Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,4:3,6-dianhydrohek- sytów, majacych wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza w odniesieniu do ukladu sercowo- -naczyniowego.Wiadomo, ze 1,4:3,6-dianhydroheksyty wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne. Na przyklad, z publikacji Proc. Soc. exp. Biol. Med. 119, 39 /1965/ znane jest moczopedne dzia¬ lanie 1,4:3,6-dianhydro-D-glucytu, znanego pod nazwa izosorbid, a z opisu patentowego Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 2 143 324 wiadomo, ze 2,5-dwuazotan 1,4:3,6-dianl:ydro-D-glucytu, zwany dwuazotanem izoserbidu, jak równiez produkt jego metabolizy, to jest 5-azotan izosor- bidu, sa stosowanymi w farmakologii srodkami rozszerzajacymi naczynia wiencowe. Poza tym, pewne pochodne acylowe 1,4:3,6-dianhydroheksytów badano juz farmakologicznie i np. z opisu patentowego RFN DOS nr 2 221 080 znane sa miedzy innymi nizsze pochodne alkanoilowe i pocho¬ dne benzoilowe monoazotanów izosorbidu, a w opisie DOS nr 3 028 289 omówiono miedzy innymi azotany nikotynoilo-1,4:3f6-'dianhydroheksytu. W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1 027 891 podano, ze mononikotynoilo- oraz dwunikotynoilo-1,4:3,6-dianhydrohercsyty oddzia- lywuja na uklad naczyniowy.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe pochodne acylowe 1,4:3,6-diar±ydroheksytów o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik acylowy o 2-5 atomach we¬ gla, grupe pirydylokarbonylowa lub grupe nitrowa, a R oznacza grupe 1,4-dihyoropirydylokar- bonylowa o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom wodoru, albo 1, 2 lub 3 jednakowe albo rózne podstawniki, takie jak grupy alkoksylowe, alkilowe lub dwualkiloaminowe, grupa cyjano¬ wa, atomy chlorowców lub grupa nitrowa, trójfluorometylowa i metylenodwuoksylcv?a, R^ prosty lub rozgaleziony, nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy o 1-5 atomach v?egla, przy czym w razie potrzeby lancuch taki moze byc przerwany przez wprowadzenie don atomu tlenu . i/albo rodnik weglowodorowy moze byc w razie potrzeby podstawiony grupa cyjar.cwa, a R i R; sa jednakowe lub rózne i w kazdym przypadku oznaczaja nizsze grupy alkilowe, jak równiez2 140 341 farmakologicznie dopuszczalne sole tych zwiazków. 0 ile nie zaznaczono inaczej, to okresle¬ nie "rodnik alkilowy" oznacza, równiez i w grupach takich jak ^rupy alkoksylowe, rodnik al¬ kilowy majacy 1-51 a korzystnie 1-3 atomów wegla.Omawiane tu pochodne acylowe 1,4:3,6-dianhydroheksytÓTC obejmuja w szczególnosci stereo- izomeryczne zwiazki zasadowe, które mozna nawzajem przeksztalcac droga epinieryzacji, jak podano nizej, a mianowicie: 1,4:3,6-dianhydro-L-idyt /izoidid/ o wzorze 3, w którym kazda z ^rup OH •.« pozycjach 2 i 5 wykazuje konfiguracje egzo; 1,4:3,6-dianhydro-D-glucyt /izosorbid/ o wzorze 4, w którym grupa OH w pozycji 2 ma konfigu¬ racje egzo, zas grupa OH w pozycji 5 ma konfiguracje endo i której O-pochodne moga przeto wystepowac w dwóch postaciach izomerycznych, albo 1,4:3,6-dianhydro-D-mannit /izomannid/ o wzorze 5t w którym obie grupy OH sa w pozycjach endo. 1 2 Z tych tez wzgledów, kazdy z podstawników R i R we wzorze 1 moze w kazdym przypadku zajmowac pozycje 2 i pozycje 5« W przeciwienstwie do pochodnych glucytu^ rozróznienie podstawienia w pozycji 2 i w po¬ zycji 5 nie jest mozliwe w przypadku pochodnych idytu i mannitu* J.A. Mills podal w Advan- ces Irt Oarbohydrate Chemistry 10, 1-55 /1955/ krótkie omówienie stereochemii 1,4:3,6-dian- hydroheksytów. Czasteczki 1,4:3,6-dianhydroheksytów sa czasteczkami optycznie czynnymi. Ro¬ dniki acylowe o ogólnym wzorze 2 matja centrum chiralne przy atomie C-4 w pierscieniu 1,4- -dihydropirydynowym, totez zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, wyste¬ puja jako diastereoizomery, przy czym jedna para diastereoizomerów istnieje dla kazdego ro- 1 2 dnika R i równiez dla kazdego rodnika R . ifiynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno miesza¬ nin diastereoizomerów, jak i oddzielone skladniki tych mieszanin, majace jednolity uklad.Chiralne estry 1,4-dihydropirydynokarboksylowe sa znane np. z opisów patentowych RFN DOS nr 2 117 571, DOS 2 5^9 568, 2 650 013 i 2 933 451, a pomiedzy nimi sa równiez takie, które rozdzielono na optycznie czynne antypody. Dotychczas jednak nie opisano zadnej po¬ chodnej 1,4:3,6-dianhydroheksytów. ffiadomo, ze rodnik 1,4-dihydropirydylokarbonylowy jest grupa farmakologicznie aktywna, a jego wewnatrzczasteczkowe polaczenie z równiez farmako¬ logicznie aktywna klasa 1,4:3,6-dianhydroheksytów dokonane zostalo obecnie po raz pierwszy i stanowi nowe zastawienie. Umozliwia ono dalsze zróznicowanie efektów i pozwala na lepszy wglad w powiazanie pomiedzy struktura zwiazków i ich aktywnoscia, jak równiez otwiera nowe pole do stosowania tych zwiazków i wzbogaca mozliwosci lecznicze.Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Jedna klase zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te, w których 1,4:3,6-dianhydroheksytem jest izosorbid, atomy tlenu w pozycji 2 /lub w pozycji 5/ sa pod¬ stawione przez R , atomy tlenu w pozycji 5 /lub w pozycji 2/ maja podstawnik k , zas R^, R i r we wzorze 2 oznaczaja poza tym korzystnie rodniki metylowe i R oznacza grupe ace- tylowa, a X we wzorze 2 oznacza atom wodoru, albo R oznacza grupe nitrowa i X oznacza 1 1 grupe 3-nitrowa, lub R oznacza grupe nitrowa, a X oznacza grupe 4-cyjanowa, albo R i X 1 1 oznaczaja atomy wodoru, lub R oznacza atom wodoru, a X oznacza grupe 3-nitrowa, albo R oznacza grupe butanoilowa, a X oznacza grupe 2-nitrowa, lub R oznacza grupe nitrowa, a X 1 1 atom wodoru, albo R oznacza grupe acetyIowa i X grupe 3-nitrowa lub 2-nitrowa, lub R oznacza atom wodoru, a X grupe 2-nitrowa, albo R oznacza grupe nitrowa i X atom fluoru w pozycji 4, lub R1 oznacza grupe nitrowa, a X oznacza grupe 3-trójfluoronetylowa lub 3,4- -metylenodioksylowa, lub tez R oznacza grupe nitrowa, a X oznacza grupe 2-nitrowa.Inna klase zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku stanowia te, w których 1,4:3,6-dianhydroheksytem jest izosorbid, atomy tlenu w pozycji 2 /lub w pozycji 5/ sa pod¬ stawione przez R , a atomy tlenu w pozycji 5 /lub w pozycji 2/ sa podstawione przez R1f zas we wzorze 2 kazdy z podstawników R^, R i R^ oznacza rodnik metylowy, a poza tym R140 341 3 oznacza takze grupe nitrowa i X we wzorze 2 oznacza atom wodoru, albo R1 oznacza grupe ni¬ trowa i Z oznacza grupe 3-nitrowa, lub R oznacza atom wodoru i X oznacza grupe 3-nitrowa lub 2-nitrowa, albo R oznacza ^rupe acetyiowa, a X oznacza grupe 2-nitrowa lub 5-nitrowa, albo R oznacz? grupe nitrowa, a Z oznacza grupe 2,4-metylenodioksyloWa, atom fluoru w pozy¬ cji 4, orupe 2-^etoksyiowa, 4-cyjanowa lub 3-trójfluorometylowa.Korzystce wlasciwosci na,ja ró'.vrilaz zwiazki o *.vzorze 1f *r któryri R oznacza <^rupe nitro¬ wa, R oznacza ci^pe o ozorze 2, w którym Z oznacza ^r\x^a 3-nitrowa, Br oznacza rodnik luty¬ mi- S 1 Iowy, a R i R' oznaczaja rodniki metylowe, albo R' oznacza grupe nitrowa, X oznacza grupe 3-nitrowa, R- oznacza rodnik etylowy, a R ir oznaczaja rodniki metylowe, albo R oznacza grupe nitrowa, X oznacza grupe 3-nitrowa, rlr oznacza rodnik allilowy, a R^ i R^ oznaczaja rodniki metylowe, albo R^ oznacza grupe nitrowa, X oznacza grupe 3-nitrowa, r^ oznacza rod- 4- 5 1 nik izobutylowy, a R i r oznaczaja rodniki metylowe, albo R oznacza grupe nitrowa, X oz¬ nacza grupe 3-nitrowa, R^ oznacza rodnik Ill-rz. butylowy, a R ir oznaczaja rodniki mety- 1 5 lowe, albo tez R oznacza grupe nitrowa, X oznacza grupe 3-nitrowaf R^ oznacza grupe 3-eto- ksypropylowa, a R i R; oznaczaja rodniki metylowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, zmieszane z dopuszczalnym farmakologicz¬ nie rodnikiem lub rozcienczalnikiem, stanowia srodki lecznicze. Stosuje sie je w przypad¬ kach schorzen ukladu sercowo-naczyniowego u ssaków, w tym takze u ludzi* Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 polega na tym, ze ester kwasu arylideno-y^-ketokarboksylowego o wzorze 6, w którym X, R* i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z estrem kwasu enaminokarboksylowego 1,4:3|6-dianhydro- heksytu o wzorze 7, w którym R i R^ maja wyzej podane znaczenie, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna sól.Prowadzac okreslony wyzej proces, skladniki reakcji stosuje sie w ilosciach w przybli¬ zeniu równomolowych. Reakcje mozna prowadzic bez uzycia rozpuszczalnika, jak równiez w sro¬ dowisku wodnym lub w dowolnych rozpuszczalnikach organicznych, które sa bierne w warunkach reakcji. Takimi rozpuszczalnikami sa korzystnie alkohole, np. metanol, etanol, propanol, i izopropanol, etery, np. eter dwuetylowy, dioksan i tetrahydrofuran, eter monometylowy lub dwumetylowy glikolu, lodowaty kwas octowy, pirydyna, acetonitryl, dwumetyloformamid lub sul- fotlenek dwumetylu.Reakcje mozna prowadzic w róznych temperaturach, ogólnie w temperaturze 20 - 200°C, korzystnie w temperaturze 50 - 120°C, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia uzytego rozpusz¬ czalnika. Zwykle prowadzi sie te reakcje pod cisnieniem atmosferycznym, ale mozna tez sto¬ sowac cisnienie wyzsze od atmosferycznego.Wytworzone zwiazki wyodrebnia sie i oczyszcza zwyklymi metodami. Niekiedy produkt wy- krystalizowuje bezposrednio po zakonczeniu reakcji, a w róznych przypadkach oddestylowuje sie rozpuszczalnik, stosujac dla przyspieszenia obnizone cisnienie, po czym pozostawia do krystalizacji i w razie potrzeby przekrystalizowuje produkt z odpowiedniego rozpuszczalnika.Metoda prowadzenia reakcji jako taka jest znana. Stanowi ona wariant syntezy zwiazków pirydynowych metoda Hantz'a i jest czesciowo opisana przez Knoevenagel'a w Ber. Dtsch. Chem.Ges. 31,. 738 /1898/ oraz w nowszych publikacjach, np. w Arzneim.-Porsch. 31» 407 /1981/, Angew. Chem. 93, 755 /1981/ i w Drugs of the Future VI, 427 /1981/.Zwiazki wyjsciowe o okreslonym wyzej wzorze ogólnym 7 sa zwiazkami nowymi, zas pozo¬ stale sa zwiazkami znanymi lub mozna je wytwarzac znanymi metodami. Nowe zwiazki o wzorach 7 mozna wytwarzac sposobami analogicznymi do znanych.Estry kwasu enaminokarboksylowego z 1,4:3,6-dianhydroheksytem, to jest zwiazki o wzo¬ rze 7, mozna równiez wytwarzac znanymi metodami, dzialajac na estry o wzorze 8 amoniakiem.Przykladami estrów o ogólnym wzorze 7 sa nastepujace zwiazki: -/ fi -aminokrotonian/ izosorbidu, 2-/fi -aminokrotonian/ izosorbidu,4 140 341 fi - aminokrotonian izomannidu, fi - aminokrotonian izoididu, -ffi -aminokrotoniano/-2-azotar: izosorbidu, 2-/fi -aminokrotoniar.c/-5-azotan izosorbidu, -/fi -aminokrotcniano/-2-azotan izoididu, -/fi -aminokrotoniario/-2-octan izo^orcidu, 2-/^-aminokrotoniano/-5-octan izosorbidu, ~/fi -aminokrotoniano/-2-octan izomannidu, -/fi -aminokrotoniano/-2-octan izoididu, -/fi -aminokrotoniano/-2-maslan izosorbidu, 2-/fi -aminokrotoniano/-5-maslan izosorbidu, -/^ -aminokrotoniano/-2-nikotynian izosorbidu, 2-/fi -aminokrotoniano/-5-nikotynian izosorbidu, -/fi -amino-^-etylokrylano/-2-azotan izosorbidu, 2-A3 -amino-/^ -wtyloakrylano/-5-azotan izosorbidu, -/fi ^amino-ytf-etyloakrylan/ izosorbidu, 2-/fi -amino-ytf -etyloakrylan/ izosorbidu, 2~/fi -amino-^ -etyloakrylano/-5-octan izosorbidu, -/fi -amino-y£ -etyloakrylano/-2-octan izosorbidu, /i-amino-^-etyloakrylan izomannidu i fi -amino-^ -etyloakrylan izoididu.Nowe estry kwasów/»-ketokarboksylowych z 1f4*3t6-dianhydroheksytami o wzorze 8 mozna wytwarzac np. przez reakcje odpowiedniej pochodnej 1,4:3,6-dianhydroheksytu o ogólnym wzo- rze 9f w którym R ma wyzej podane znaczenie, z dwuketenem, albo na drodze transetryfikacji za pomoca nizszych estrów alkilowych kwasuytf-ketokarboksylowego /-patrz np. Houben-tfeyl, Methoden der Organischen Chemie, tom VII/4, str. 230 i nastepne /1968/_7.Ze wzgledu na mozliwosci wystepowania 2 przeciwstawnych konfiguracji przy atomie C-4 pierscienia 1,1-dihydropirydynowego i chiralnosc 1,4:3,6-dianhydroheksytów, przy prowadze¬ niu opisanego procesu zawsze wytwarzane sa 2 diastereoizomery. Róznia sie one wlasciwoscia¬ mi chemicznymi i fizycznymi, totez mozna je rozdzielac znanymi metodami, np. przez krysta¬ lizacje z odpowiednich rozpuszczalników obojetnych,.metoda chromatografii cienkowarstwo¬ wej lub kolumnowej albo chromatografii cieczowej pod wysokim cisnieniem.Do wytwarzania preparatów leczniczych mozna stosowac zarówno diastereoizomeryczne mie¬ szaniny, jak i zwiazki rozdzielone o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole maja cenne wlasciwosci farmakologiczne i dzieki ich dzia¬ laniu na uklad sercowo-nacayniowy moga byc stosowane np. jako srodki przeciw nadcisnieniu, do rozszerzenia naczyn ukladu obwodowego i centralnego oraz przy schorzeniach wiencowych.Preparaty zawierajace te zwiazki wytwarza sie znanymi metodami, stosujac odpowiednie nosni¬ ki i substancje dodatkowe lub rozpuszczalniki.Wytworzone preparaty podaje sie równiez znanymi sposobami, korzystnie doustnie lub po¬ zajelitowo, to jest domiesniowo, podskórnie, dozylnie albo dootrzewnowe Nosnik lub roz¬ cienczalnik dobiera sie w zaleznosci od sposobu podawania leku. Do podawania doustnego sto¬ suje sie preparaty w postaci np. tabletek, kapsulek, pastylek romboidalnych, proszku, syro¬ pu, eliksiru, wodnego roztworu lub zawiesiny. Stosunek zawartosci cennej substancji i nos¬ nika zalezy oczywiscie od chemicznego charakteru, rozpuszczalnosci i trwalosci czynnej sub¬ stancji oraz wielkosci zadanej dawki. Preparaty takie zawieraja korzystnie okolo 20-95 % wagowych czynnej substancji o wzorze 1. %Przy wytwarzaniu preparatów do podawania doustnego w postaci tabletek jako nosnik zwykle stosuje sie laktoze, cytrynian sodowy i sole kwasu fosforowego, a jako dodatki stosuje sie np. skrobie, srodki smarujace, takie jak stearynian magnezowy, siarczan laurylosodowy i talk. H przypadku kapsulek do podawania doustnego odpo¬ wiednimi rozcienczalnikami sa np. laktoza i wielkoczasteczkowa polietylenoglikole, tf prepa-140 341 5 ratach do podawania doustnego, majacych postac wodnych roztworów lub zawiesin, substancje czynna mozna mieszac z emulgatorami i skladnikami ulatwiajacymi wytwarzanie zawiesin. W ra¬ zie potrzeby mozna stosowac dodatek srodków slodzacych i/albo zapachowych. Do podawania po¬ zajelitowego zwykle stosuje sie preparaty w postaci wyjalowionych roztworów czynnej substan¬ cji, których wartosc pH jest odpowiednio nastawiona i buforowsna. Przy podawaniu dozylnym trzeba kontrolowac stezenie substancji rozpuszczonych, aby uzyskac izotonicznosc preparatu.Wielkosc dawki tych leków okresla oczy.Tiscie lekarz, ale mozna przyjac, ze w przypad¬ kach dusznicy bolesnej i nadcisnieniu pojedyncza dawka zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku wynosi zwykle 0,10 - 3f0 mg, a korzystnie 0,15 - 1t0 mg na 1 kg ciezaru ciala.Przy zwalczaniu ataków dusznicy bolesnej u ludzi stosuje sie w ciagu 1 dnia 2-4 tabletki podjezykowe lub preparat rozpylony doustnie. Przy zwalczaniu nadcisnienia i dla zapobiega¬ nia dusznicy stosuje sie w ciagu 1 dnia 2-4 kapsulki, powlekane tabletki lub 1-2 czopki. w" niektórych przypadkach wystarczaja dawki mniejsze od wyzej podanych, a w innych trzeba stosowac dawki wieksze.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, przy czym podane w nich temperatury topnienia produktów nie sa korygowane, a /yCJjs oznacza skrecalnosc optyczna w temperaturze 20°C, linia sodu-D i w nawiasach podano rozpuszczalnik oraz stezenie badanej substancji w g/100 ml. W przypadkach, gdy w przykladach podano wartosci dla wiecej niz jednego zwiazku, ozna¬ cza to, ze wyodrebniono i rozdzielono izomery tego zwiazku.Przyklad I. 2-octan 5-/1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-fe- nylo-5-pirydylokarbonylo/~izosorbidu/ • a/ 2-octano-5-acetooctan izosorbidu. 155 ail dwuketenu wkrapla sie mieszajac w tempe¬ raturze 80°C do 376 g 2-octanu izosorbidu i 2 ml trójetyloaminy i kontynuuje mieszanie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, otrzymujac podany wyzej ester o konsystencji oleistej.Produkt ten stosuje sie do nastepnego etapu procesu bez oczyszczania. b/ 2-octano-5-/3-aminokrotonian/ izosorbidu. Surowy produkt z etapu /a/ rozpuszcza sie w-1 litrze etanolu i przez roztwór przepuszcza silny strumien amoniaku az do nasyce¬ nia, po czym pozostawia sie mieszanine w temperaturze pokojowej na okres 2 godzin. Naste¬ pnie mieszanine ogrzewa sie i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu krótkiego okresu czasu, po czym chlodzi w kapieli lodowej, powodujac krystalizacje produktu. Produkt oddziela sie przez odsysanie i przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac 350 g podanego wyzej estru, topniejacego w temperaturze 123 - 124°C. c/ 5^,2 g estru otrzymanego sposobeia podanym w punkcie b/ oraz 40,8 g benzylidenoace- tooctanu metylowego w 200 ml etanolu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 8 godzin, po czym chlodzi i przez odessanie oddziela osad, otrzymujac 42 g pro¬ duktu, który nastepnie przekrystalizowuje sie z etanolu. W ten sposób otrzymuje sie izo¬ mer /+/-2-octanu 5-/1,4—dihydro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-fenylo-5-pirydylokar- bonylo/-izosorbidu o temperaturze topnienia 189 - 190°C C*CJ^q = +45,37 /c = 1,047 w eta¬ nolu/.Przez odparowanie przesaczu po oddzieleniu wspomnianego wyzej izomeru i prze krysta¬ lizowaniu pozostalosci z etanolu otrzymuje sie izomer /-/-2-octanu 5-/114-dihydro-2,6- -dwumetylo-3-nietoksykarbonylo-4-fenylo-5"Pirydylokarbonylo/-izosorbidu o temperaturze top¬ nienia 183 - 184°C, C°£J^ = 52,87 /c = 1,012 w etanolu/.Przyklad II. 2-azotan 5-/~1,4-dihydro-2,6-dwumetylo~3-metoksykarbonylo-4- -/4-cyjanofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Do roztworu 27,5 S 2-azotano-5-acetooctanu izosorbidu w 100 ml etanolu wprowadza sie 3 g amoniaku i do otrzymanej mieszaniny dodaje 22,9 S /4-cyjanobenzylideno/-acetooctanu metylowego, a nastepnie utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 20 go¬ dzin, przy czym w poczatkowej fazie ogrzewania przez roztwór przepuszcza sie slaby stru¬ mien amoniaku. Nastepnie mieszanine odparowuje sie i pozostalosc absorbuje w mieszaninie toluenu z eterem w stosunku 1:1 i w toku mieszania zachodzi krystalizacja. Po przekrysta-6 140 341 lizowaniu produktu z etanolu utrzymuje sie izomer zwiazku podanego w tytule przykladu, top¬ niejacy z objawami rozkladu w temperaturze 1?2°Cf [*£J1^ = +72,1 /c = 0*985 w acetonie/.Stosujac sposoby opisane w przykladach I-II oraz odpowiednie skladniki reakcji, wytwa¬ rza sie zwiazki podane w przykladach III-LY.Przyklad III. 2-azotan ^/^"^ 9^—dic^ydro~2f6-dwuinetyio^3-^9toksykarbonylo-4- -/2-nitrofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu. a/ Z 2-azotano-5-acetooctanu izosorbidu otrzymuje sie 2-azotano-5-/3-amino/-krotonian izosorbidu, który po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturae 118°C. b/ Izomer prawoskretny zwiazku podanego w tytule, po przekrystalizowaniu z acetonitry- lu topniejacy w temperaturze 217-219°C z objawami rozkladu, {o6J^ = + 1|95|8 /c = 0,036 w etanolu/.Izomer lewoskretny tego zwiazku, który po przekrystalizowaniu z acetonitrylu topnieje w temperaturze 79-81°C, £^J^ = - 268,0 /c = 0,25 w etanolu/.Przyklad IV. 5-azotan 2-/~1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3~metoksykarbonylo-4-- -/2-nitrofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Izomer lewoskretny, który po przekrystalizowaniu z acetonitrylu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 207°C, /©C7d = - 168,2 /c = 0,217 w etanolu/. Izomer prawoskret¬ ny, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 186-187°C, C^j\ = * 162,6 /c = 0,376 w etanolu/.Przyklad V. 2-azotan 5-/1fzl-dihydro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4- -fenylo-5-pirydylokarbonylo/-izosorbidu.Produkt przskrystalizowany z etanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 188-189°C, /Z<7§°= + 11,7 /c = 0,256 w etanolu/.Przyklad VI. 5-azotan 2-/1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4- -fenylo-5-pi*ydylokarbonylo/-izosorbidu.Izomer, który po krystalizacji z toluenu topnieje w temperaturze 147-148°C, ^5^7™ = = + 115,1 /c = 0,364 w etanolu/. Drugi izomer, który po krystalizacji z toluenu topnie¬ je w temperaturze 146°C, £ccj^~ + 66,96 /c = 1,064 w etanolu/.Przyklad VII. 2-octan 5-Z~1i^di^^u~2,6-dwimetylo-3-inetoksykarbonylo-4- -/3-nitrofeoylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Izomer, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 216-217°C, /**17t) = = + 48,39 /c = 0,248 w etanolu/. Izomer, który po krystalizacji z eteru topnieje w tempe¬ raturze 94-97°C, /j°£J^ = - 16,6 /c = 0,965 w etanolu/.Przy klad VIII. 2-octan 5-Z""lf4-dihydro-2,6-dwmnetylo-3-metoksykarbonylo-4- -/2-nitrofer^lo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Izomer, który przekrystalizowany z acetonitrylu topnieje w temperaturze 212°C, £b£Jj? = + 48,74 /c = 0,658 w acetonie/. Izomer, który po krystalizacji z etanolu topnie¬ je w temperaturze 205-207°C, C*j^ = - 157,8 /c = 0,952 w acetonie/.Przy klad IX. 5-azotan 2-/"lf4-dihydro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4- -/3-nitrofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Mieszanina izomerów, która po krystalizacji z etanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 204°C, £ÓCJ^ = + 74,0 /c = 1,051 w acetonie/.Przyklad X. 2-/"l,^-dihydro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-/3-nitrofe- nylo/-5-pirydylokarbonylo-7-izosorbid. a/ 2-/3-amino/-kretonian izosorbidu, który po krystalizacji z etanolu topnieje w tem¬ peraturze 140°C. b/ Zwiazek podany w tytule, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 215°C, £ócj^ = + 83,25 /c = 1,003 w acetonie/.Przy klad XI. 5-azotan 2-/~1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3-butoksykarbonylo-4- -/3-nitrofenylo/-5-pirydylokarbonylo__7-izosorbidu.Izomer, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 193-194°C, £*fjjf =140 341 7 = + 104,8 /c = 0,501 w acetonie/. Drugi izomer, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 170-171 °C, £*cj^ = + 54»6 /° = 0t224 w acetonie/.Przyklad XII. 5-azotan 2-/~1 ,4-dihy dro-2,6-dwumetylo-3-isopropoksykarbonyla- -4-/3-nitroferjylo/-5-pirydylokarbonylo-7-izosorbidu« Uieszanina izomerów, która po krystalizacji z izopropanoiu topnie .ie z objawami rozkla¬ du :j temperaturze 163-1ó4°C, £^J^ * + 1*9t5 /c = 0,5^ w acetonie/.Przyklad XIII. 5-azotan 2-/"l,4-aihydro-2,6-dwumetylo-3-etoksykarbonylo-4- -/3-nitrofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Mieszanina izomerów, która po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 161°C, £btj?§ = + 60,5 /c = 0,991 w acetonie/.Przyklad XIV. 5-azotan 2-/~lf4-dihydro-2,ó-dwumetylo-3-alLliioksykarbonylo- -4-/3-nitroi'eriJrlo/-5-pirydylokarbor^/lo_7-izosorbidu.Mieszanina izomerów, która po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 144°C, /3<_7§0 = + 70,8 /c = 1,024 w acetonie/.Przyklad XV. 5-azotan 2-/~1,4-dihydro-2,6-d7rumetylo-3-izobutoksykarbonylo- -4-/3-nitrofenylo/-5-pirydyiokarbonylo_7-izosorbidu.Mieszanina izomerów, która po krystalizacji z etanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 173°C, /5c_7q = + 62,0 /c = 1,016 w acetonie/.Przyklad XVI. 5-azotan 2-^1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3-/III-rzed. butoksykar- bonylo/-4-/3-nitrofenylo/-5-piiydylokarbonylo_7-izosorbidu.Izomer, który po krystalizacji z metanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 192°C, [OCJ^ = + 24,6 /c = 1,035 w acetonie/. Drugi izomer, krystalizujacy z 0,25 mola wody, który po krystalizacji z izopropanoiu topnieje w temperaturze 122-123°C, fi*cj^ = = + 110,2 /c = 0,935 w acetonie/.Przyklad XVII. 2-/""l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-/2-nitro- fenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbid.Izomer, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 192-194°C, fi*cj\ - = + 290,0 /c = 1,006 w acetonie/. Drugi izomer, krystalizujacy z 0,25 mola wody, który po prze krystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 172-177°C, £*&J^ = - 223,6 /c = = 1,111 w etanolu/.Przyklad XVIII. 5-octan 2-/"l,4-dii^dro-2,6-dwumetylo-3-aetoksyiarbonylo- -4-/2-nitrofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu. a/ 5-octano-2-/3-aminc/-krotonian izosorbidu. Zwiazek ten wytwarza sie z 5-octanu sor- bidu, który przeprowadza sie sposobem podanym w przykladzie I w oleisty 5-octano-2-aceto- octan izosorbidu i produkt ten poddaje sie bez oczyszczania dalszej reakcji. b/ Izomer podanego w tytule zwiazku, który po krystalizacji z etanolu topnieje w tem¬ peraturze 198-200°C, /ocJ7v° = + 304»2 /c = 1,0°5 w acetonie/* Drugi izomer, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 146-149°C, £~0C_7d° = " 168*7 /c = 0,99° w etanolu/« Przyklad XIX. 5-^"l,4-dihydro-2f6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-/2-nitro- fenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbid. a/ 5-/3-amino/krotonian, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 138°C. b/ Izomer podanego w tytule zwiazku, który po krystalizacji z acetonitrylu topnieje w temperaturze 235°C, £o£J^ = +-209f9 /c = 1,017 w acetonie/.Drugi izomer, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 180°C, ^c^7p = - . 184,0 /c = 0,954 w etanolu/.Przyklad XX. 5-octan 2-^'l,4-di3aydro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4- -/3-nitrofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Zwiazek, który po prze krystalizowaniu z mieszaniny toluenu z eterem topnieje w tempe¬ raturze 131-134°C, £fiij^ = ? 108,5 /c = 0,968 w etanolu/.8 140 541 Przyklad XXI. 5-azotan 2-^1f4-di^ydro--2f6-dwumetylo-5--ii(letoksyicarboa7lo-4- -/3»z*-E^tyl^aodioksyfe2ylo/-5-piryd^lokarbonylo_7-izosorbidul Izomer, który po krystalizacji z toluenu topnieje w temperaturze 1S9°Ct £bCJj. = = + 124,6 /c = 1fC11 w acetonie/. Drugi izomer, kiery po krystalizacji z mieszaniny etano- lu z eterem topnieje w temperaturze 154-156°C, /OC_7^ = + 41,8 /c ^ 0,93 w acetonie/.Przyklad 2ZII. 2-azotan 5-/~1t4-dibydro-2,6-dwumet7lo-5-:^etoksykarbor1ylo-4- -/4-fluorofenylo/-5-piiydylokaroonylo_7-i2osorbidu.Zwiazek, który po krystalizacji z etanolu topnieje w temperaturze 167°C, /^^JT = = + 3C,7 /c = 0,936 w etanolu/.Przy kla d XXIII. 5-azotan 2-/T,4-dii:iydro-2,6-dwumetylo-3-inetoksykarbonylc- -4-/4-fluorofenylo/-5-pirydylokarbor^lo_7-i2osorbidu.Produkt przekrystalizowany z etanolu zawiera 1 mol etanolu i topnieje w temperatu¬ rze 108-110°C /?CJ^ = + 114,6 /c = 1,065 w acetonie/.Przy klad XXIV. 5-azotan 2-/"l,4-dinydro-2,6-dwumetylo-3-r.etoksykarbonylo- -4—/2-metoksyfenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu, Zwiazek przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 169°Cf Z^£7n = + ^36*7 /c = 1,035 * acetonie/.Przyklad XXV. 5-azotan 2-/T,4-dii^dro-2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4- -/4-cyjanofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Izomer, który po krystalizacji z metanolu topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 140°C, JpCj^ - + 134,4 /c = 1,019 w acetonie/. Drugi izomer, który po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 110°C, Z^47n = + 2^,1 /° = 0,997 w acetonie/.Przyklad XXVI. 5-azotan 2-/"l,4-dinydro-2f6-dwumetylo-3-inetoksykarbonylo- -4-/3-trójfluorometylofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Mieszanina izomerów, która po krystalizacji z metanolu topnieje w temperaturze 171- -172°C, C*£Jn° =+ 73,9 /c = 1,055 w acetonie/.Przy klad XXVII. 1-azotan 5-/~1,4-dinydro-2,6-dwumetylo-3-^©toksykarbonylo- -4-/3-trójfluorometylofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Produkt przekrystalizowany z metanolu topnieje w temperaturze 178-179°C, /o^7D = = + 56,0 /c = 1,00 w acetonie/.Przy klad XXVIII. 5-azotan 2-/~1,4-dihydro-2,6-dvjumetylo-3-/3-etoksypropo- ksykarbonylo/-^!—/3-nitrofenylo/-5-pirydylokarbonylo_7-izosorbidu.Produkt krystalizuje z 0,5 mola wody i po prze krystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 127°Cf £ótj% = + 37,7 /c = 1,100 w acetonie/.Przyklad XXIX. 2-azotan 5-/"l,^-dinydro-2,6-dwumetylo-3-cietoksykarbonylo- • -4-/3,^-metylonodioksyfenylo/-5-pixydylokarbonylo_7-izosorbidu.Produkt przekrystalizowany z etanolu topnieje w temperaturze 169-171°C, / PL