FI87563C - Foerfarande foer framstaellning av piperidinylcyklopentylheptensyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av piperidinylcyklopentylheptensyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI87563C
FI87563C FI870350A FI870350A FI87563C FI 87563 C FI87563 C FI 87563C FI 870350 A FI870350 A FI 870350A FI 870350 A FI870350 A FI 870350A FI 87563 C FI87563 C FI 87563C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
salt
formula
ions
process according
borohydride
Prior art date
Application number
FI870350A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI870350A (fi
FI87563B (fi
FI870350A0 (fi
Inventor
Roger Barrett
Clive Alwin Meerholz
Brian David Judkins
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI870350A0 publication Critical patent/FI870350A0/fi
Publication of FI870350A publication Critical patent/FI870350A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87563B publication Critical patent/FI87563B/fi
Publication of FI87563C publication Critical patent/FI87563C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 87563
Menetelmä piperidinyylisyklopentyylihepteenihappojohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannettua menetelmää [1R-5 [ 1α( Z ), 2β, 3β, 5α] ] — ( + )-7-[5—[ [1,1 * -difenyl) -4-yyli]metok- si]-3-hydroksi-2-( 1-piperidinyyli )syklopentyyli]-4-heptee-nihapon ja sen suolojen valmistamiseksi.
GB-patenttijulkaisuissa 2 097 397, 2 127 406 ja 2 129 796 on kuvattu mm [1R-[1α(Z),2β,3β,5α]]-(+)-7-[5-10 [[1,1'-difenyl)-4-yyli]metoksi]-3-hydroksi-2-(1-piperidi- nyyli)syklopentyyli]-4-hepteenihappo ja sen valmistusmenetelmiä. Yhdiste on tehokas antagonisti tromboksaani A2:lle ja erityisesti se inhiboi tromboksaani A2:ta ja endoperok-sidin välityksellä tapahtuvaa verihiutaleiden kasautumista 15 yhteen.
[lR-[la(Z),2β,3β,5α]]-(+)-7-[5-[[1,1'-difenyl)4-yyli]metoksi] -3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli ) syklopentyy-li]-4-hepteenihappo voidaan esittää kaavan (1) avulla: •_· ·_· // \\ // \\ 20 OCHj— - · * • .1 ·-· · / \ \ / - \ / \ • · · · COOH (1) • - _· m . .. m A \/ \ 25 HO TN^ .
Kaavan (1) ja erilaisten muiden tässä käytettyjen kaavojen on tarkoitettu esittävän kysymyksessä olevien yhdisteiden lR-enantiomeereja.
30 Vaikka edellä mainituissa patenttijulkaisussa siis on kuvattu joukko erilaisia mahdollisuuksia suorittaa kaavan (1) mukaisen yhdisteen synteesi, on nyt todettu, että on erityisen edullista järjestää synteesi siten että viimeisessä vaiheessa yhdiste valmistetaan kaavan (2) mukai-35 sesta esteristä: 2 '37563 •-· — Λ // \\ // \\ -CH^*\_ / V_ /* - ·-· ·-· 5 · ν· ·-· · (2)
• · · · COOR
ΗΟ \/ \ \ / •_· 10 jossa COOR on esimerkiksi alkoksikarbonyyliryhmä.
Kaavan (2) mukaiset esterit valmistetaan erittäin helposti pelkistämällä kaavan (3) mukainen ketoni, • · · · // \\ // w 15 °-CH--\_/—\_/· • · · · A/\/*==e\A o)
• · · · COOR
• -« · · // \ / \
0 TN
20 \ J
Tässä reaktiossa tarvitaan pelkistimiä, jotka pelkistävät ketoryhmän stereoselektiivisesti, jotta vältyttäisiin valmistamasta merkittäviä määriä ei-toivottuja 25 kaavan (2) mukaisia epimeerisiä estereitä [so kaavan (2) mukaisia estereitä, joissa hydroksyyliryhmä on päinvastaisessa konfiguraatiossa kuin kaavassa esitetty]. Aikaisemmin kuvattuja pelkistimiä ovat di-isobutyyliamiini-2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenoksidi,litiumtrisamyyliboori-: 30 hydridi,2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenoksimagnesiumhyd- ridi ja kaliumtri-isopropoksiboorihydridi.
Alan kirjallisuudessa on siis kuvattu lukuisia pel-kistyssysteemejä, jotka pystyvät aikaansaamaan 3-ketoni-ryhmän toivotun pelkistymisen vastaavaksi 3S-hydroksyyli- 35 ryhmäksi. Käytettäessä näitä tunnettuja pelkistyssysteeme- 3 37563 jä saanto jää kuitenkin alhaiseksi, ja niiden stereospesi-fisyys on huono, mikä johtaa siihen, että reaktiossa muodostuu huomattavia määriä ei-toivottua α-epimeeriä. Tunnetuista pelkistyssysteemeistä paras, di-isobutyylialumini-5 um-2,6-di-tert-butyyli-4-metyylifenoksidi (DIBAC), on mel kein täysin stereospesifinen. DIBAC:in käyttöön liittyy kuitenkin se haittaa, että aineen suorityskyky on heikko ja siten reaktioon vaaditaan neljä mooliekvivalenttia DIBAC:ia. Ja ainetta valmistetaan in situ vaaraallisesta 10 di-isobutyylialuminiumhydridistä (DIBAL). Em. menetelmää käytetään GB-patenttijulkaisun 2 127 406 esimerkissä 2, josta ilmenee, että reagenssin valmistus kestää yli tunnin ja että pelkistys vie 2,5 tuntia. Keksinnön mukainen menetelmä on paljon nopeampi. Näin ollen keksinnön mukaisesti 15 käytetty pelkistyssysteemi eroaa edukseen DIBAC:ista sekä yksinkertaisemman käytön että turvallisuuden suhteen. Tässä keksinnössä käytetyt reagenssit ovat lisäksi paljon halvempia kuin DIBAC:in in situ muodostukseen käytetyt aineet. Muut tunnetut pelkistyssysteemit taas eroavat täs-20 sä kuvatusta huonomman saannon ja/tai steroselektiivisyy-den suhteen.
Nyt on siis löydetty sopivampi pelkistyssysteemi, jonka avulla saadaan hyvin suuria saantoja haluttua kaavan (2) mukaista esteriä suhteessa vastaavaan eitoivottuun 25 epimeeriin. Tämä parannettu menetelmä on edullisella tavalla mukava, sillä reagensseja on helppo käsitellä ja menetelmän suorittaminen tulee suhteellisen halvaksi.
Keksintö koskee siten menetelmää yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (2) 30 ·__· ·__· // W // \\ - ^ \_ / \ / - · · ·_· • · »_· · (2) /\/\/-\/\
• ·' · . COOR
35 1_v ·_.
A \
HO N
\ / 4 37563 jossa R on C1.6-alkyyli tai C7_20-aralkyyliryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, ja jolle menetelmälle on tunnusomaista, että pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (3) •_· ·_· c // \\ // \\ 5 OCH^_.x Γ - ·_· ·-· • · · -« · (3) / \S \ / -\ / \
. · · COOR
10 / \' \ •_· jossa R on C1.6-alkyyli- tai C7_20-aralkyyliryhmä, tai sen suola käyttäen pelkistyssysteemiä, joka sisältää liuoksessa olevia boorihydridi-ioneja ja metalli-ioneja, jotka on 15 valittu lantanidi-ioneista, maa-alkalimetalli-ioneista tai ytriumioneista, lämpötilassa -20 - +60 °C, ja haluttaessa muutetaan sen jälkeen kaavan (2) mukainen esteri tai sen suola vastaavaksi kaavan (1) · · ·
„ru 11 * 11 X
20 OCHj-.^ ». · · ' » • .· ·-· · ( 1) /\f\/—\/\
• · · · COOH
t m * - * i V / \ . 25 HO TN · \ / •_· mukaiseksi hapoksi tai sen suolaksi.
Kun ryhmä R on alkyyliryhinä, se voi olla esimerkiksi metyyli-, etyyli- tai tert-butyyliryhmä. Kun R on aral-30 kyyliryhmä, se voi olla esimerkiksi bentsyyli-, bentshydr-yyli- tai trifenyylimetyyliryhmä. Sopivia kaavan (3) mukaisten yhdisteiden suoloja ovat happoadditiosuolat, esimerkiksi hydrokloridit.
Boorihydridi-ionit voidaan saada helposti liuotta-35 maila sopiva alkali- tai maa-alkalimetalliboorihydridi 5 87563 soveliaaseen liuottimeen. Esimerkkejä alkalimetalliboori-hydrideistä ovat litiumboorihydridi, natriumboorihydridi, natriumsyaaniboorihydridi ja natriumtrifluoriasetoksiboo-rihydridi. Esimerkkeihin maa-alkalimetalliboorihydrideis-5 tä kuuluu kalsiumboorihydridi. Yleensä käytetään mieluimmin alkalimetalliboorihydridejä. Boorihydridi-ionit saadaan mieluimmin natriumboorihydridistä.
Esimerkkejä lantanidimetalli-ioneista ovat lantaani ja ceriumionit. Esimerkkejä maa-alkalimetalli-ioneista 10 ovat magnesium-, strontium- tai bariumionit tai etenkin kalsiumionit.
Erityisen hyvinä pidettyjä metalli-ioneja käytettäviksi keksinnön mukaisessa menetelmässä ovat lantaani-, cerium- ja ytriumionit. Ceriumionien on todettu olevan 15 erityisen käyttökelpoisia.
Metalli-ionit voidaan tuottaa liuokseen sopivasta metallisuolasta. Voidaan käyttää mitä tahansa sopivaa hapon metallisuolaa, esim. metallihalogenidia, kuten esimerkiksi kloridia, bromidia tai jodidia.
20 Erityisen hyödyllinen metallisuola reaktiota var ten on ceriumtrikloridi.
Pelkistyksessä käytettäviksi sopivia liuottimia ovat alkoholit, esim. metanoli tai etanoli, tai dimetyyli-sulfoksidi tai seokset, joissa on alkoholeja muiden liuot-25 timien, esim. sellaisten eettereiden kuin tetrahydrofuraa- nin tai bis-(2-metoksietyyli)eetterin tai halogenoitujen hiilivetyjen, esim. dikloorimetaanin, kanssa. Pelkistys voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on väliltä -20 °C -+60 °C, edullisesti -20 °C - +40 °C ja edullisimmin lämpö-30 tilassa 0 °C:n ja ympäristön lämpötilan väliltä.
Edullisesti pelkistyssysteemissä on läsnä vähintään 1 mooliekvivalentti metalli-ioneja, tai voidaan myös käyttää kahta tai useampaa metallisuolaa siten että metalli-ionien kokonaismääräksi liuoksessa tulee vähintään 1 mo-35 laarinen ekvivalentti.
6 3 7 563
Erityisen hyvänä sovellusmuotona esitetään kaavan (2) mukaisen yhdisteen valmistusmenetelmä, joka käsittää kaavan (3) mukaisen yhdisteen tai sen suolan pelkistämisen käyttäen alkalimetalliboorihydridiä, erityisesti natrium-5 boorihydridiä, lantanidi-, ytrium-, barium-, strontium-, kalsium- tai magnesiumsuolan läsnäollessa sopivassa liuot-timessa. Pelkistys suoritetaan mieluimmin käyttäen nat-riumboorihydridiä lantaani-, ytriumtai erityisesti cerium-suolan läsnäollessa. Erityisen hyvänä pelkistyssysteeminä 10 pidetään natriumboorihydridiä ja ceriumtrikloridia.
Haluttaessa voidaan keksinnön mukaisen menetelmän avulla saatu kaavan (2) mukainen esteri eristää suolan muodossa, esimerkiksi happoadditiosuolana, esim. hydro-kloridina, antamalla esterin vapaan emäksen reagoida sopi-15 van hapon, esim. kloorivetyhapon, kanssa.
Keksinnön mukaisen menetelmä on todettu soveltuvan erityisesti sellaisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen valmistukseen, jossa R on metyyliryhmä. Siten erityisen hyvänä pidettynä keksinnön sovellusmuotona esitetään menetel-20 mä kaavan (2) mukaisen yhdisteen, jossa R on metyyliryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää kaavan (3) mukaisen yhdisteen, jossa R on metyyliryhmä, tai sen suolan, pelkistämisen käyttäen yllä kuvattuja reagensseja ja olosuhteita.
25 Kaavan (3) mukainen esteri, jossa R on metyyliryh mä, on uusi ja erityisen hyödyllinen välituote ja muodostaa myös erään puolen keksinnöstä.
Kaavan (3) mukaiset välituote-esterit voidaan valmistaa menetelmillä, jotka on kuvattu GB-patenttijulkai-30 sussa GB 2 097 397.
Kaavan (2) mukaiset esterit voidaan muuttaa kaavan (1) mukaiseksi yhdisteeksi tai sellaisen suolaksi käyttäen tavanomaisia happaman tai emäksisen hydrolyysin menettelyjä. Keksintöön kuuluu siten myös menetelmä kaavan (1) mu-35 kaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi, joka menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: 7 87563 i) kaavan (3) mukaisen yhdisteen tai sen suolan pelkistämisen niin että saadaan kaavan (2) mukainen esteri tai sen suola, ja ii) mainitun esterin tai sen suolan hydrolysoimisen, jot-5 ta saadaan kaavan (1) mukainen happo, ja mahdollisesti mainitun hapon käsittelyn siten että saadaan sen suola.
Tämä menetelmä soveltuu erikoisen hyvin kaavan (l) mukaisen yhdisteen hydrokloridisuolan valmistukseen. On erityisen edullista käyttää menetelmässä lähtöaineena kaa-10 van (3) mukaista metyyliesteriä, so yhdistettä, jossa R on metyyliryhmä.
Pelkistysvaihe voidaan suorittaa käyttäen yllä kuvattuja reagensseja ja olosuhteita. Hydrolyysivaihe on edullista suorittaa käyttäen sellaista emästä kuin jota-15 kin epäorgaanista emästä, esim. natriumhydroksidia sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi vedellä laimennetussa alkoholissa, esim. laimennetussa metanolissa.
Näin saatu kaavan (1) mukainen happo voidaan haluttaessa muuttaa suolaksi antamalla sen reagoida sopivan 20 hapon kanssa. Siten voidaan esimerkiksi valmistaa hydro-kloridisuola antamalla kaavan (1) mukaisen hapon vapaan emäksen reagoida kloorivetyhapon kanssa.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on annettu celsiusasteina. Korkeapainenestekro-25 matografia (HPLC) suoritettiin seuraavissa esimerkeissä käyttäen Spherisorb S5 CN, liikkuvana faasina 0,1 M amrao-niumasetaatti/metanolia (3:97). Käsittelytavat, systeemit A-D, joihin esimerkeissä on viitattu, ovat seuraavanlaiset: '30 Systeemi A:
Seos haihdutettiin vakuumissa ja jäännöksen annettiin jakaantua 2 N kloorivetyhapon (70 ml) ja dikloorime-taanin (2 x 70 ml) kesken. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 2 N kloorivetyhapolla ja haihdutettiin vakuumissa.
8 87563
Systeemi B:
Seoksen annettiin jakaantua dikloorimetaanin (20 ml) ja 2 N kloorivetyhapon (10 ml) kesken. Orgaaninen uute kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin.
5 Systeemi C:
Seos kaadettiin fosfaattipuskuriliuokseen (pH 7, 15 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 10 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin vakuumissa.
10 Systeemi D:
Seoksen annettiin jakaantua veden (15 ml) ja etyyliasetaatin (10 ml) kesken. Orgaaninen uute kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin vakuumissa.
[1R- [1α(Z ),23,3a,5a]]-( + )-7-[5-[[ (1,1'-difenyl)-4-yyli]-15 metoksi]-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli )syklopentyyli]-4- hepteenihapon valmistus on kuvattu EP-hakemusjulkaisussa 127 930.
Välituote 1 [1R-[1α(Z),26,3a,5a]]-(+)-metyyli-7-[5-[[(1,1’-di-20 fenyl)-4-yyli]metoksi]-3-hydroksi-2-(1-piperidi nyyli )syklopentyyli]-4-heptenoaatin hydrokloridi
Liuosta, jossa oli [1R-[la(Z),2B,3a,5a]]-(+)-7-[5-[[(1,1' -difenyl)-4-yyli]metoksi] -3-hydroksi-2-( 1-piperidinyyli )syklopentyyli]-4-hepteenihappoa (1,337 g) metanolis-. 25 sa (20 ml), joka sisälsi väkevää rikkihappoa (0,4 ml), pi dettiin 3 tunnin ajan 20 °C:ssa ja se kaadettiin sitten 2 N Na2C03-liuokseen (75 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin kromatografiän avulla käyt-30 täen eluenttina etyyliasetaatti-metanolia, 9:1, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste, emäs, öljynä (0,867 g). Osaa -;· öljystä (0,445 g), joka oli dikloorimetaanissa (3 ml), käsiteltiin ylimäärällä eetteri-kloorivetyä ja liuottimet poistettiin vakuumissa. Jäännös hierottiin jauheeksi eet-35 terin kanssa ja kiteytettiin sitten etyyliasetaatti-meta- 9 87566 nolista, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste (0,253 g), sp 130-133 °C, [a]o4 +56,8° (CHC13).
Välituote 2 [lR-[la( Z),23, 5a] ]-( - ) -metyyli-7 - [ 5 - [ [ ( 1,1' -dife-5 nyl)-4-yyli)metoksi]-3-okso-2-(1-piperidinyyli)- syklopentyyli]-4-heptenoaatti
Liuokseen, jossa oli välituotetta 1 (37,15 g) di-kloorimetaanissa (150 ml), lisättiin trietyyliamiinia (74 ml) ja liuos jäähdytettiin -5 °C:seen typpikaasun alla. 10 Lisättiin liuos, jossa oli pyridiini-rikkitrioksidikomp-leksia (53,71 g) dimetyylisulfoksidissa (150 ml) 0,5 tunnin aikana. 3 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin kylmään veteen (300 ml) <10 °C:ssa ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesikerrosta uutettiin dikloorimetaanilla (300 15 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 1 M sitruuna-hapolla (2 x 300 ml, 10 °C:ssa) ja vedellä (200 ml), kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös haihdutettiin yhdessä tert-butyylimetyylieetterin (100 ml) kanssa ja ympättiin, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste 20 (36,94 g) kiteytymään harmahtavana kiinteänä aineena.
Näyte uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste, sp 57-58 °C, [a]j;0 -21,9° (CHC13).
[1R-[1α(Z),23,33,5a]-(+)-metyyli-7-[5-[[1,1'-dife-nyl) - 4-yyli]metoksi] -3-hydroksi-2 -(1-piperidinyy-25 li )syklopentyyli] -4-heptenoaatin hydrokloridin val mistus Esimerkki 1
Natriumboorihydridiä (25 mg) lisättiin pieninä annoksina liuokseen, jossa oli välituotetta 2 (0,30 g) ja 30 ceriumtrikloridiheptahydraattia (0,25 g) tetrahydrofuraan-in (1,2 ml) ja metanolin (1,8 ml) seoksessa. Reaktioseok-sen lämpötila pidettiin lisäämisen aikana 0 °C:n ja 5 °C:n välillä. Kun kaikki natriumboorihydridi oli lisätty, reak-tioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa vielä 10 minuutin ajan ja 35 käsiteltiin sitten systeemin B mukaisesti. HPLC:n avulla 10 87563 suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että otsakkeen yhdistettä oli saatu 36- ja 3a-epimeereinä suhteessa 96,6:3,4.
Esimerkki 2 5 Otsakkeen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mene telmän mukaisesti käyttäen ceriumtrikloridiheptahydraatin (106 mg) ja kalsiumklorididihydraatin (337 mg) seosta ceriumtrikloridiheptahydraatin asemesta. HPLC:n avulla suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että haluttua yhdis-10 tettä oli saatu 36- ja 3a-epimeereinä suhteessa 95,6:4,4.
Esimerkki 3
Natriumtrifluoriasetoksiboorihydridisuspensio(noin 1 mmooli, juuri valmistettu trifluorietikkahaposta ja nat-riumboorihydridistä tetrahydrofuraanissa, 0,5 ml) lisät-15 tiin tipoittain 0 °C:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli välituotetta 2 (0,50 g) ja ceriumtrikloridiheptahydraattia (0,38 g) dikloorimetaanissa (1 ml) ja metanolissa (4 ml). Reaktioseokson lämpötila pidettiin lisäämisen aikana 0° C:ssa. Seosta sekoitettiin 0 C:ssa 10 minuutin ajan ja 20 käsittelyä jatkettiin systeemin A mukaan. HPLC:n avulla suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että otsakkeen yhdistettä oli saatu 36- ja 3a-epimeereinä suhteessa 97,1:2,9.
Esimerkki 4 ... 25 Otsakkeen yhdiste valmistettiin esimerkin 1 mene telmän mukaisesti käyttäen litiumboorihydridiä (23 mg) tetrahydrofuraanissa (0,5 ml) natriumboorihydridin asemesta ja reaktioseosta käsiteltiin systeemin A mukaan. HPLC:n avulla suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että : 30 otsakkeen yhdistettä oli saatu 36- ja 3a-epimeereinä suhteessa 96,2:3,8.
Esimerkki 5
Kalsiumjodiditetrahydraattia (337 mg) lisättiin liuokseen, jossa oli välituotetta 2 (0,42 g) dikloorime-: 35 taanissa (0,85 ml) ja metanolissa (3,4 ml), ja seos jääh- 11 37 563 dytettiin 5 °C:seen. Natriumboorihydridiä (33 mg) lisättiin sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi välillä 0-5 °C. Kun loput natriumboorihydridistä oli lisätty, reaktioseosta sekoitettiin 5 °C:ssa vielä 0,5 tunnin ajan 5 ja käsiteltiin sitten systeemin B mukaan. HPLC:n avulla suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että otsakkeen yhdistettä oli saatu 36- ja 3a-epimeereinä suhteessa 86,8:13,2.
Esimerkki 6 10 Otsakkeen yhdisteen vapaa emäs valmistettiin esi merkin 1 menetelmän mukaan käyttäen strontiumkloridiheksa-hydraattia (140 mg) ceriumtrikloridiheptahydraatin asemesta ja reaktioseosta käsiteltiin sitten systeemin C mukaan. HPLC:n avulla suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että 15 otsakkeen yhdisteen vapaata emästä oli saatu 36 ja 3a-epi-meereinä suhteessa 83,4:16,6.
Esimerkki 7
Liuos, jossa oli magnesiumkloridiheksahydraattia (83 mg) metanolissa (1,2 ml), lisättiin liuokseen, jossa 20 oli välituotetta 2 (220 mg) tetrahydrofuraanissa (0,8 ml), ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin natriumboorihydridiä (16 mg) sellaisella nopeudella, että reaktioläm-pötila pysyi välillä 0-5 °C. Kun kaikki natriumboorihydridistä oli lisätty, sekoitettiin reaktioseosta 5 °C:ssa 25 vielä 10 minuutin ajan ja käsiteltiin sitten systeemin C mukaan. HPLC:n avulla suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että otsakkeen yhdisteen vapaata emästä oli saatu 36-ja 3a-epimeereinä suhteessa 82,7:17,3.
Esimerkki 8 30 Otsakkeen yhdisteen vapaa emäs valmistettiin esi merkin 7 menetelmän mukaan käyttäen kalsiumklorididihyd-raattia (0,07 g) magnesiumkloridiheksahydraatin asemesta. HPLC:n avulla suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että otsakkeen yhdisteen vapaata emästä oli saatu 36- ja 3a-35 epimeereinä suhteessa 85,9:14,1.
12 S 7 5 6 3
Esimerkki 9
Otsakkeen yhdisteen vapaa emäs valmistettiin esimerkin 7 menetelmän mukaan käyttäen lantaanitrikloridihep-tahydraattia (0,2 g) magnesiumkloridiheksahydraatin ase-5 mesta. HPLC:n avulla suoritettu tuotteen analyysi osoitti, että otsakkeen yhdisteen vapaata emästä oli saatu 36- ja 3a-epimeereinä suhteessa 96,4:3,6.
Esimerkki 10
Otsakkeen yhdisteen vapaa emäs valmistettiin esi-10 merkin 7 menetelmän mukaan käyttäen ytriumtrikloridiheksa-hydraattia (0,155 g) magnesiumkloridiheksahydraatin asemesta ja reaktioseosta käsiteltiin systeemin D mukaan. Tuotteen analyysi osoitti, että otsakkeen yhdisteen vapaata emästä oli saatu 36- ja 3a-epimeereinä suhteessa 15 96,4:3,6.
Esimerkki 11
Ceriumtrikloridiheptahydraatti (75,64 g) liuotettiin metanoliin (800 ml), jäähdytettiin 5 °C:seen ja lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli välituotetta 2 20 (82,0 g) dikloorimetaanissa (kokonaistilavuus 300 ml) 5° C:ssa typpi-ilmakehän alla. Liuosta sekoitettiin 5 °C:ssa 5 minuutin ajan ja käsiteltiin sitten natriumboorihydridi-llä (4,63 g) lisäten sitä pieninä annoksina 0,5 tunnin : . aikana. Reaktioseos tukahdutettiin 2 N kloorivetyhapolla 25 (1000 ml), laimennettiin dikloorimetaanilla (800 ml) ja orgaaninen faasi pestiin 2 N kloorivetyhapolla (3 x 800 ml) ja sen jälkeen suolavesiliuoksella (200 ml) ja konsentroitiin ennen laimentamista isopropyyliasetaatilla (900 ml). Tämä liuos pestiin 2 N natriumkarbonaatilla (3 x 30 800 ml), 2 N kloorivetyhapolla (800 ml) ja suolavesiliuok sella (400 ml). Orgaaninen liuos konsentroitiin ja jäännöstä laimennettiin vielä isopropyyliasetaatilla (600 ml) ennen suodattamista ja lopullista konsentrointia kiteytymisen edistämiseksi. Suspensio suodatettiin, jolloin saa-35 tiin otsakkeen yhdiste (72,3 g) kermanvärisenä kiinteänä aineena, sp 118-120 °C, [a]D +65° (CHC13).
13 57565
Esimerkki 12 [1R-[1α(Z),26,38,5α]]- ( + )-7-[5-[[(1,1'-difenyl)-4-yyli]metoksi]-3-hydroksi-2-(1-piperidinyyli)syklo-pentyyli]-4-hepteenihapon hydrokloridi 5 Suspensiota, jossa oli esimerkin 11 tuotetta (5,0 g) metanolissa (12,5 ml) ja 5 N natriumhydroksidissa (7,5 ml), sekoitettiin 18 tunnin ajan ympäristön lämpötilassa. Liuos jäähdytettiin 5 °C:seen, laimennettiin dikloorime-taanilla (25 ml) ja seos tehtiin happamaksi, pH:arvoon 2,2 10 N kloorivetyhapolla (21 ml). Faasit erotettiin ja vesifaa-si uutettiin vielä dikloorimetaanilla (15 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet konsentroitiin suurin piirtein puoleen alkuperäisestä tilavuudesta. Jäännös suodatettiin Hyflo'n lävitse ja Hyflo pestiin dikloorimetaanilla (10 15 ml). Yhdistetyt suodokset haihdutettiin typpikaasun alla noin 10 ml:ksi ja laimennettiin isopropanolilla (10 ml). Seos konsentroitiin jättäen tilavuudeksi 10 ml. Kuuma liuos laimennettiin isopropyyliasetaatilla (30 ml), jäähdytettiin 50 °C:seen ja ympättiin autenttisella tuotteel-20 la. Seoksen annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin yön ajan. Suspensiota jäähdytettiin jää-hauteessa 2 tunnin ajan, kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin isopropyyliasetaatilla (5 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin otsakkeen yhdiste harmahtavana kiinteänä ai-25 neena (4,16 g) sp 128-129 °C, [a]“ = +66,7° (CHC13).

Claims (12)

14 87563
1. Menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (2) 5 / \ / \ °C"r-\ _ /—\ _ /* - * * · · A/\ /*=!'\ /%nnD (2) • · · · COOR i i e_
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metalli-ionit ovat lantaani-, cerium- tai ytriumioneja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metalli-ionit ovat cerium- 15 ioneja.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että boorihydridi-ionit saadaan alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliboorihydridis- tä ja metalli-ionit saadaan metallin jostakin suolasta.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että boorihydridi on natriumboori-hydridi.
6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metallisuola on halogenidi. .25
7. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metallisuola on ceriumtriklo-ridi.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistys suorite- 30 taan alkoholipitoisesa liuottimessa.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on seos, jossa on alkoholia eetterin tai halogenoidun hiilivedyn kanssa, ja reaktiolämpötila on 0 °C:sta ympäristön lämpö- 35 tilaan.
16 S 7 5 6 3
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on metyyliryh-mä.
10 A \/ \ HO · •_· jossa R on C-^-alkyyli- tai C7_20-aralkyyliryhmä, tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että pel- 15 kistetään yhdiste, jolla on kaava (3) • · · · „„u H X H x °-CH^-\ _ /' *\ _ /· - ·_· ·_· Λ/w—\/\ (3) 20 · · · · COOR // \ / \
0 TN · \_J ”-· jossa R on C1_6-alkyyli- tai C7.20-aralkyyliryhmä, tai sen .· . 25 suola käyttäen pelkistyssysteemiä, joka sisältää liuoksessa olevia boorihydridi-ioneja ja metalli-ioneja, jotka on • valittu lantanidi-ioneista, maa-alkalimetalli-ioneista tai ytriumioneista, lämpötilassa -20 - +60 °C, ja haluttaessa muutetaan sen jälkeen kaavan (2) mukainen 30 esteri tai sen suola vastaavaksi kaavan (1) is 3 7 563 •_· ·_· , n \ n \ OCH^. . - ·_· ·_· • · ·-· · (1) / \ / — \ /\ 5 . ·' · · COOH I I i,_.· Λ . . m A V / \ H0 \ /* mukaiseksi hapoksi tai sen suolaksi.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetulle kaavan (2) mukaiselle esterille tai sen suolalle suoritetaan hapan tai emäksinen hydrolyysi, jotta saataisiin kaavan (1) mukainen happo, jota sitten haluttaessa käsitellään hapolla suolan muodostamiseksi.
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan (2) mukainen metyyli-esteri tai sen suola hydrolysoidaan natriumhydroksidin avulla, jotta saataisiin kaavan (1) mukainen happo, jota sitten käsitellään kloorivetyhapolla sen vetykloridisuolan 15 muodostamiseksi. r 17 87563
FI870350A 1986-01-28 1987-01-27 Foerfarande foer framstaellning av piperidinylcyklopentylheptensyraderivat FI87563C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8601985 1986-01-28
GB868601985A GB8601985D0 (en) 1986-01-28 1986-01-28 Chemical process

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI870350A0 FI870350A0 (fi) 1987-01-27
FI870350A FI870350A (fi) 1987-07-29
FI87563B FI87563B (fi) 1992-10-15
FI87563C true FI87563C (fi) 1993-01-25

Family

ID=10592036

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI870350A FI87563C (fi) 1986-01-28 1987-01-27 Foerfarande foer framstaellning av piperidinylcyklopentylheptensyraderivat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4835278A (fi)
EP (1) EP0234737B1 (fi)
JP (1) JPH0759573B2 (fi)
KR (1) KR940007303B1 (fi)
AT (1) ATE109140T1 (fi)
AU (1) AU596822B2 (fi)
CA (1) CA1292471C (fi)
DE (1) DE3750267T2 (fi)
DK (1) DK42587A (fi)
ES (1) ES2056813T3 (fi)
FI (1) FI87563C (fi)
GB (1) GB8601985D0 (fi)
HU (1) HU198462B (fi)
IE (1) IE63943B1 (fi)
NO (1) NO170279C (fi)
PL (1) PL150767B1 (fi)
PT (1) PT84195B (fi)
ZA (1) ZA87586B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8715333D0 (en) * 1987-06-30 1987-08-05 Glaxo Group Ltd Process
US5221695A (en) * 1987-12-22 1993-06-22 Glaxo Group Limited Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin
JPH01115583U (fi) * 1988-01-29 1989-08-03
GB8814725D0 (en) * 1988-06-21 1988-07-27 Glaxo Group Ltd Medicaments
SE465882B (sv) * 1990-03-15 1991-11-11 Uponor Nv Anordning vid avlopp innefattande sedimenteringskammare, vaetskekammare och haevert

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1117403B (it) * 1978-07-11 1986-02-17 Glaxo Group Ltd Composti prostanoidi e procedimento per produrli
JPS5718671A (en) * 1980-04-30 1982-01-30 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentane alkenoic acid and esters thereof,manufacture and drug composition
CA1191134A (en) * 1981-04-29 1985-07-30 Eric W. Collington Aminocyclopentanol acids and esters and their preparation and pharmaceutical formulation
JPS57183772A (en) * 1981-04-29 1982-11-12 Glaxo Group Ltd Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition
IL67041A (en) * 1981-10-29 1988-03-31 Glaxo Group Ltd 2-aminocyclopentane alkanoic and alkenoic acid esters,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB2127406B (en) * 1982-09-16 1986-03-05 Glaxo Group Ltd Piperidinlycyclopentanolheptenoic acid salt
DE3339019A1 (de) * 1982-10-28 1984-05-03 Glaxo Group Ltd., London Herstellung von aminocyclopentansaeuren

Also Published As

Publication number Publication date
EP0234737B1 (en) 1994-07-27
AU6807587A (en) 1987-07-30
NO870336L (no) 1987-07-29
FI870350A (fi) 1987-07-29
DK42587D0 (da) 1987-01-27
NO170279B (no) 1992-06-22
JPS62185072A (ja) 1987-08-13
IE870205L (en) 1987-07-28
JPH0759573B2 (ja) 1995-06-28
CA1292471C (en) 1991-11-26
US4835278A (en) 1989-05-30
GB8601985D0 (en) 1986-03-05
ZA87586B (en) 1987-09-30
AU596822B2 (en) 1990-05-17
HUT44526A (en) 1988-03-28
DE3750267D1 (de) 1994-09-01
PL263838A1 (en) 1988-07-07
KR940007303B1 (ko) 1994-08-12
NO870336D0 (no) 1987-01-27
PT84195A (en) 1987-02-01
NO170279C (no) 1992-09-30
PT84195B (pt) 1989-03-30
ES2056813T3 (es) 1994-10-16
KR870007135A (ko) 1987-08-17
IE63943B1 (en) 1995-06-28
DK42587A (da) 1987-07-29
DE3750267T2 (de) 1994-12-01
FI87563B (fi) 1992-10-15
HU198462B (en) 1989-10-30
EP0234737A1 (en) 1987-09-02
FI870350A0 (fi) 1987-01-27
PL150767B1 (en) 1990-06-30
ATE109140T1 (de) 1994-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20110190495A1 (en) N-butyramide, the preparation method and use thereof
WO2004046154A1 (en) Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic
FI87563C (fi) Foerfarande foer framstaellning av piperidinylcyklopentylheptensyraderivat
JPH10500119A (ja) アザ二環式誘導体の製法
AU2002353102B2 (en) A process for producing phenserine and its analog
Nativ et al. 2‐Azabicyclo [3.2. 0] Heptane‐3‐One
SU843749A3 (ru) Способ получени 4а,9в-транс- гЕКСАгидРО- -КАРбОлиНА
SU847923A3 (ru) Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй
US5808088A (en) Preparation of mibefradil via an acetamide anion
JP4682204B2 (ja) 4,5−ジアミノシキミ酸の製造方法
JP2002539117A (ja) 1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンの製造方法
CN110668951B (zh) 一种盐酸司来吉兰的合成工艺
US4052402A (en) Process for synthesizing codeinone from thebaine
JPH0931075A (ja) カルバペネム中間体の製造方法
HU208157B (en) Process for producing synergistines
SU665798A3 (ru) Способ получени эфиров оксимов или их солей
JPH0667942B2 (ja) テトラヒドロ3環式化合物
SU613721A3 (ru) Способ получени гетероциклических соединений или их солей
HU195485B (en) Process for producing aromatic carboxylic acid derivatives and -carboxamide derivatives
JP2001511133A (ja) (1s,4r)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オン及び(1r,4s)−1−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−オンの製造方法
PL79142B1 (en) Novel cephalosporin derivatives, and processes for their preparation [gb1271013a]
JPS59227858A (ja) プロリン誘導体
JPS60224664A (ja) 4―アセチルイミダゾールの製造方法
JPH053870B2 (fi)
US20040249205A1 (en) Process for producing hydroxyamino acid derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED