ⁶ is ethoxycarbonyl or hydrogen and X is fluoride, chloride, bromide, iodide, hydroxyl, hydrogen sulphate, bicarbonate, tetrafluoroborate or 4-toluenesulfonate.

2. A process according to claim 1, wherein the phase transfer catalyst of the formula (I) is used in an amount of 2 to 20 mol. % based on the starting amount of thebaine.