CS242892B2

CS242892B2 - Method of 1,4:3,6-dianhydrohexitol's derivatives production

Info

Publication number: CS242892B2
Application number: CS839976A
Authority: CS
Inventors: Peter Stoss; Matyas Leitold
Original assignee: Mack Chem Pharm
Priority date: 1982-12-29
Filing date: 1983-12-27
Publication date: 1986-05-15
Also published as: PL140341B1; DE3370629D1; DK602683D0; HU195833B; DE3248548A1; CS997683A2; US4559351A; JPS59130887A; EP0114270B1; DK602683A; HUT35268A; HK49188A; CA1238048A; PL245404A1; DD213925A5; JPS635035B2; EP0114270A1

Description

Vynález popisuje nové deriváty 1,4:³,6-diaihydrohheithlů obecného vzorce I ve kterém

(I) r! znamená atom vodíku, acylový zbytek se 2 až 5 atomy uhlíku, pyridylkarbonylovou skupinu nebo nitroskupinu a

R představuje 1,4-dihydropyridylkarbonylový zbytek obecného vzorce II

(II) kde

X znamená atom vodíku, jeden, dva nebo tři stejné či rozdílné substituenty vybrané ze skupiny zahrnující alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupiny, dialkylaminoskupiny, v.nichž každá alkylová část obsahuje vždy 1 až 5 atomů uhlíku, atomy hc.logenů, nitroskupinu a trifluormetylovou skupinu nebo znamená metylendioxyskupinu,

R³ představuje přímou nebo rozvětvenou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, jejíž řetězec může být popřípadě přerušen atomem kyslíku nebo/a která je popřípadě substituována kyanoskupinou a každý ze symbolů R^ a R$, které mohou být stejné nebo rozdílné, představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a farmaceuticky upotřebitelné soli těch shora uvedených sloučenin, které jsou schopné tvořit soli.

Alkylové skupiny, a to i v takových seskupeních, jako jsou alkoxyskupiny apod., obsahují s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku.

Deriváty 1,4:3,6-dianhydrohexitolů, o nichž se v tomto textu hovoří, zahrnují zejména stereoisomerní základní sloučeniny, které lze navzájem převádět epimerizací a jež jsou shrnuty do následujícího přehledu:

1,4:3,б-dianhydro-L-iditol (isoidid) vzorce

v němž obě hydroxylové skupiny v polohách 2 a 5 mají exo-konfiguraci,

1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol (isosorbid) vzorce

v němž hydroxylová skupina v poloze 2 má exo-konfiguraci a hydroxylová skupina v poloze 5 endo-konfiguraci, a jehož O-deriváty tedy mohou existovat ve dvou isomerních formách, a

1,4:3,6-dianhydro-D-mannitol (isomannid) vzorce

OH

OH v němž obě hydroxylové skupiny jsou v endo-poloze.

2

S přihlédnutím k tomu, co bylo uvedeno výše, může kterýkoli ze symbolů R a R v obecném vzorci I zaujímat jak polohu 2 tak polohu 5.

Na rozdíl od derivátů glucitolu není možno u derivátů iditolu a mannitolu rozlišit substituci v poloze 2 a sutbSituci v poloze 5. V Advances in Carbohydrate ChhmisSry 10, 1 až 53 (1955) podává J. A. Millt krátký přehled poznatků o ttmrmlcimmii 1,4:3,6-dianhydrohemitolů. 1,4:3,6-dianhyddohhmitoly představní opticky aktivní molekuly. Acylové zbytky obecného vzorce II mají chirální centrum na uhlíkovém atomu v poloze 4 1,4-dihydrlpyridioovéhl kruhu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu te tedy vyskktuůí ve formě diattereDmerů, přieemž vždy existuje jeden pár diaLSteeeomeru pro každý zbytek

2

R a jeden pár pro každý zbytek R . Do rozsahu vynálezu jak smměi di^asi^em^t^merů tak separované íom^oni^r^i:y s jednotnou konfigurací.

CCírální estery 1,4-diitdrlpyrid0nkarboxtlovýci kyseJ-in jsou již známé z dosavadního stavu techniky (viz na příklad DOS i. 2 117 571, DOS i. 2 549 568, DOS i. 2 650 013 a DOS i. 2 935 451). Tato skupina sloučenin zahrnuje rovněž látky, které byly rozštěpeny na opticky aktivní antipody. V žádné z dosud známých pubSiíací však nebyly popsány žádné deriváty 143,6-dianhyddolimitolů.

Intramolekulární kombinace 1,4-dihydrlprlpyridyíkasbony0ovéhl zbytku, který je znám jako farmakkoorická skupina, s rovněž farmakko^icky úiinnou skupinou 1,4:3,6-dianiydrohieitolů, která byla v tomto vynálezu rmnlZlovánn poprvé, je tedy nová. Tato komminace umořuje další diferenciaci účinku, bmooňujm nové pohledy do vzájemných vztahů meei strukturou a účinnoosí, otevírá .další pole působnoosi v aplikainí (эЬЬппЬ п představuje tudíž obohacení terapeutických mkožnosí.

Zvlášť, výhodné jsou ty tllučmnioy obecného vzorce I, v nichž Rznamená atom vodíku.

Jednu skupinu sl^ien^ podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž 1,4:3,6-dinohydrlhexitoiLem je itldorbid, kyslíkový atom v poloze 2 (nebo v poloze 5) je substiuuován

2 zbytkem R a kyslíkový atom v poloze 5 (nebo v poloze 2) je substituován zbytkem R , R ^{R ,} R⁴ a R° navíc s vý^hodou znnmimojí meey^vou lupinu a ^bud R¹ znamená acet^ylovou skupinu a X atom vodíku nebo R¹ znamená nitooskupinu a X 3-nótroskupinu nebo R znamená nitlosíbpinb a ^{χ 4}-^ítnoosíupinu R¹ znnmmn^á atom vodí^ku a ^χ atom vo^dí^ku R^X znamená atom vodí^ku a ^{χ 3}-nitooskupinu ne^ R⁴ znn^^o^{á n}utnnl^yl·lvlu stopinu a ^χ 2-nitrot^íb ^pinu R zon^^o^á nitooskupinu a X atom votáto neto R⁴ znamená acet^^ou sapinu a ^χ ^nitoos^pinu neto ^{R 4} znnmeo^á aGentovou lupinu a ^χ Ž-nitoos^nnu R¹ znnmmo^á atom vodíku a χ 2-nitooskupiob nebo R⁴ znamená nitoosíbpinb a χ 4-fluor nebo R⁴ znamená nitlosíbpinb a χ 3-trfbllormmt^ylovou skupinu nebo r1 znamená nitlosíbpinb a χ 3,4-m^t^t^^Lendiox^^pdnu neto R⁴ znamen^á nitooslcupinu a ^χ 2-nitlos^íbpⁱnb.

Daaší vhodnou skupinu tlluim^i.o podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž 1,4:3,6-dianhydrohexitomem je itltornid, kyslíkový atom v poloze 2 (nebo v poloze 5) je substiuuován

1 zbytkem R a kyslíkový atom v poloze 5 (nebo v poloze 2) je substituován zbytkem R , přičemž sem spadlí s výhodou ty ^^^попу, v nichž R ³ , R ⁴ a R ⁵ představu jí ietylové

2 skupiny a dále bud R znamená nitroskupinu a X atom vodíku nebo R znamená nitroskupinu

2 a χ 3-nitlosíupinu nebo R znamená atom vodíku a χ 3-nitoosíbpinb nebo R znamená atom

242892 4 vodíku a X 2-nitroskupinu nebo R znamená 2-acetylovou skupinu a X 2-nitroskupinu nebo

2

R znamená acetylovpu skupinu a X 3-nitroskupinu nebo R znamená nitroskupinu a X 2,4-metylen2 2 dioxyskupipu nebo R znamená nitroskupinu a X 4-fluor nebo R znamená nitroskupinu a

X 2-metoxyskupinu nebo R2 znamená nitroskupinu a X 4-kyanoskupinu nebo R znamená nitroskupinu a X 3-trifluormetylovou skupinu.

Sloučeniny, v nichž R znamená nitroskupinu, představuje 3-nitroskupinu, R znamená

52 butylovou skupinu a R a R představují vždy metylovou skupinu, nebo v nichž R znamená ni^os^jji-nu, ^{X př}e^dstavuje ^^trosku^nu, ^r3 znamen^{á i}so^prop^ylovou sku^pinu a R ⁴ a

R představují vždy metylovou skupinu, nebo v nichž R znamená nitroskupinu, X představuje

45

3-nitroskupinu, R znamená etylovou skupinu a R a R představují vždy metylovou skupinu, nebo v nichž R znamená nitroskupinu, X představuje 3-nitroskupinu, R znamená allylovou

52 skupinu a R a R představují vždy metylovou skupinu, nebo v nichž R znamená nitroskupinu,

45

X představuje 3-nitroskupinu, R znamená isobutylovou skulinu a R a R představují vždy metylovou skupinu, nebo v nichž R znamená nitroskupinu, X představuje 3-nitroskupinu, ^r3 znamen^{á t}erc.but^ylovou s^ku^pinu a R⁴ a ^{r5 př}eds^tavují vždy met^ylovou s^ku^pinu^, nebo

3 v nichž R znamená nitroskupinu, X představuje 3-nitroskupinu, R znamená 3-etoxypropylovou

5 skupinu a R a R představují vždy metylovou skupinu, jsou rovněž výhodné.

Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu a farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo farmaceuticky upotřebitelné ředidlo. Vynález dále popisuje použití sloučenin podle vynálezu k léčbě kardiovaskulárních onemocnění savců, včetně člověka, které spočívá v tom, že se pacientovi podá účinné množství sloučeniny podle vynálezu.

V souhlase s vynálezem bylo zjištěno, že sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I se získají tak, že se estery aryliden-0-ketokarboxylové kyseliny obecného vzorce III

(III) ve kterém

4

X, R a R mají shora uvedený význam, nechá obecně známým způsobem reagovat s esterem enaminokarboxylové kyseliny s 1,4:3,6-dianhydrohexitolem obecného vzorce IV

R¹ -0

NH₂ ve kterém _ ^r1 a R³ maj^í shora uve^dený význam, a získaný acylderivát obecného vzorce I se popřípadě o sobě známým způsobem převede na sůl.

Při praktické realizaci způsobu podle vynálezu se reakční složky vesměs používají zhruba v molárních mnnžísví. Reakdi je mdžno uskktečnit bez rozpoužtědla, ale také ve vodě nebo v lilΰvdiném organickém rozpouštědle inertním za reakčních podmínek. Mezi takováto rozpouštědla náležejí s výhodou alkoholy, jako mmeannl, ζΖ-ποΙ, propanol a is^r^ano!, étery, jako dietyléter, di^oxan, tztrahydrlftrki, monnmetyléter glykolu a ^μθΖυ10Ζζο glykolu, dále ledová kyselina octová, pyridin, -ceZooiir01, dimetyHornaimid a dirrZ^yltulfoxid.

Reakční teploty se mohou o^{d 20 d}o ²⁰⁰ °C, s výhodu o^d měnit do v širokých meeích. Obecně se pracuje při teplotě l²⁰ ^zej^na pak za varu ^ís^šného rnz^pouštⁿdlk.

Shora pnpsknnt reakci je zvýšeného. OObvkle se pracuje provádět za normminího taku, ale také za tlaku možno za norrrčního taaku.

Vzniklé sloučeniny podle případech reakční produkty po se účelně postupuje tak, že se reakční rozpouštědlo odčdztiltjz ve vakuu, zbytek se nechá krystalovat a pak se v případě potřeby krystalický produkt ještě překrystaluje z vhodného rozpouštědla.

vynáaezu se izolují a čistí obvyklým způsobem. V některých ukončení reakce rovnou vykrolSkjltí. V jiných případech

Reakce podle vynálezu je o sobě známá. Tato reakce představuje variantu Hantzovy synthesy pyridinů, jak byla zčásti popsána Knoevenagelem v Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 738 (1898). Souhrnné práce z poslední doby lze nalézt například v Arzneim. , Forsch. 31, 407 (1981 , Angew.

Chem. 93, 755 (1981) a Drugs of the Future VI, 427 (1981).

Výchozí látky jsou nové. Vyclhozzí metodami známými z obecného vzorce IV, používané při práci způsobem podle vynálezu, látky obecného vzorce III jsou bud již známé nebo je lze připravit ΙϊΖθ—kury.

Estery enaminokarboxylové kyseeiny s 1,4:3,6-diknhydrohexikoZem obecného vzorce IV je možno připravit o sobě známým způsobem z esterů beta-kztlkaobnxylnvých kysce^ s 1,4:3,6--dikihydrolezitoly obecného vzorce V *

(V) reakcí s amoniakem.

Jako příklady eskerů odpooi^ddjíeíeh obecnému vzorci IV se u^c^č^dějV.

isntnrbit-5-beka-arinnkontnnSt itotorbik-2-beka-aminokrotončfc isomannid-beta-aminokrotonáfc i soi did d-b ea aaa mi nok^t mát i soso i? b it - 2-nit: áá t - 5 - e e a a - minín o kr ok o nát i soso rbid-S-nirátL t - ² - ee a a - miunno tamt mát i sol di dl - 2 - nik ááa -5 - ee a a - Mih! o k rok rnáa itnsnr-id---acziáa-5-beaa-arinnkontmát i totorbid'-a-aeztčk-2-beka-aminokrokonák i s on anni d— - a a e eá k-5-bet a-a mino Je rbtoná a itli^ddd-2-aczSá-a5-ee---aminlkrlamSt isnsoobid---butyrSaa5-Zeka-aminnkontшáa isntnrbid-a-builrSfc-2-Zeka-amiimkontnnák isosorbid-2-nikotinát-5-beta-aminokrotonát isosorbid-5-nikotinát22-beta-aminokrotonát isosorbid-2-nitrát-5-beta--amino-beta--etyltkrylát isosorbid-S-nitrát-t-beta-amino-b-ta-etyltkrylát isosorbid-5-bttt-tminoy-b-tatetylatkylát isosorbid-2-bttt 2tmini'-a-tat-ttlakkylát τ

isosokbidt2t-cetntt52btttttmini-a-tat-ttla-kylát isosor-id-5ttcetát-22btt-t-minn-a-tat-ttlatkylát i som тс!--btt t-minn - b i- t a - et yla a kr lá t isoidid-bttt-tmino-bbtt-ityltккуlát.

Estery bet-aketokmrboxylové kyseliny s 1_/4:3,6-di-nhydkohexitotem, obecného vzorct V,

Ιζθ získat například z odpovíd--ících derivátů 1,4:3,6-rianhydrohilXtolu obecného vzorce VI

ve ktekém ^r3 má stoka uvedený význam, reakcí s diketenem nebo trmisesStrifiktcí za pooUití nižších alkyltsttrů beta-ketokarboxylových kyselin ^[viz například Houben- weyl, Methoden der Organischem Chem, sv. VII/4, 230 a další (1968)J .

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž R má shora uvedený význam a r1 znamená atom vodíku, lzt získat trtnsesSttifik-cí sloučenin obecného vzorce I, v němi R¹ znamená acylovou skupinu se 2 ti 5 atomy uhlíku nebo pyridylkarbonylovou skupinu a R má shora uvedený význam, prováděnou obecně známým způsobem za použití nižšího alkoholu, jako metanolu, etanolu apod., nebo tak, ie se výše zmíněné sloučeniny podrobí hydrolýze v přítomno-ti kyselin nebo bází.

Hydrolýza se·s výhodou provádí v pří-omno-Si organického rozpouštědla mísittlného s vodo^ ^při te^plotě od ⁰ do ¹5⁰ °C. Jato roz^pouštědla zde přich^eéí v úvahu tl^kohol^y, jako metanol, tttnol, propanol, i^sopropai^c^]., a dále dioxan, tttrahl-rofuran, ledová kyselina octová, .^θ^1£ογπιι^., -imeltlsulfoxi- apod. Jako hydr-o^tická činidla přichááeií v úvahu jak kyseliny, jako kyselina sírová, kyselina chlorovodíková apod., tak báze, jako hydroxidy aUtlčckých kovů, aHoxi^dy aUtlčckých kovů apod. .

TranlSlSetifiltčlí reakci s nižšími alkoholy jt možno provádět v pří-omno-Si alkoxinů alkaicckých kovů, jako mmtoxidu či ttoxidu sodného nebo draselného, nebo v přítoino-ti bázického iontoměniče, jako jt Dowex. Při této rtakci se alkohol používaný k ^-15θ^θιΪ2 fikaci s výhodou rovněž používá i jako rozpouštědlo.

Naopak jt zase možno t^y sl^ou^č^^:in^y obecného vzorce I, ve ^kterém ^r3 enmmenⁿ acylový zbytek se 2 až 5 atomy uhlíku nebo p^yrirylktrbonylový zbytek a R má shora uvedený význam, připravi-t tcylací slou^nin obecného vzorce I, v ' nich^ž R¹ představuje atom vo^dí^ku a

R má shora uvedený význam, která se provádí obecně známým způsobem za poi^žtí chloridu nebo anhydridu odppovddjící kyseliny.

V důsledku dvou možných opačných konfigurací na uhlkkovém atomu v poloze 4 1,4-dihydro]pyridinového kruhu a chirality 1,4:3,6-ditnhydrohilitolύ se při reakci podle vynálezu vždy tvoří dva diastereomery.

Chemické a fyzikální vlastnosti těchto dvou diastereomerů se liší a tyto látky lze tedy známými metodami oddělit. Jako příklady těchto dělicích metod lze uvést překrystalování z vhodných inertních rozpouštědel, dělení pomocí chromatografie na tenké vrstvě nebo sloupcové chromatografie, nebo dělepí pomocí'vysokotlaké kapalinové chromatografie.

Jak směsi diastereomerů tak separované složky s jednotnou konfigurací je možno používat jako farmaceuticky účinné látky a všechny tyto sloučeniny spadají do rozsahu vynálezu.

Deriváty 1,4:3,6-dianhydrohexitolů obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny je možno v důsledku jejich kardiovaskulárního účinku používat například jako antihypertensivní prostředky, jako periferní a centrální vasodilatantia a jako terapeutické prostředky k léčbě koronárních chorob.

Nové účinné látky je možno převádět na obvyklé farmaceutické prostředky známými metodami za použití příslušných nosných látek, přísad nebo rozpouštědel. Tyto prostředky je možno aplikovat obvyklým způsobem, s výhodou orálně nebo parenterálně, tj. intramuskulárně, subkutánně, intravenosně nebo intraperitoneálně. Nosič nebo ředidlo se volí s ohledem na žádanou aplikační cestu. V případě orální aplikace je možno sloučeniny podle vynálezu používat například ve formě tablet, kapslí, kosočtverečných pastilek, prášků, sirupů, elixírů, vodných roztoků a suspenzí apod., v souladu se standardní farmaceutickou prací. Poměr mezi účinnou látkou a nosičem přirozeně závisí na chemické povaze, na rozpustnosti a stabilitě účinné složky a na žádaném dávkování. Popisované farmaceutické .

prostředky obsahují účinnou látku podle vynálezu s výhodou v množství zhruba od 20 do 95 %.

V případě tablet k orálnímu podání se jako nosiče obvykle používají laktoza, citronan sodný a soli kyseliny fosforečné. Jako pomocné látky při výrobě tablet se obvykle používají škrob, kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek. Při výrobě kapslí k orálnímu podání se jako vhodná ředidla používají laktoza a vysokomolekulární poyletylenglykoly. Při výrobě vodných roztoků nebo suspenzí k orální aplikaci je možno účinnou látku kombinovat s emulgátory a suspendačními činidly, přičemž je popřípadě možno přidávat určitá sladidla nebo/a aromatické přísady. K parenterální aplikaci se obvykle připravují sterilní roztoky účinné látky, přičemž pH takovýchto roztoků se vhodně upravuje a pufruje. Při výrobě preparátů k intravenosní aplikaci je nutno kontrolovat a regulovat celkovou koncentraci rozpustných složek, aby výsledný preparát byl isotonický.

I když konečné stanovení aplikované dávky je věcí ošetřujícího lékaře, ’ je nicméně možno vycházet ze skutečnosti, že individuální dávky sloučenin podle vynálezu používaných proti angíně pectoris a jako antihypertenzivních prostředků, se budou obecně pohybovat od 0,10 do 3,0 mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou od 0,15 do 1,0 mg/kg tělesné hmotnosti. K léčbě záchvatů angíny pectoris v humánní medicíně je možno denně aplikovat 2 až 4 sublinguální tablety nebo roztok ' podávaný orálně ve formě spreje. K léčbě hypertense a k profylaktickému ošetřování angíny pectoris je třeba denně aplikovat 2 až 4 kapsle, potahované tablety nebo nepotahované tablety, nebo 1 až 2 čípky. V některých případech postačí aplikace nižších dávek než je shora uvedené rozmezí, zatímco v jiných případech je možno horní hranici tohoto rozmezí překročit.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v ^žádném směsu neomezuje. Uv^áděné -te^o-ty t^án^í nejsou kor^igov^án^y. S^ymJbo^lem (al^faj^® se označuj^í úh^ly o^ptⁱc^ké rotace m^ěřené při ²⁰ °C a v^lnov^é délce odpov^ídajíc^í D-^čáře sodíku.

V závorkách je vždy uveden druh rozpouštědla a koncentrace roztoku v g/100 ml. Pokud jsou v příkladech uvedeny hodnoty pro více než jednu sloučeninu, jedná se o isomery, které byly odděleně izolovány.

Příklad 1

5-(1,4-dih^ydro-2,6-dimet^yf-3-metoxykarbon^yf-4-fenyf-5-pyridylkarbonyl)isosorbid-2-acetát

a) Isosorbid-2-acetát-5-acetoacetát

K ^směsi 376 ^g isos°rbi^d-2-acet^átu a 2 m^l trⁱe^tylamⁱnu se ^{při t}e^plo^tě ⁸0 . °C zamích^ápřikape *155 ml diketenu a směs se 1 hodinu zahřívá na shora uvedenou teplotu. Vzniklý reakční produkt se izoluje v ofejovité formě a bez dalšího čištění se používá v násfe^duj^íc^ím řea^kčn^ím stu^pni.

b) Isosorbid-2-acetát-5-(3-amino)krotonát

Surový produkt z odstavce a) se rozpustí v 1 litru etanolu, do roztoku se až do nasycení uvádí silný proud amoniaku a pak se směs nechá 2 hodiny stát při teplotě místnosti. Reakční směs se krátce povaří a ochladí se v ledu, přičemž reakční produkt vykrystaluje. Po odsátí a překrystalování z etanolu se získá 350 g žádaného produktu o teplotě tání 123 až 124 °C.

c) 40,8 g metylesteru benzylidenacetooctové kyseliny a 54,2 g isosorbid-2-acetát-5-(3-amino)krotonátu se ve 200 ml etanolu 8 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučí 42 g pevného materiálu, který se odsaje a překrystaluje se z etanolu. Tímto způsobem se získá jeden isomer, a to (+)-5-(l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-fen^yl-5-p^yrid^ylkarbon^yl)isosorbid-2-acetát o teplotě tání 189 až 190 °C ^a [alfa]£⁰ = ·+45^,37° (^c = 1^,047 etanol) .

Druhý isomer, (-)-5-(1,4-dih^ydro-2,6-dimety1-3-metoxykarbony1-4-fenyl-5-pyridylkarbonyl)isosorbid-2-acetát, se izoluje z matečných louhů zahuštěním a překrystalováním z etanolu. Tento ⁱsomer taje při. ¹83 až ¹⁸⁴ °C a má {alfaj^⁰ = -5^2,8/° (c = ^1,012 etano l).

Příklad 2

5-^⁴-^dih^ydro-2,⁶-^dimet^yl^-3-metox^ykar^bon^yl-4- (4-k^yan^fen^yf) -5-p^yr^idylkar^bon^ylJ -2-nitrát ⁱsosor^bid-

Do roztoku 27,5 g isosorbid-2-nitrát-5-acetoacetátu ve 100 ml etanolu se uvedou 3 g amoniaku, vzniklá směs se smísí s 22,9 g metylesteru (4-kyanbenzyfiden)acetoctové kyseliny a 20 hodin se zahřívá k varu pod zpětným chladičem, přičemž se do ní z počátku uvádí slabý proud amoniaku. Po zahuštění se zbytek vyjme směsí stejných dílů toluenu a éteru, přičemž dojde ke krystalizací. Po překrystalování z etanolu se získá jeden isomer o te^plotě t^án^í 172 °C (rozklad) a pilff]^]0 = +^72,1° (c = 0,985 aceton).

Příklad. 3

5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-fenyl-5-pyridyfkarbonyl)isosorbid g (+)-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-fenyl-5-pyridylkarbonyl)ⁱsosor^bid-2-acetátu o te^plo^tě t^án^{í 189} a^{ž 190} °C (viz ^příklad 1) se suspend^uje ve 100 mf metanolu a suspenze se smísí s 1 mf 35* metanofického roztoku metoxidu sodného. Za míchání při teplotě místnosti vznikne čirý roztok, z něhož se po určité době začne vylučovat sraženina, která se odsaje a překrystaluje se z etanolu. Získá se 14 g (+)-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyf-3-metoxykarbonyf-4-fenyl-5- pyridylkarbonyf)isosorbidu o teplotě tání 193 °C [alfa^J£° = +4^4,2° (c = 1^,209 ^et^anol).

Při použití levotočivého isomeru, tj. (-)-5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxy^kar^bon^yl-4^-feny^f-5-^pyrⁱd^ylkarbon^yl)isosorbⁱdu o te^plot^ě t^án^í 183 až 184 °C (přílkfad 1) jako výchozího materiálu se analogickým způsobem získá odpovídající itomerní produkt tj. (-)-5-(1, á-aihydiro-2,6-dimety1-3-meeoxykarbony1-4-fenyl-5-oyridylktrbonyDisosorbid, který lr^ysttluje s 0,25 mol vod^y. Produkt ^etje ^při ¹²⁰ až ¹²¹ °C a mája^aJ²® = ^-67^,5° (c = 1,015 etanol) .

Příklad 4

5-[1,4-dih^ydro-^2,6-^dimet^y1-3-metox^ykarbon^yl-4- (³-niervfen^yl⁾⁵-φ^yrady^lktr^bvnyl] jísoso^^

5,0 g (-)-5-(1, --d^hydro^, 6-dimety1-3-metoxykarbvoy1-4- (3-nit bořeny D^-pyridylk^ar^bovy^1lisvsvr^bi^i-2-tcet^átu a ^{0,5 g} ^dboxtou sodného se rozpuuto ve ²⁰ ml· mmtanolu a roztok se určitou dobu míchá při teplotě místnooti, načež te vyloučený produkt odtaje a překrystaluje. Zítká se 3,9 g (-)-5--1^,--dihydrv-2,6-iimeeyl-3-metoxykкtrbvnl-4-(3-oⁱtvf^eenyl--^-op^yi^iyyltrr^vonylJivosvr^biⁱž. ^produkt toystaluje s ¹ mol metoucí^ v toto ^form^{ě t}^aje ^při ¹⁶³ °C a má 'alfa!! ' = -3^7,6° (c = ^1,077 etanol.).

Stejným způsobem se z (+)-5-^r1^,--iihyirv-2^,6-(iimeeyl·-3-metoxykкabovn¹-4-(3-nitrvfei^yl)-5-oyriiylltrbov^yl.'] isosvrbia-2-tcetátž získá odpooííající produkt o teplotě tání 155 °C a ialfa]= + 53,64° (c = 0^,811 ^etanol).

Příklad 5

5-(^1, ^d^ydro-^2,6~^dimm^ey 1-³~metoxy^yktbbvⁿl^-^-- (2-ni^erofen^y11 ^^^^y^abiomylj i-sosototo-2-butyrát ¹⁰ g ( + ) ^-5-í^1, ^^h^ro-^{2 ,} ^^met^-^metoxytorbony¹^- (²-ni^trv^fenyl⁾-⁵-^oyrⁱa^ylкtr^bvnyl^fisvsorbⁱⁱž se ³⁰ minut míchá ^při tohoto ⁶⁰ °C s ^{10 g} anhyari^du ^kyse^einy máselné a 0,1 g --dimee^yltminoooyiiinu. Po zředění reakční smměi 100 ml éteru se získá krystalčcká sraženina, která se odsaje a překrystaluje se z etanol. Výtěžek produktu o teploto t^ání ¹⁶1 a^ž 163 °^C - + ¹⁸²,0⁶° (c = ^1,125 aceton) činí ^9,8 ^g.

Při pažití levotočivého isomebu jako výchozího maaeeiálu se získá vdpooídijící isomer výsledného produktu, který taje po krystalizaci ze smměi toluenu a éteru při 153 až 156 °C ^{a m}á ^lfa] = -195^,53° (^c = 1^,097 aceton).

Postupem podle některého z metod popsaných v příkaadech 1 až 5 ' se získaaí následující sloučeniny:

Příklad 6

5- (^1, --dihydro-2^-^mety^^metox^artony¹^- p-nitrofenyl) -bryndykarbony 1] ^oso^íí-2- nitrát

a) Isvsovbba-2-iierá-5--(-tamirlv)кrvtviát se získá z isvsovbia-2-nierát-5-tceevacetátu. Teploto tání činí ¹¹⁸ °e (etane! .

b) Tepioto t^ání ²¹⁷ a^{ž 219} °C (c = 0,036 etanol).

taMad) (a^eGor^M) : a?² = +195,⁸°

Teplota tání činí ⁷⁹ až ⁸¹ °C (acceoviiril): ja^^²®

-268,0° (c = 0^,25 etonoo).

Příklad 7

3-(^{1, —}^ih^ro-^2,6-^aime^eel-3-me^eov^ykak^trb^vl-4^-(^--·2^-trr^veeⁿl)-5-p^oria^yl^ktrbovⁿl| ⁱsvsor^bii“

-5—nitrát

Teplota tání 207 °C (rozklad) (acetonitril): 'alfa ³⁰ = -168,2° (c = 0,217 etanol).

Teplota tání 186 až 187 °C (etanol); 'alfa¹²⁰ = +162,6° (c = 0,376 etanol).

Příklad 8

5-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-fenyl-5-pyridylkarbonyl)isosorbid-2-nitrát

Teplota tání 188 až 189 °C (rozklad) (etanol): [alfa|³⁰ = +11,7° (c = 0,256 etanol).

Příklad 9

2-(1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-fenyl-5-pyridylkarbonyl)isosorbid-5-nitrát

Teplota tání 147 až 148 °C (toluen: [alfa]³⁰ = +115,1° (c = 0,364 etanol).

Teplota tání 146 °C (toluen): [alfa]³⁰ = +66,96° (c = 1,064 etanol).

Příklad 10

5-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonylJ isosorbid-2-acetát

Teplota tání 216 až 217 °C (etanol): 'alfa'’³⁰ = +48,39° (c = 0,248 etanol).

Teplota tání 94 až 97 °C (éter): 'alfa'³⁰ = -16,6° (c = 0,965 etanol).

Příklad 11

5-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonyl]isosorbid-2-acetát

Teplota tání 212 °C (acetonitril): falfal ³⁰ = +48,74° (c = 0,658 aceton).

Teplota tání 205 až 207 °C (etanol): (alfa¹³⁰ = -157,8° (c = 0,952 aceton).

Příklad 12

2-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbony1-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonyl isosorbid-5-nitrát

Směs isomerů. Teplota tání 204 °C (rozklad) (etanol): alfa’³⁰ = +74,0 (c = 1,051 aceton).

Příklad 13

5-pyridylkarbonylj isosorbid

2- [1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofeny1)-

a) Isosorbid-2-(3-amino)krotonát: teplota tání 140 °C (etanol).

b) Teplota tání 215 °C (etanol): 'alfa’³⁰ = +83,25° (c = 1,003 aceton).

Příklad 14

2-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-butoxykarbony1-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonyl /isosorbid-5-nitrát

Teplota tání 193 až 194 °C (etanol):[alfaj²⁰ = +104,8° (c = 0,501 aceton).

Teplota tání 170 až 171 °C (metanol): [alfaj²^ = +34,6° (c = 0,224 aceton).

Příklad 15

2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-isopropoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonyl]isosorbid-5-nitrát

Směs isomerů. Teplota tání 183 až 184 °C (rozklad) (isopropanol) : [alfa)²⁰ = +119,5° (c = 0,544 aceton).

Příklad 16

2-[l,4-dihydro-2,6-dimety1-3-etoxykarbony1-4-(3-nitrofenyl)-5-pyriisosorbid-5-nitrát

Směs isomerů. Teplota tání 161 °C (etanol): ^alfa]²^ = +60,5° (c - 0,991 aceton).

Příklad 17

sorbid-5-nitrát

Směs isomerů. Teplota tání 144 °C (etanol): 'alfa'²^ = +70,8° (c = 1,024 aceton).

Příklad 18

sorbid-5-nitrát

Směs isomerů. Teplota tání 173 °C (rozklad) (etanol): Jalfa]²⁰ = +62,0° (c = 1,016 aceton).

Příklad 19

2-'1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-(terč.butoxykarbonyl)-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonylJisosorbid-5-nitrát

Teplota tání 192 °C (rozklad) (metanol): [alfai^ = +24,6° (c = 1,035 aceton).

Druhý isomer krystaluje s 0,25 mol vody. Teplota tání 122 až 123 °C (isopropanol): ‘alfa^l2° = +110,2° (c = 0,935 aceton).

Příklad 20

2- 1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-metoxykarbony1-4-·2-nitrofeny1)-5-pyridylkarbonyl]isosorbid

Teplota tání 192 až 194 °C (etanol): falfal²⁰ = +290,0° (c = 1,006 aceton).

Druhý isomer krystaluje s 0,25 mol vody. Teplota tání 172 až 177 °C (etanol): |alfa[²⁰ = -228,6° (c =1,111 etanol).

Příklad 21

2->1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-metoxykarbony1-4-(2-nitrofeny1)-5-pyridylkarbonylJisosorbid-5-acetát

a) Isosorbid-5-acetát-2- (3--amino)krotonát

Tento iaCátitl st připraví z isosoriid-5-cettááu přts rltjrviáý isrsorbit-^-ceetát---cettoccetát, jak jt popsáno v příkladu 1. Produkt rtzuláujt ve formě viskozního oltjt, kátrý st v áéáo formě používá k další makci.

b) Te^ploáa ááoí 198 až 200 °C (eácooD : ^JaCf^aJ3° = +304,2° (c = 1,005 ^acet^on).

Teploác ááoí 146 až 149 °C (etanoD: [aafaj^⁰ = -168,7° (^c = 0,990 ^ooD.

říkl a d 22

5-[l^,4-^di^hy^drr-^-,6-^dimi^tyl^-3-metoxykkaⁱbr^ol-4- (^--nitrrftoyl)-5-^pyridylkarⁱroyl] ^^c^sorbi-d

a) Isosorlji^^5-(laminoo^^mět: át^oáa á^áoí ¹³⁸ °C (ttanol)

b) Teploáa áání 235 °C (acetonmi!!.) ^: ^CIsCo⁰ = +209,9° (c = 1^,017 ^jeto⁰). Teploáa ááoí 180 °C (ttcnoO): ^]clfc] (⁰ = -184,0° (c = 0^,954 ttenol).

říkl ad 23 idyl^ckiboo^ylJ ²- [1^,4-^di^hy^dr<l-^-, 6-dimml-³-metoxykka^rbr^ol·-⁴- (3-niároftoyl)55-p^yr -5-ceetát i-srsrriidTeplotc ^ááoí ¹³¹ a^{ž 134} °C (t^utny^étet) : jcl^^⁰ = +108,⁵° (c = ^0,968 ttano¹).

říkl ad 24 ^^_-].^, ^^^^ι-^β^^β^^Ι^β+ιχ^ϊ^ϋ⁰!·¹⁴- ⁽3,⁴-ie^len^i^fft⁰!) -⁵-^pyri^dylkar^broy 1 isrsorbid-55-Otiát __

Teploáa ááoí 189 °C (árltito): ^1^(⁰ = +124,6° (c = 1^,011 ^cceá^on).

Teploáa ááoí 154 až 156 °C (etanollétet) : .aCfaJ (° = +41,8° (c = ^0,98 cceárn).

Příklad 25

5- ,6-ⁱimtt^flзЗ-ilnárx^ykar^brn^y1-4- (^--^flu1rfto^f1) 55-p^yr

---nitiát

i.cty^abbnoyj isrsrr^biⁱTe^plotc táoí ¹⁶⁷ °^C (θtcIno¹): ^]c^jfc]3⁰ = ⁺³0,⁷° (c = ^0,936 táano¹).

P říkl a d 26

2-[1,4-dihy^dr<1--,6-dimeáyl-3-inárxy^kar^bonol-4-(4-fluorftoyl)-5-pyriiflkarbroyl isrsorbii-5-oόtiát

Produká ^kr^ysáclujt s 1 mol tácoolu. Teploáa á^áoí ¹⁰⁸ a^{ž 110} °C (^anol) : [aCfaJ^⁹ = +114,6° (c = 1^,065 acetoo).

P říkl a d 27

2- [1^{, -}-^di^hydr(1·^--, 6-ⁱimi^nyl-^3-meáox^ykllcⁱb1^ol-4- (2^-ie^et1^yffn^ol) -ú··^^¹¹^!^¹ 1] ^-nóáiáá

Tepl^ tání 169 °C tetcnol) : [^1^2⁰ = +136,7° (^c - 1,03— ^e^n).

P říkl a d 28

2-[1,4“dihydro-2,ó-dimetyl-3ametooykacbonyi“--(4--yacieeil)-5-pyridylkcrboiy1 isosorbid-5-nitrát

Teplotc t^í ^1-0 °^C (roz^klc^d) (mmtianol) : ^aUfcj ²° = ^+134,4° (c = ^1,019 acetoπ).

Teplotc t^í ll⁰ °C ja^a)²® = ⁺22Д° (c = ^0,99⁷ aceton).

P říkl c d 29 ^{2 [1},⁴-^dih^ydror²,6-^dime^tkk-³-metrx^kkarbon^kk-⁴- (3-^-ri^e n^-n^ykri^^-kl^^y^ar^^brn^^].”¹ isosoobid~5—πitrát

Směs isomerů. Teplotc Ыпг ¹⁷¹ cž ¹⁷² °C (mm^eaan^r): = +⁷3,9° (c = 1,0 — 5 ccetoni.

P říkl a d 30 ⁵-[¹, ^dí^^ro-²,⁶-d:Lm^^e;^^k.a^3-^m^t^ι^)^^χ^^k^y^c^r^boyl·^l(^- (³-tr^ff Πο^ΗΗ)-^--^-Ηγ^α-^ηγί-ΐ isosoirbid-2-n itrát

Teplej tái 178 ^cž 179 °C (metalo) [^^²° = —6,0° (c = 1^,00 ccet^on).

P říkl cd 31

2- [1,4-dihydro-2,6-dimety1-³-(3-etrxyyroyrxykar0onyl)-4-(3-nitrretnyl)(^--yrridylkcrbrnykJi soso o-b id -5-n itrát

Produkt kr^dujt s ^0,— mol vod^y. Teplotc Ηπί ¹²7 °C ⁽ttano^r) : ^alfa*^⁰ = +³7,7° (c = 1,100 cceton).

Přík¹ai 32

5-]^1,4-~^^у dro-²,⁶6ⁱⁱmet^kl-³ametrx^kkar^orny¹-⁴“(^3,4-me^tyree^n-i>o^yree^nr) ⁾·^--p^yri^iy1kcr^bon^yl^Ja isosoo— id-²-nitrát

Teplotc t^í ¹⁶⁹ c^{ž 171} °C ^00^: ^^cc²® = + ^—5^,7° (c = ^1,014 cceton).

Příklad 33

2-^[1,⁴-di^hydro-³-etoxykaabooy^ki2²e^ty^k-^4-e^tyl-6-mt^tk1-4- (HniHofěi^) -fj-yyríÍdyěkar^^iJisosorród-5-aitrát

Teplotc ^táií ^1-7 °C (^00^: e^^a:eα^2a = ^+2-r⁴²° ⁽c = ^0,819 ^et^i).

P Píkl a d 34

a) Isomannid-22acetát-5-acetoacetát

Tato slručenina ев yřiyrcví analrgickým postupem jcko v příkladu lc) z isr)maalnida n2nccetátu c ~iketenu. Produkt st používá v surové formě k i^s^s(^c^dUjíc:í rtckci.

-~^£1,4-dih^ro-²,6--:Lтеe^tkk.n³nм^e(^:<^χ^^ykcbbryL·l(l- (³-ni^trrfto^kk)(-^--^ykr^-d^yykar⁰ro^ylJ isomannid^-

-2-ccttát

b) Isomannid-2-acetát-5-(3-amino)krotonát

Surový produkt připravený v odstavci a) se analogickým postupem jako v příkladu lb) nechá reagovat s amoniakem. Výsledný produkt taje po krystalizací z etanolu při 120 °C.

c) Směs isomerů. Teplota tání 184 až 185 °C (metanol): alfa^⁰ = +118° (c = 1,018 aceton).

Příklad 35

5-^1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonylj isomannid

Směs isomerů. Teplota tání 141 °C (isopropanol): Jalfaj= +90,4° (c = 1,001 aceton).

Příklad 36

5- [1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonylj isomannid-2-nitrát

a) Isomannid-5-acetoacetát-2-nitrát

Tato sloučenina se připraví analogickým způsobem jako v příkladu la) z isomannid-2-nitrátu a diketenu. Produkt se к následující reakci používá v surové olejovité formě.

b) Isomannid-5-(3-amino)krotonát-2-nitrát

Surový produkt připravený v odstavci a) se analogickým způsobem jako v příkladu lb) nechá reagovat s amoniakem. Výsledný produkt taje po krystalizací z isopropanolu při 95 až 96 °C.

c) 'Teplota tání 176 °C (etanol): [alfaj^⁰ = +95,4° (c = 1,074 aceton).

Teplota tání 153 °C (metanol): j^alfaj^ = +176,2° (c = 1,106 aceton).

Příklad 37

5-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonylj isoidid-2-acetát

a) Isoidid-2-acetát-5-acetoacetát

Tato sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu la) z isoidid-2-acetátu a diketenu. К následující reakci se tento produkt používá v surové olejovité formě.

b) Isoidid-2-acetát-5-(3-amino)krotonát

Surový produkt připravený v odstavci a) se analogickým způsobem jako v příkladu lb) nechá reagovat s amoniakem. Výsledný produkt taje po krystalizací z etanolu při 115 až 116 °C.

c) Směs isomerů. Teplota tání 150 °C (slinuje při 80 °C) (etylacetát/petroléter): [alfajp⁰ = +154,4° (c = 1,017 aceton).

Příklad 38 , η

5- 1, 4-dihydro-2, 6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonyl isoidid

Směs isomerů. Teplota tání 150 °C (slinuje při 80 °C) (etylacetát/petroléter); !alfaj³⁰ = +46,4° (c = 0,991 aceton).

Příklad 39

5-[1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-metoxykarbony1-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonylj isosorbid-2-butyrát

Teplota tání 109 až 111 °C (éter): jalfaj ³⁰ = +54,26° (c = 1,069 aceton).

Příklad 40

5-[1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonyljisosorbid-2-nikotinát

Produkt krystaluje s 0,5 mol vody. Teplota tání 224 až 225 °C (dichlormetan/éter): ^alfa]³⁰ ~ +21,77° (c = 0,643 aceton).

Teplota tání 215 °C (metanol): jalfaj³⁰ = -22,9° (c = 1,109 aceton).

Příklad 41

5-[1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-metoxykarbony1-4-(2-chlorfenyl)-5-pyridylkarbonyl]isosorbid-2-nitrát

Teplota tání 193 °C (metanol): ^alfaj³⁰ = +130,0° (c = 0,796 aceton).

P ř í к 1 a d 42 _t ?

5-11,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(2-metylfenyl)-5-pyridylkarbonyl> isosorbid-2-nitrát

Teplota tání 194 až 195 °C (rozklad) (metanol): alfaj³⁰ = +146,0° (c = 1,011 aceton).

Příklad 43

2-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(2-metylfenyl)-5-pyridylkarbonylJisosorbid-5-nitrát

Teplota tání 193 °C (rozklad) (metanol): jalfaj³⁰ = +242,7° (c = 1,026 aceton).

Příklad 44

2- [ 1,4-dihydro-2,6-dimety1-3-metoxykarbony1-4-(3-bromfeny1)-5-pyridylkarbonyl isosorbid-5-nitrát

Směs isomerů. Teplota tání 170 °C (metanol): alfa ³⁰ - +232,8° (c = 0,638 aceton).

Příklad 45

5-11,4-dihydro-2,6-dimety1-3-metoxykarbony1-4-(3-bromfeny1)-5-pyridylkarbonylj isosorbid-2-nitrát

Tepl^ot^a tání 190 °C (etanol) : [alfaj^⁰ = +147,1° (c = 0,904 aceton). '

Příklad 46 ^-[l, ⁴-dihydro-2^,6^djÍme^tl·^;^- (2-kyanetoxy) karbooⁿl-4- (3-nitrofenyl) -5-pyridylkirbonⁿl ]isosorbid-5-nitrát

Teplota tán 208 °C (rozklad) (acjceonřirilL ^: ^ιΙ-^Ι^⁰ = + 15^4° (^c = 1^,094 acetan).

pPíklad 47 ⁵~[^{1, -}-^di^hydro-^2,ÉndimetyM-metoxybšony¹-^-- (3-nitrofei^yl)-^{5 * *}-p^yr^-d^ylkarirn^yl] ^rsri^-r-

-2-nitrát

a) Isoťdid-i-acceooaceáá-^nitrát

Tato sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu la) z ^^-1--2-nitrátu a diketenu. Produkt se k další reakci používá v surové olejovité formě.

b) Isoidid-5-(3-amino) kr^mná-n-nítrát • Surový produkt připaavený v odstavci a) se analogickým způsobem jako v příkladu -b) nechá reagovat s amoniakem a olejovitý reakční produkt se v^yčistí chroimlooralfí na sloupci siHlagelu.

^Teplota t^ání 1⁴⁹ °C (dietj/léter): ja^a]^ = +8,⁹³° (c = ^0,504 aceton).

Teplota ^tání Ш až I⁴² °C (dietyl^éter): ^d·^^ = ⁺¹55,66° (c = ^0,582 aceton).

Příklad 48 ^ntytoo-^2,6ndime^ty1-³-metox^ykar^bon^y1-4- (4-^-ime^ey Laminn^e^) -5-pyri^dy^-kir^bonyljrsosoobid-2-nÍtrát

Teplota t^ání 13^{8 * * *} °C (m^eano): ^аИ^^ = +60,2° (c = 0^,9⁴⁷ aceton).

PPíklad 49 ²“^S1,4-di^hydro-^2,6-^dimiⁿylⁿ³ⁿmeⁿoxy^ykatboⁿl-^-- (^chlorÍTeny!) ^-руг^у^агЬту!] šoso^í^--5-пп-^^Směs isomerů. Teplota t^ání I⁵⁴ a^{ž 157} °C (mn-^an^r/voda): ]il^fi]^S0 = +¹⁵9^,7° (c = 1,021 aceton).

Příklad 50

5-'1,4-d^hy^ro^2,6-diminyl-3-ietoxyУllbbrnl-4- (-,4“dichlrrfeiyl)-5-ρyr i.dy-kirbonylj i soso ГЬ1-“2-П1-^Teplota tání 199 až 202 °C (rozklad) (meeaanoH ^ilf^ ⁰ = +131,9° (^c = 0,959 ^acet^on).

P říkl a d 51

2--1,4-^d^hydro-2,6-dimenyl-3-mntoxykarbonnl--n (3,4', 5-triπetrxyfnnl-) n--pyri-lllarbrnnl]i soso o· lo id - -5-n ňtrá t

Teplota tání ¹⁸⁷ až ¹⁸⁸ °C (metanol): ^а^^²⁰ = ^127,14 (c = ^0,488 aceton).

Příklad 52

2-⁽¹,4-dihydro-2^,6-dimm^tyl-3-metoxykanbooⁿl-4- (4-chlor-3-nit^rofenyl⁾-5-pyridylkarbonyljisosoibid-2-nňtrát ^Teplotn ^táoí ¹⁵⁰ °^{C (}etnno].): [alfa] ⁰ = +41,3° ⁽c = ^0,878 aceton).

Příklad 53

2-[1,4-dihydro-2,6-iimetal-3-Inetolykalnr>oll-4-(2-4nlhllr-зittoletnlj5-pyridylknb0onnl|]islsolbid-5-nitrát

Teplota táoí ¹⁸² °C (metami: [alfa]⁰ = +l⁰0,18° (c = ^0,544 aceton).

Teplota tání ¹5⁴ °C (1^8110^: [aD^J⁰ = +^12,25° (c = ^0,408 aceton).

Příklad 54

5- [1 4-dih^ydro-²,^dimetj-³- (²-mmtooyktoκykanboo^oy) -4- (³-ni^trl^fto^yl)2-⁵-p^yri^iyl^lnr^oon^nl)]isosorOid

Tepl^ot^a tání 213 °C (ttanoD: [alfa] ^{2 0} = -32,1° (c = 0,862 aceton).

Příklad 55 ^ofto¹¹) -^р^^у^пг^оу 1^J5-[¹,⁴-^dih^ydro-^2,^^mety¹“³- (ⁱsopbopoxykaaborl^nl) ^{-4- (3}-ni isosorOid

Teplota tání ¹⁵² až ¹⁵³ °C (ⁱsl^proppno^l/dⁱislpro^lpllteeb : [al^faj²® = +⁵9,2° (c = 0,972 aceton).

Příklad 56 ⁵-^[1,4-dihydiOl2,66²lime^ty^ll3-e^toly^ylnbon^lil^l- (3-nⁱtrofen^ol) --^aják^arton⁰¹] i-sosor⁰^ Teplota t^ání ¹⁶⁴ °C (etano].): [alfa]⁰ = ⁺⁵⁵,⁷²° (c = ^1,041 aceton).

Příklad 57 ^^toy ^-^-^ričyi^r^n⁰¹)]-^[1, ^di¹¹^!-^{2 ,} Ď-íHme^^^^-^aoetdxy)kanboo^nl-²-(3-ni isos<lr0id-2-ncetát

Teplota ^táoí ¹⁹⁴ °C ⁽et^ylactt^át) : [a^a]⁰ = ^-8,¹⁵° ⁽c = ^0,982 aceton).

Teplota táoí ¹⁸⁴ °C (etano^l): [i^i]⁰ = ^+31,75° (c = ^0,992 aceton).

Příklad 58

TepP^lt^a tá) 241 °C (a^to^tril) ^: ГаИ^Ь²⁰ = -11^,96° (c - 1^,003 aceton). L. O

- ^[1,4-dih^ydro-2,6-dime^tyl-3- (²-k^yanotao^y) klrbon^lill- (3-nitaofet^nl)-⁵·2^pyr^idklknb⁰ln^ylJisosoriid

Teplota tání ¹⁸¹ °C (etylacetát): £alfaj^j° = +6,⁹7^O (c = ^1,076 aceton).

(I)

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby deeivátů 1,4:3,6-diannyyroOexitolu obecného vzorce I ve kterém к znamená atom voiíb⁴ acykvou s^kupinu se 2 až 5 atomy uhlí^kU⁴ pyri^eylkarbon^ylovou skupinu nebo nitooskupinu a

R představuje 1,4-eieyeiop^yrieylkarronylový zbytek obecného vzooce II kde

X znamená atom voeíku, jeeen, eva nebo tři stejné či oozeílné subrSituenty vybrané ze skupiny zahenuuící alkoxyskupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, kyanoskupinu, eialk^ylamίuoslupiuy4 obsaaeuící v kažeé alkylové čássi vžey 1 až 5 atomy u^J.^1u, atomy halogenů, uitooslupiuu a trifuuormetylovou skupinu, nebo znamená metyleadioxyskupiau4

R ³ přestavuje nasycený nebo nenasycený ueiovoeíkový zbytek s 1 až 5 atomy uhlíku, jehož řetězec je popřípaeě přerušen atomem kyslíku a který je popřípaeě substituován kyanoskupinou a

4 5 kažeý ze symolů R a R , které mohou být stejné nebo iozeílné, znamená vžey alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, a jejich farmaceeuicky upotřebitelných solí, vyzna^ící se tím, že se ester aryléden-reOa-letolarroxylové kysceiny obecného vzorce III (III) ve kterém

3 4

X, R a R maj shora uveeený význam.

nechá reagovat s esterem enaminokarboxylové k^^ť^J-i^ny a 1,4:3,6-eialУydrohyeitolu4 obecného vzorce IV (IV)

R¹ — O

O-CO-CH=C-R

I

NH₂ ve kterém a

mají shora uvedený význam, a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku příslušného derivátu 1,4:3,6-dianhydro-L-iditolu.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku příslušného derivátu 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitolu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku příslušného derivátu 1,4:3,6-dianhydro-D-mannitolu.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 5-[ 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-5-pyridylkarbony11isosorbidu.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky za vzniku 5-[l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-4-(2-nitrofenyl)-5-pyridylkarbonyl¹isosorbidu.