HU195833B

HU195833B - Process for producing new pyridyl-carbonyl derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexites and pharmaceutics comprising such active ingredient

Info

Publication number: HU195833B
Application number: HU834496A
Authority: HU
Inventors: Peter Stoss; Matyas Leitold
Original assignee: Mack Chem Pharm
Priority date: 1982-12-29
Filing date: 1983-12-28
Publication date: 1988-07-28
Also published as: DK602683A; HK49188A; PL140341B1; US4559351A; HUT35268A; EP0114270A1; CS242892B2; CS997683A2; CA1238048A; JPS635035B2; EP0114270B1; DK602683D0; DE3248548A1; DD213925A5; DE3370629D1; PL245404A1; JPS59130887A

Description

A találmány tárgya eljárás az l,4:3,6-dinnhidro-hexítek új acil-származékainak és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, különösen a kardiovaszkuláris rendszerre ható készítmények előállítására.

Ismert, hogy bizonyos I,4:3,6-dianhidrohexitek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. így például az l,4:3,6-dianhidro-Dglucit (izoszorbid) /(Proc. Soc. exp. Bioi. Med., 119., 39. (1965)/, az l,4:3,6-dianhidro-B-mannit (izomannid) /2 143 324 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) diurelikus hatását leírták, az l,4:3,6-dianhidro-D~glucit-2,5-dinitrát (izoszorbid-dinitrát) és annak metabolitja, az izoszorbid-5-nitrat koszorúsór tágító hatású vegyületek, ezeket a terápiában alkalmazzák. Az l,4:3,6-dianhidrohexitek néhány acil-származékának a farmakológiai hatását is megvizsgálták, igy például a 2 221 080 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban egyebek között az izoszorbid-mononitrát rövidszénláncú alkanoil- és benzoil-származékait és a 3 028 289 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban egyebek között a nikotionil-l,4:3,6-dianhidrohexit-nitrátokal ismertetik. Ezenkívül felismerték, hogy a mononikotionil- és dinikotinoil-l,4:3,6-dianhidrohexitek hatást gyakorolnak az érrendszerre (1 027 891 számú brit szabadalmi leírás).

A találmány az l,4:3,6-dianhidrohexitek (I) általános képletű új acil-származékainak és a sóképzésre hajlamos ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására vonatkozik, a képletben R¹ hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoilgyököt, piridíi-karbonil- vagy nitrocsoportot és

R² (II) általános képletű 1,4-dihidropiridil-karbonil-csoportot jelent, ahol X hidrogénatomot vagy 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő helyettesítőt, igy 1-4-szénatomos alkoxi-, 1-4-szénatomos-alkil-, ciano-, di 1-4-szénatomos alkil-amino-, nitro-, trifluor-metil- vagy metilén-dioxi-csoportot vagy halogénatomot képvisel,

R³ jelentése egyenes vagy elágazó szcnláncü, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben a lánc adott esetben oxigénatommal lehet megszakítva és/vagy az alkilcsoport adott esetben cianocsoporttal le-, bet helyettesítve, vagy jelentése 2-5 szénatomos alkanilcsoport és

R⁴ és R⁵ azonos vagy eltérő, rövidszénláncú alkilcsoportot jelent.

Az l,4:3,6-dianhidrohexitek itt tárgyait acil-származókai különösen a sztereoizomer aiapvegyületeket foglalják magukban, amelyek epimerizálással egymásba átalakíthatok, ezek az alábbiak:

a (Xa) szerkezetű l,4:3,6-dianhidro-Lidit (izoidid), ahol az egyes hidroxilcsoportok exo-konfigurációjúak a 2- és 5-helyzetben, vagy a (Xb) szerkezetű l,4:3,6-dianhidro-üglucit (izoszorbid), amely egy 2-exo-helyzetü és egy 5-endo-helyzetü hidroxílcsoportot tartalmaz és amelynek az Ο-származékai igy két izomer alakban fordulhatnak elő, vagy a (Xc) szerkezetű l,4:3,6-dianhidro-D-mannit (izomannid), amely két endo-helyzetü hidroxílcsoportot tartalmaz.

Az (I) általános képletben szereplő R¹ és R² csoport minden esetben mind 2-, mind 5-helyzetű lehet.

A glucit-származékokkal ellentétben az idit- és mannit-származékok esetében nem lehet különbséget tenni a 2- és az 5-belyzetü szubsztitúció között. Mills, J. A. az Advances in Carbohydrate Chemistry, 10., 1-53. (1955) irodalmi helyen röviden összefoglalja az l,4:3,6-dianhidrohexitek sztereokémiáját. Az l,4:3,6-dianhidrohexitek optikailag aktív molekulák. A (II) általános képletben levő acilgyőköknek az 1,4-dihidropiridingyürü 4-es helyzetű szénatomján királis központ van. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek ezért diaszlereoizomerekként fordulnak elö, egyegy diasztereoizomer pór mindegyik R* gyökhöz és mindegyik R² gyökhöz is. A találmány tárgyát képezi mind a diasztereoizomer elegyek, mind az elválasztott, egyforma konfigurációjú komponensek előállítási eljárása.

Az irodalomból ismertek már királis 1,4-dihidro-piridin-karbonsavészterek (2 117 571, 2 549 568, 2 650 013 és 2 935 451 számú német szövetségi köztársaságbeli nyiivánosságrahozatali irat). Ezek között olyanok is vannak, amelyeket optikailag aktív antipódokra bontottak. Az l,4:3,6-dianhidrohexitek ilyen származékait azonban még nem írták le.

A farmakológiailag aktív csoportként ismert 1,4-dihidropirídíl-karbonil-csoport és a farmakológiailag szintén aktív l,4:3,6-dianhidrohexitek intramolekuiaris kombinálása új. Ez a halás további differenciálását teszi lehetővé, új betekintést tesz lehetővé a szerkezet-aktivitás kölcsönhatásokba, az alkalmazás további területeit nyitja meg, így a terápiás lehetőségeket gazdagítja.

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen azok előnyösek, amelyeknek a képletében R¹ hidrogénatomot jelent.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egy csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben az l,4:3,6-dianhidrohexit izoszorbid, a 2-(vagy 5-)- helyzetű oxigénatom R^l csoporttal és az 5-(vagy 2-1 helyzetű oxigénatom R² csoporttal van helyettesítve, R³, R⁴ és R⁵ előnyösen metilcsoporlot jelent és R¹ acetilcsoportot, X hidrogénatomot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 4-cianocso3

-2195833 portot, vagy R¹ hidrogénatomot és X hidrogénatomot, vagy R¹ hidrogénatomot és X 3-nitro-csoportot, vagy R^l butanoilcsoportot és X 2-nitro-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X hidrogénatomot, vagy R¹ acctilcsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy Ií¹ acetilcsoportot és X 2-nitro-csoportot, vagy R^lhidrogénatomot és X 2-nitro-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 4-fluor-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 3-trifluor-metil-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 3,4-metilén-dioxi-csoportot, vagy R^l niti’ocso-portot és X 2 nitro-csoportot jelent.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek másik csoportjába azok a vegyületek tartoznak, amelyekben az l,4:3,b'-dianhidrohexit izoszorbid, a 2-(vagy 5-)- helyzetben levő oxigénatom R² csoporttal és az

5-(vagy 2-)- helyzetben levő oxigénatom Ií¹csoporttal van helyettesítve, és azok a vegyületek előnyösek, amelyeknek a képletében R³, R⁴ és Π⁵ metilcsoporLot képvisel és R¹nitrocsoportot és X hidrogénatomot, vagy R¹nitrocsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy R¹ hidrogénatomot és X 3-nitro-csoportot, vagy R¹ hidrogénatomot és X 2-nitrocsoportot, vagy R¹ acetilcsoportot és X 3-nitro-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 4-fluor-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 2-metoxi-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 2,4-raetilén-dioxi-csoportot, vagy R^lnitrocsoportot és X 4-ciano-csoportot, vagy R¹ nitrocsoportot és X 3-trifluor-metil-csoportot jelent.

Azok a vegyületek is előnyösek, amelyeknek a képletében R¹ nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R³ butilcsoportot és R⁴ és R⁵metilcsoportot jelent; vagy R¹ nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R³ izopropilcsoportot éa R⁴ és R⁵ metilcsoportot jelent; vugy R^l nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R³ etilcsoportot és R⁴ és II⁵ metilcsoportot jelent; vagy R¹ nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R³ allilcsoportot és R⁴ és R⁵ metilcsoportot jelent; vagy R¹ nitrocsoportot, X 3-nitrocsoportot, R³ izobutilcsoportot és R⁴ cs R⁵metilcsoportot jelent; vagy R¹ nitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R³ terc-butil-csoportot és R⁴ és R⁵ metilcsoportot jelent; vagy R^lnitrocsoportot, X 3-nitro-csoportot, R³ 3-ctoxi-propil-csoportot és R⁴ és R⁵ metilcsoportot jelent.

A találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmények előállítási eljárása is, amelyek legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy. hígítószerrel együtt.

A találmány értelmében ügy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, hogy

A) egy (III) általános képletű arilidén-β-keto-karbonsavésztert - ahol X, R³ és R⁴ a fenti jelentésű - ismert módon, (IV) általános képletű enaminokarbonsav-( 1,4:3,6/dianhidro4 hexit)észterrel - ahol R^l és R⁵ a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy

B) egy (V) általános képletű aldehidet ahol X a fenti jelentésű - ismert módon, (VI) általános képletű O-keto-karbonsavészterrel ahol R³ és R⁴ a fenti jelentésű - és (IV) általános képletű enaminokarbonsav-(l,4:3,6-dianhidrohexitlészterrel - ahol R^l és R⁵ a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy

C) egy (V) általános képletű aldehidet ahol X a fenti jelentésű - ismert módon, (VII, általános képletű enaminokarbonsavészterrel - ahol R³ és R⁴ a fenti jelentésű - és (VIII) általános képletű ű-keto-karbonsav-(i,4:3,6-dianhidrohexit)észterrel - ahol R¹ és R⁵ a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy

D) egy (III) általános képletű arilidón-β-keto-karbonsavésztert — ahol X, R³ és R⁴ a fenti jelentésű - ismert módon, (VIII) általános képletű ű-keto-karbonsav-( 1,4:3,6-dianhidrohexitlészterrel -ahol R¹ és R^s a fenti jelentésű - és ammóniával reagáltatunk, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyüiet acil-származékát sóvá alakítjuk.

Az A)-D) eljárások megvalósításakor a reakcióban résztvevő anyagokat körülbelül moláris mennyiségekben alkalmazzuk. Az ammóniát előnyösen fölöslegben adagoljuk. A reakciót megvalósíthatjuk oldószer nélkül, de elvégezhetjük vízben vagy bármilyen más, a reakció körülményei között közömbös szerves oldószerben is. Ilyen oldószerek előnyösen az alkoholok, igy a metanol, etanol, propanol és izopropanol, vagy az éterek, igy a dietil— -éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-monometil-éter és glikol-dimetil-éter vagy a jégecet, piridin, acetonitril, dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid.

A reakcióhőmérsékletek tág határok között változtathatók, általában 20 °C és 200 °C közé esnek. Előnyösen 50-120 °C-on, különösen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük a reagáltatást.

A reakciókat megvalósíthatjuk normál nyomáson, de elvégezhetjük megnövelt nyomáson is, általában normál nyomáson végezzük a reagáltatást.

Az előállított vegyületeket a szokásos módon különítjük el és tisztítjuk. Néhány esetben a reakciótermék közvetlenül a reakció befejeződése után kikristályosodik. Más esetekben előnyős, ha az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot állni hagyjuk, hogy kristályosodjon, majd szükség esetén megfelelő oldószerből átkristályositjuk.

Az A)-D) reakciók önmagukban ismertek, a Hantz-fóle piridin szintézis változatai, Knoevenagel részben leírta őket a Bér. Dtsch. Chem. Ges., 31., 738. (1898.) irodalmi helyen, újabb összefoglalók találhatók például az Arzneim-Forsch., 31., 407. (1981.), Angew.

Chem., 93,, 755. (1981.) és Drugs of the Future, VI., 427. (1981.) irodalmi helyeken.

A találmány szerinti eljárásokban kiindulási anyagként alkalmazott, (IV) és (VIII) ál-37 talános képletű vegyületek újak. Λ többi kiindulási anyag ismert vagy az irodalomból ismert módokon előállítható. A (IV) és (Vili) általános képletű üj vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatjuk eló. igy a (VIII) általános képletű fl-keto-karbonsav-( 1,4:3,6-dianhidrohexitl-észtereket például a megfelelő, (IX) általános képletű l,4:3,6-dianhidrohexit-származékok - ahol R¹ a fenti jelentésű diketénnel történő reagáltatásával vagy β-keto-karbonsav-rövidszénléncú alkjlészterekkcl való átészterezésével állíthatjuk elő (v.ö. például Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, VII/4. kötet, 230. oldaltól (1968.)).

Λ (VIII) általános képletű észterek példái •íz alábbiak:

ucetecetsav- (5-izoszor bid [-észter, ace tecelsav- (2-izoszor bid )-észter, acel.ecet.sav-izomannid-észte, acctecctsav-izoidid-észter, acetecetsav-l 5-izoszorbid-2-nitrát )-észter, acelecelsav-(2-izoszor bid-5-nitrát (-észter, acelecelsav-(5-izomannid-2-nitrát)-észter, acetecetsav-(5-izoidid-2-nitrát)-észter, acetecetsav-(5-izoszorbid-2-acetát)-észter, acetecetsav-(2-izoszorbid-5-acetát)-észter, acetccetsav-(5-izomannid-2-acetót)-észter, acetecctsav-(5-izoidid-2-acetét)-észter, acetecetsav-(5-izoszorbid-2-butirát)-észter, ucetccetsav-(2-ízoszorbid-5-butirát)-észter, acetecelsav-(5-izoszorbid-2-nikotinöt)-cszter, ace tecctsav-(2-izoszor bid-5-nikotinát)-észtcr, propionil-ccetsav-(5-izoszorbid-2-nitrát)-észter, propionil-ecctsav-( 2-izoszor bid-5-nitrát )-cszter, propionil-ecelsav-(5-izoszorbid (-észter, propionil-ccetsav-(2-izoszorbid)-észter, propionil-ecetsav-(5-izoszorbid-2-acetát)-észter, propioniI-ecetsav-(2-izoszorbid-5-acetál)-észter, propionil-ecetsav-izomannid-észter, propionil-ecetsav-izoidid-észter,

A (IV) általános képletű enamin-karbonsbv-( l,4:3,6-dianhidrohexit)-észterek ismert >1 járásokkal állíthatók elő (VIII) általános képletű β-keto-kar bonsav-( 1,4:3,6-dianhidrohexit)-észtcrek ammóniával való reagáltatásával.

Λ (IV) általános képletű észterek példái az alábbiak:

fl-amino- krotonsav-( 5-izoszor bid )-észter, β-am i no- k rotonsav- (2-izoszor bid (-észter, β-nmino-krotonsav-izomannid-észter, fl-amino-krotonsav-izoidid-észter, ű-amino-krotonsav-( 5-izoszor bid-2-nitrét)-észter, fl-amino-krotonsav-(2-izoszorbid-5-nitrát)-észter, fl-amino-krotonsav-(5-izoidid-2-nitrát)-ászter,

Ö-amino-krotonsav-(5-izoszorbid-2-acetét)-észter, β-amino-kro tonsav-( 2-izoszor bid-5-acc tét )-észter,

Ű-amino-krotonsav-(5-izomanid-2-aceléL}-észter, fl-amino-krotonsav-(5-izoidid-2-acetet (-észter, β-amino-krotonsav-( 5-izoszor bid-2-butirát)-észter, fl-amino-krolonsav-< 2-izoszor bid-5-butirát)-észter, fl-amino-kro tonsav-( 5-izoszor bid-2-nikotinát)-észter, fl-amino-krotonsav-(2-izoszorbid-5-nikotinát)-észter, fl-amino-fl-etil-akrilsav-(5-izoszorbid-2-nitrét)-észter, fl-amino-fl-etil-akrilsav-(2-izoszorbid-5-nilrát)-észter, ű-amino-fl-etil-akrilsav-íS-izoBzorbidl-észtei·, fl-amino-ű-e til-akrilsav-( 2-izoszor bid )-észter, ö-amino-fl-etil-akrilsav-(5-izoszorbid-2-acetát,-észter, fl-amino-ű-etil-akrilsav-l 2-izoszor bid-5-acetát)-észter, fl-amino-fi-etil-akrilsav-izomannid-észler, fl-amino-fl-etil-akrilsav-izoidid-észler,

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R² a fenti jelentésű és R¹ hidrogénatomot képvisel, ügy is előállíthatjuk, (E eljárás) hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R¹ 2-5 szénatomos alkanoilgyököt vagy piridil-karbonil-csoportot jelent és II²a fenti jelentésű, ismert módon, rövidszériláncú alkohollal, igy metanollak, etanoilal stb. átészlerezünk vagy az emliteLL vegyüle-leket sav vagy bázis jelenlétében hidrolizis-nek vetjük alá.

A hidrolízist előnyösen valamilyen vizzel elegyedő szerves oldószer jelenlétébéen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Oldószerként alkoholok így metanol, etanol, propanol, izopropanol, dioxán, tetrahidrofurán, jégecet, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid és hasonlók jönnek számításba. Hidrolizálószerként mind savakat, igy kénsavai, sósavat és hasonlókat, mind bázisokéit, így alkáli- hid roxidokat, alkáli-aikoholátokat stb. alkalmazhatunk.

A rővidszénláncü alkoholokkal történő étészterezést megvalósíthatjuk alkáli-alkoholátok, így nátrium- vagy kálium-metilat vagy etilét vagy pedig bázikus ioncserélők, igy Dowex ioncserélők jelenlétében. Ennek során az étészterezéshez használt alkohol előnyösen oldószerként is szolgálhat. A reakcióban az R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén 1,4-dihidropiridil-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

Megfordítva, azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében R* 2-5 szénatomos alkanoilgyököt vagy piridil- karbonil-csoportót jelent és R² a fenti jelentésű, az olyan (I) általános képletű vegyületek acilezésével állíthatjuk elő, amelyeknek a képletében R* hidrogénatomot képvisel és R² a fenti jelentésű. Az acilezést ismert módszerekkel végezzük, a megfelelő savkloridokkal vagy savanhidridekkel. (F eljárás)

Minthogy az 1,4-dihidropiridin gyűrű 4-cs helyzetű szénatomján és az l,4:3,6-dianhidrohexitek kiralitási centrumán két ellentétes konfiguráció lehetséges, az A)-D) eljárásokban két diasztereoizomer keletkezik. Ezek kémiai és fizikai tulajdonságaikban eltérnek egymástól, ezért ismert eljárásokkal szétválaszthatok. Ilyen szétválasztó eljárás jóidéul a megfelelő, közömbös oldószerekből való átkristályositás, vékonyréteg-, oszlop- vagy nagynyomású folyadékkromatográfiás , elválasztás.

Ha az El és F) eljárásban diasztereoízomerpárt alkalmazunk, reakciótermékként minden esetben újra a megfelelő diasztereoizomerpárt kapjuk. Ha szétválasztott, azonos konfigurációjú komponenseket használunk, a kiindulási anyagokkal azonos konfigurációjú, egységes terméket kapunk az E) és F) eljárásban.

Mind a diasztereoizomer elegyeket, mind a szétválasztott, egységes konfigurációjú komponenseket felhasználhatjuk gyógyászatilag aktív anyagként, mindegyikük előállítása a Lalalmány tárgyát képezi.

Az l,4:3,6-dianhidrohexitek (1) általános képletű acil-származékai és azok sói értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Kardiovaszkuláris hatásuk következtében például vérnyomáscsökkentő szerekként, p.eriferiális és centrális értágitókként és koszorús erekre ható szerekként alkalmazhatók.

Az új hatóanyagokat ismert módokon, megfelelő hordozóanyagok és adalékanyagok vagy oldószerek segítségével a · szokásos gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A készítményeket a szokásos módokon, előnyösen orálisan vagy párén te rálisan, azaz intrainuszkularisan, szubkután, intravénásán vagy inlraperitoneólisan adhatjuk be. A hordozóanyagot vagy higitószert' a kivánt beadási módnak megfelelően választjuk meg. Orális beadás esetén a találmány szerinti hatóanyagokat például tabletták, kapszulák, porok, szirupok, elixirek, vizes oldatok és szuszpenziók és hasonlók alakjában használhatjuk fel, a szokásos gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. A hatóanyag és a hordozóanyag aránya természetesen a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától és a kívánt adagolástól függ. A gyógyászati készítmények előnyösen körülbelül 20-95X találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. Orális beadásra szánt tabletták esetében hordozóanyagként például az általánosan alkalmazott laktózt, nátrium-citrátot és foszforsav-sókat használhatjuk. A tabletták készítéséhez általában adalékanyagokat, igy keményítőt, kenőanyagokat, igy magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot használunk. Orális beadásra szánt kap6 szülőkhöz megfelelő higítószereket, így laktózl vagy nagy molekulasúlyú polielilén-glikolokat használhatunk. Ha az orális beadáshoz vizee oldatokra vagy szuszpenziókra van szükség, a hatóanyagot emulgeátorokkal és szuszpendálószerekkei kombinálhatjuk. A készítményekhez kívánt esetben bizonyos édesítő- és/vagy izesitöanyagokat adhatunk. Parenterális beadás céljára a hatóanyagból általában steril oldatot készítünk, és az oldatok pll-jét megfelelően beállítjuk és pufferoijuk. Intravénás beadáshoz az oldott anyagok összkoncentrációját szabályozni kell, hogy a készítmény izotóniás legyen.

Bár a beadandó adagot a gyógyszert alkalmazó orvos határozza meg, abból a tényből indulhatunk ki, hogy a találmány szerinti hatóanyagot egyedi adagja angina pectoris ellenes és vérnyomáscsökkentő szerekben általában 0.10 és 3.0 mg/testtőmeg kg közötti, előnyösen 0,15 és 1,0 mg/testtőmeg kg közötti. A humángyógyászatban angina pectoris roham kezelésére naponta 2-4 szublinguális tabletta vagy orális spray alakjában beadott oldat használható. Magas vérnyomás kezelésére és angina pectoris megelőzésére 2-4 kapszula, bevont pilula, tabletta vagy 1-2 kúp adható be naponta. Néhány esetben az is kielégítő, ha az említett adagnál kevesebbet adunk be, más esetekben viszont a felső határ is átléphető.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. A megadott olvadáspontok nem korrigált értékek. Ahol egynél több vegyület értékeit adjuk meg, elkülönített izomerekről van szó.

1. példa

5-1 l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-fenil-5-piridíl-karboniI)-izoszorbid-2-aeetát

a) Izoszorbid-2-acetót-5-acetoacetát

376 g izoszorbid-2-acetáthoz és 2 ml Lrietil-aminhoz 80 °C-on, keverés közben, cseppenként Hozzáadunk 155 ml diketént, és az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A keletkező reakciólerméket olaj alakjában nyerjük ki és tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépéshez,

b) lzoszorbid-2-acelál-5-(3-amino)-k főtanát

Az a) lépésben kapott nyersterméket 1 liter etanolban feloldjuk. Az oldatba telítődésig erős ammónia áramot vezetünk, majd az elegyet 2 órán keresztül ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, ezután rövid ideig forraljuk, majd az elegyet jégfürdöben lehűtjük. Ennek során a reakciólermék kikristályosodik, szívatással elkülönítjük. Etanolból való

-511 átkrístályosÍtás után 350 g terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja 123-124 C.

el 40,8 g benzilidén-acetecetsav-metilésztert és 54,2 g izoszorbid-2-aceIát-5-(3-amirioJ-krolonáLol 8 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával 200 ml etanolban. Lehűlés után a kivált anyagot (42 g) leszivatjuk és etanolból átkristályosítjuk. igy az egyik izomert, a ( + )-5-( l,4-dihidro-2,6-dinielíl-3-metoxi-karbonil-4-feniI-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-2-acetátot kapjuk; olvadáspont: 189-190 °C, 1«Jd^m = +45,37° (c = 1,047, etanol).

Λ másik izomert, a (-)-5-( l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-2-acetétot betőményiléssel nyerjük ki az anyalügokból és etonolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 183-184 °C, k)o^í0 = -52,87° (c = 1,012, etanol).

2. példa

2-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-|3|-<2-metoxi-eloxi-kor bonil )-4-( 3-nitro-fenil )-5- piridil- kar bonilj-izoszor bid-5- nitrát

a) Izoszor bid-5-nitrát-2-acetoacetát

362 g izoszorbid-5-nitráthoz és 2 ml Lrietil-aminhoz 80 ”C-or>, keverés közben, cseppenként hozzáadunk 155 ml diketént, és az elegyet egy órán át ezen a hőmérsékleten (ártjuk. A keletkező reakcióterméket olaj alakjában nyerjük ki és tisztítás nélkül felhasználjuk a következő lépéshez.

bl Izoszorbid-5-nitrát-2-(3-amino)-krolonát

Az a) lépésben kapott nyersterméket az l.b) példában leirt módon ammóniával reagáltatjuk. 375 g reakcióterméket kapunk, amely etanolból átkristályositva 96,5-98,5 °C-on olvad.

e) 15,1 g 3-nitro-benzaldehidct, 16,0 g acelccetsav-(2-metoxi-etil)-észtert és 27,4 g i;’oszorbid-5-nitrát-2-(3-aniino)-krotonátot 16 órán át forralunk visszafolyató hütő alkalmazásával 300 ml etanolban. A keletkező csapadékot lehűlés után Ieszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. 17,6 g (+)-2-( 1,4-dihidro-2,6-dinietil-3-(2-nieloxi-etox i- kar bonil )-4-( 3-nilro-lenit )-5-piridil-kar bonit i-izoszorbid-5-nitrálot kapunk; olvadáspont: 201 C, l«|h^z<l = +113,2° (c = 0,349, aceton). Λ másik izomert az anyalúgok betöményitésével nyerjük ki és izopropanolból átkristályosítjuk, így 11,5 g (-)-2-1 l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(2-iiictoxi-eloxi-karbonil)-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil )-izoszorbid-5-niLrátot kapunk; olvadáspont:

124 °C, («Ι»² = +26,1° (c = 0556, aceton).

.7. példa

5-11,4-UihidiO-2,6~<Jime(.il-3-meLoxi-kat— bonil-4-(3-nitro-fenil 1-5-piridil-karbonil |-izoszorbid-2-nitráL

a) Izoszorbid-2-nitrát-5-acetoacetát

Az l.a) példában leirt módon járunk el, kiindulási anyagként izoszorbid-2-nitrátot és diketént alkalmazunk. Az olajszerü nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépéshez.

b) 27,5 g izoszor bid-2-nitrét-5-acetoacetát, 15,1 g 3-nitro-benzaldehid és 11,5 g 3-amíno-krotonsav-metilészter 100 ml etanollal készített oldalát 20 órán öt forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután vákuumban betöményitjük, a maradékot éterrrel őszszekeverjük cs rövid ideig állni hagyjuk. A nehezebben oldódó izomer 21 g-ja kikristályosodik, ezt metanolból való átkrislályositással tisztítjuk. (+)-5-1 l,4-Dihidro-2,6-dÍmetil-3-metoxi-karboniI-4-( 3-nitro-fenil )-5-piridil-karl)onil|-izoszorbid-2-nitrátot kapunk; olvadáspont: 182,5 °C (bomlás), [«do²⁰ = +33,9° (c = 0,087, etanol).

Az éteres anyalúgot betöményitjük és a maradékot toluolból való átkristályositással tisztítjuk, igy a másik izomert, a (-)-5-(1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-meLoxi-karbonil-4-(3-ni tio-fenil )-5-piridil-kar bonil J-izoszorbid-2-nitiálol kapjuk; olvadáspont: 160 °C, [kId²” = -51,4° (c = 0,292, etanol).

4. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3- metoxi- karbonil-4-(4-ciano-fenil )-5-piridil-karbonil 1-izoszoribid-2-nitrát

27,5 g izoszorbid-2-nitrát-5-acetoacetát (3.a) példa) 100 ml etanollal készített oldalába 3 g ammóniát vezetünk. Ezután az elegyet összekeverjük 22,9 g (4-ciano-benzilidén)-acetecetsav-nietilészterrel és 20 órán ál forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, kezdetben gyenge ammónia áramol vezetünk át az oldaton. Ezután az elegyet belöményiljük és a maradékot toluol/öter elegyben 1:1 arányban abszorbeáljuk, ennek során kristályosodás megy végbe. Az egyik izomert clanolböl való átkristályositással kapjuk meg. Olvadáspont: 172 °C (bomlás), IocId²⁰ = +72,1° (c = 0,985, acélon). Hozam: 22 g.

5. példa

5-( 1,4-Dihidro-2,6-dimelil-3-metoxi-kar bonil-4-fenil-5-piridil- karbonil )-izoszorbid g (+ )-5-( l,4-dihidro-2,6-dimelil-3-metoxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbo nil)-izo7

-613 szorbid-2-acetátot, amelynek Olvadáspontja 189-190 C (1. példa) 100 ml metanolban szuszpendálunk és összekeverjük 1 ml 35%-os, metanolban szuszpendálunk és összekeverjük 1 ml 35%-os, metanolos nátrium-metilát-oldattal. Szobahőmérsékleten keverve Liszta oldat keletkezik, egy idő múlva csapadék válik .le az oldatból. Ezt leszívatjuk és etanolból áLkristályositjuk. 14 g (+)-5-(1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxo-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbidot kapunk; olvadáspont: 193 °C, IocJd²⁰ = +44,2° (c = = 1,209, etanol).

Ha kiindulási anyagként a balraforgató izomert, a (-)-5-(1,4-dihidro-2,6-dimelil-3-metoxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-2-acetátot használjuk, amelynek olvadáspontja 183-184 °C (1. példa), hasonlóképpen eljárva a (-)-5-1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbidot kapjuk, amely 0,25 mól vízzel kristályosodik. 0lvadáspont:120-121 °C, lcc]i>^zo = -67,5° (c - 1,015, etanol).

ö. példa

5-1 l,4-Dihidro-2,6-duneLil-3-meLoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil(-izoszorbid nt) metanolban feloldunk 5,0 g (—Ϊ—5— -( l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karboniI-4-(3-nitro-fenil,-5-pirídil-karbonil)-izoszorbid-2-acelálot (12. példa) és 0,5 g nátrium-hidroxidot és az elegyet egy ideig szobahőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot leszívatjuk és átkristályosítjuk. 3,9 g (-)-5-1 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-kar bonil-4-(3-nitiO-fenil)-5-piridÍl-kárbónil]-izoszorbidot kapunk. A vegyület 1 mól metanollal kristályosodik, ennek a formának az olvadáspontja 163 °C, Ioc)d^m - -37,6° (c = 1,077, etanol).

Hasonlóképpen eljárva állítjuk eló a másik izomert (+)-5-(1,4-díhidro-2,6-dimetil-3- metoxi- kar bonil-4- (3- nitro-fenil )-5- pír idil-karbonilJ-izoszorbid-2-acetátból (12. példa); olvadáspont: 155 °C, [oc]p^z0 = +53,64° (c = = 0,811, etanol).

7. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-feníl)-5-pirÍdil-karbonil]-izoszorbid-2-butirát g (+)-5-( l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxÍ-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-piridil-karbonilj-izoszorbidol (24. példa, 30 percen át keverünk 60 °C hőmérsékleten 10 g vajsavanhidriddel és 0,1 g 4-dimetil-amino-piridinnel. A reakcióelegyet 100 ml éterrel felhígítva kristályos csapadékot kapunk, amelyet leszi8 válunk és etanolból átkrislályositunk. Hozam:

9,8 : olvadáspont: 161-163 °C;

l*lo“ = +182,06° (c = 1,125, aceton).

Kiindulási anyagként a balraforgató izomert használva (24. példa), a másik izomert kapjuk. Olvadáspont: 153-156 °G (loluol/éter-ből); [oc]u²⁰ = +182,6° (c = 1,125, aceton).

Kiindulási anyagként a balraforgató izomert használva (24. példa), a másik izomerL kapjuk. Olvadáspont: 153-156 °C (toluol/éter—bői); [ocln²⁰ = -195,53° (c = 1,097, acélon).

Az 1-7. példákban leirt módok egyikével állítjuk elő az alábbi vegyületeket.

8. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-meloxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil|-izoszorbid-2-nitrát

a) lzoszorbid-2-nitrót-5-acetoacelátból (3. példa) izoszorbid-2-nitrát-5-(3-amino)-krotonát állítunk elő; olvadáspont: 118 °C (etanolból).

b| Olvadáspont: 217-219 °C (bomlás) aceLonitrilból való átkristályosítás után; 1« It»²” - +195,8 (c = 0,036, etanol).

Olvadáspont: 79-81 °C (acetonitrilból való átkristályosítás után); lajo²⁰ = -268,0° (c = = 0,25, etanol).

9. példa

2-(l,4-0ihidro-2,6-dimetil-3-metoxí-karbonil-4-(2-nitró-fenil)-5-piridil-karbonil|-izoszorbid-5-nitrát

Olvadáspont: 207 °C (bomlás) acelonilrilböl való átkristályosítás után, (οεΙο²⁰ = -168,2° (c = 0,217, etanol).

Olvadáspont: 186-187 °C (etanolból való átkristályosítás után); («Jd²⁰ = +162,6° (c = = 0,376, etanol).

10. példa

5-(l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-fenil-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 188-189 °C (bomlás) etanolból való átkristályosítás után; Icc|d^zo = +11,7° (c = 0,256, etanol).

11. példa

2-( 1,4-Dili idro-2,6-dimelil-3-meloxi-knr bonil-4-fen il-5-piridil-kar bonill-izoszor bid-5-nitrát

Olvadáspont: 147-148 °C (Loluolból való átkristályosítás után); (ocId²⁰ = +115,1° le = 0,364, etanol).

-715

Olvadáspont: 146 °C (toluolból való átkristályosítás után; IocJd²⁰ = +66,96° (c - 1,064, etanol).

12. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil|-izoszorbid-2-acetát

Olvadáspont: 216-217 °C (etanolból való átkristályositás után); IocJd²⁰ = +48,39° (c = = 0,248, etanol).

01vadáspont:94-97 °C (éterből való átkristályosilás után); |ccId²⁰ = -16,6° (c =

- 0,965, etanol).

átkristályositás után); IocJd²⁰ = +34,6” (c = = 0,224, aceton).

•Olvadáspont: 170-171 °C (metanolból való átkristályositás után); (ocJd²⁰ = 34,6° (c = = 0,224, aceton).

17. példa

2-ll,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-izopropoxi-karbonil-4-{3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil J-izoszorbid-5-nilrét

Izomerelegy: olvadáspont: 183-184 °C (bomlás) izopropanolból való átkristályositás után; IocJd²⁰ = +119,5° (c = 0,544, aceton).

13. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2-nitro-fenil )-5-piridil-kar bonil |-izoszorbid-2-acetát

Olvadáspont: 212 °C (acetonitrilből való átkristályositás után); [nejt»²⁰ = +48,74° (c = = 0,658, aceton).

Olvadáspont: 205-207 C (etanolból való átkristályosílás után); loc.lu²⁰ = -157,8° (c = = 0,952, aceton).

11. példa

2-| 1,4-l>ihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil|-izoszorbid-5-nitrát

Izomerelegy: olvadáspont: 204 °C (bomlás) etanolból való álkrislólyosltás után; Ioc]d²⁰ = = +74,0” (c = 1,051, aceton).

15. példa

2-| 1,4-Dihidro-2,6-diinetil-3-metoxi-karboni 1-4-( 3-nilro-fenil 1-5-piridil-karbonil]-izoszorbid

a) Izoszorbid-2-(3-aniino)-krotonát: olvadáspont: 140 °C (etanolból való átkristályositás után).

b) Olvadásspont: 215 °C (etanolból való átkristályositás után); [oc|d²⁰ = +83,25° (c = = 1,003, aceton).

16. példa

2-(l,4-Dihidro-2,6-dinietil-3-butoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonill-izoszorbid-5-nitrát

Olvadáspont: 193-194 °C (etanolból való

18. példa

2-[ l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-eloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil 1-5-piridil-kar bonil |-izoszorbid-5-nitrát

Izomerelegy: olvadáspont: 161 °C (etanolból való átkristályositás után); [ocId²⁰ = = +60,5” (c = 0,991, aceton).

19. példa

2-[ l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-alliloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil)-izoszorbid-5-nilrát

Izomerelegy: olvadáspont: 144 °C (etanolból való átkristályositás után); IocId²⁰ = = +70,8° (c = 1,024, aceton).

20. példa

2-1 l,4-Dihidro-2,6-dimetii-3-izobutoxi-karbonil-4-( 3-nitro-fenil 1-5- piridil- kar bonil |- izos zorbid-5-nitrát

Izomerelegy: olvadáspont 173 °C (bomlás) etanolból való átkristályosítás után; (ocJd²⁰ = =+62,0“ (c = 1,016, aceton).

21, példa

2-Ll,4-Dihidro-2,6-diinetil-3-(terc-butoxi-kar bonil)-4-( 3-nilro-fenil)-5-piridil-karbotul J-izoszorbid-5-hitrát

Olvadáspont: 192 °C (bomlás) metanolból való átkristályositás után; (ocJd²⁰ = +24,6° (c = 1,035, aceton).

0,25 mól vízzel kristályosodva: olvadáspont: 122-123 °C (izopropanolból való álkrislályositás után); IocJd²⁰ = +110,2° (c = 0,935, aceton).

-817

22. pclda

2-| 1,4 -Di hid ro-2,6-d imetil-3-metoxi- kar bori il—1-( 2- ni tro-f enil )-5- piridil- kar bonil J-izoszorbid

Olvadáspont: 192-194 °C (etanolból való átkristályositás után); (ocju²⁰ = +290,0° (c = = 1,006, aceton).

0,25 mól vízzel kristályosodva: olvadáspont: 172-177 °C (etanolból való átkristályosodás után);

kló²⁰ = -228,6° (c = 1,111, aceton).

23. példa

2-| l,4-Üihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil J-izoszorbid-5-acetát

a) lzoszorbid-5-acetát-2-(3-amino)-krolonát

Izoszorbid-5-acetátból állítjuk elő az olajszerü izoszorbid-5-acetát-2-acetoaceláton keresztül, az 1. példában leírt módon. A termek viszkózus, olajszerű anyag, amelyet ebben a formában használunk fel a további reakcióhoz.

b) Olvadáspont: 198-200 °C (etanolból való átkristályosítás után): IocJd²⁰ = +304,2° (c = 1,005, aceton).

Olvadáspont: 146-149 °C (etanolból vaió átkristályosítás után); (k)d²⁰ = -168,7° (c = = 0,990, etanol).

24. példa

5-[l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-meloxi-karbo nil-4-( 2-nitro-fenil)—5—piridil— kar bonil J-izoszorbid

a) lzoszorbid-5-(3-amino)-krotonát: olvadáspont: 138 °C (etanolból való átkristályosítés után)

b) Olvadáspont: 235 °C (acetonitrilből való átkristályositás után); kin²⁰ = +209,9° (c = 1,017, aceton),

Olvadáspont: 180 °C (etanolból való átkristályositás után); [ocjn²⁰ = -184,0 (c = = 0,954, etanol).

25. példa

2-ll,4-DÍhidro-2,G-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-feníI )-5-piridil-kar bonil 1-izoszorbid-5-acetát

Olvadáspont: 131-134 C (toluol/óter-böl való átkristályositás után); IccId²⁰ = +108,5° (c = 0,968, etanol).

26. példa

2-( l,4-Dihidro-2,6-diinetil-3-metoxi-karbonil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-S-pÍridil-kar bonil l-izoszorbid-5-nitrát

Olvadáspont: 189 °C (toluolból való álkristályosítás után); («Jn²⁰ = +124,6° (c = = 1,011, aceton).

Olvadáspont: 154-156 °C (elanol/éter-ből való átkristályositás után) kJ»²⁰ = +41,8° (c = 0,98, aceton).

27. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-kar honiig-! 4-fluor-fenil )-5-piridil-karbonil|-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 167 °C (etanolból való átkristályositás után); (oclo²⁰ = +30,7° (c = = 0,936, etanol).

28. példa

2-(l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-n»etoxi-karbonil-4-(4-fluor'fenil)-5-piridil-karbonil J-izoszorbid-5-nitrét mól etanollal kristályosodva: olvadáspont: 108-110 °C (etanolból való átkristályositás után);

kló²⁰ = +114,6° (c = 1,065, aceton). .

29. példa

2-1 l,4-Díhidro-2,6-dinietiI-3-nieloxi-karbonil-4-( 2-metoxi-fenil 1-5-piridil-kar bonil J-izoszorbid-5-nitrát

Olvadáspont: 169 °C (etanolból való étkristályosítás után); kis²⁰ = +136,7° (c = = 1,035, aceton).

30. példa

2-| J ,4-Dihidro-2,6-dinielil-3-nietoxi-karbonil-4-(cíano-fenil )-5-piridil-kar bonil J-izoszorbid-5- nitrát

Olvadáspont: 140 °C (bomlás) metanolból való átkristályositás után; kk²⁰ = +134,4° (c = 1,019, aceton).

Olvadáspont: 110 °C (metanolból való álkristélyositás után); kk²⁰ = +22,1° (c = = 0,997, aceton).

-919

31. példa

2-i l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-trif luor-metil-fenil)-5-piridil- karbon il J-izoszorbid-5-nitrát

Izomerelegy: Olvadáspont: 171-172 °C (metanolból való átkristályosítás után); íccjo²⁰ = +73,9 (c = +73,9 (c = 1,055, aceton).

32. példa

5-1 l,4-0ihídro-2,6-dimetii-3-metoxi-karbonil-4-(3-Lrifluoi—metil-fenil )-5-pirídil-karboniJ )-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 178-179 °C (metanolból való átkristályosítás után); [ccjo²⁰ = 56,0 (c = = 1,00, aceton).

33. példa

2-f l,4-DÍhidro-2,6-dimetil-3-(3-etoxi-propoxi-kar bonil )-4-( 3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonilJ-izoszorbid-5-nítrát

0,5 mól vízzel kristályosodva: olvadáspont: 127 °C (etanolból való átkristályosítás után); Iccjo²⁰ = +37,7 (c = 1,100, acélon).

34. példa

5-| l,4-Dihidro-2,6-dímetil-3-nietoxi-karbonil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-5-piridil-karbonilJ-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 169-171 ”C (etanolból való átkristályosítás után); IocJd²⁰ = +55,7 (c = = 1,014, aceton).

35. példa

2-( 1,4-DihidiO-3-etoxi-karbonil-2-etil-6-nietiI-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonilJ-izoszorbid-5-niti'át

Olvadáspont: 147 C (etanolból való átkristúlyosílús után); |oc|»'^!U = +2Ί,42 (c = = 0,819, aceton).

3(1. példa

5-tl,4-l)ihidi-o-2,6-diuicLil-3-meLoxí-karbo(iil-4-(3-fiilro-fcnil)-5-piridil-knrboniJ|-izomaniiid-Z-acélát í

a) lz0mnnnid-2-aci:Lál-5-acel.oacolál.

Az l.a) példában leirt módon járunk el, kiindulási anyagként izouiaiiiiid-2-aeeláLol és di ke télit használunk.

Az olajszerü nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a további reakcióhoz.

b) lzoiiiannid-2-aeelál-5-(3-aiuinol-krotoriát

Az a) lépésben kapott nyersterméket az

l.b) példában leirt módon ammóniával reagáltatjuk. Olvadáspont: 120 C (etanolból való átkristályosítás után).

c) Izomerelegy: olvadáspont: 18-1-185 C (metanolból való átkristályosítás után);

locli»²'* = +118” (c = 1,018, acélon).

37. példa

5-( 1,4-Dihidro-2,6-dimelil-3-iiieloxí-karbonil-4-( 3-nitro-reuil)-5-piridil-karbonil 1-izomannid

Izomerelegy: olvadáspont: 141 C (izopropanolból való átkristályosítás után); JiíJd²⁰ = = +90,4 (c = 1,001, acélon).

38. példa

5-1 l,4-Dihidro-2,G-dimelil-3-iiiotoxi-karbohil-4-13-nilro-Tenil,-5-piridil-karbonil I-izomannid-Z-nitrát

a) Izomannid-5-accloacelát-2-nÍlrál

Az l.a) példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként izoinannid-2-nílrátol cs dikclént alkalmazunk.

Az olajszerü nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő lépéshez.

b) Izomannid-5-(3-amino)-krolonáL-2-nitrát

Az a) lépésben kapott nyersterméket az l.b) példában leírt módon ammóniával rcagáltatjuk. Olvadáspont: 95-96 C (izopropanolbó; való átkristályosítás után).

cl Olvadáspont: 176 C lelanolból való átkrislályosilás után); ltcju'^!w = +95,-1 (c = 1,074, aceton).

Olvadáspont: 153 ”C (metanolból való álkristályosítás után); locjo²⁰ = +176,2 (c = = 1,106, aceton).

39. példa

5-1 l,4-Dihídro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbon il-4-(3-nitro-fenil )-5-piridil-karbonil J-izoidid-2-acetát

a) lzoidid-2-acetál-5-aceloacelát

Az l.a) példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként izoidid-2-acclálol és diketént alkalmazunk.

Az olajszerü nyersterméket közvetlenül 11

-1044. példa

5-| 1,4-l)i hid ro-2,6-dime til—3— metoxi- karbonil-4-(2-metil-fcnil)—5—piridil— karbonil J-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 194-195 °C (bomlási metanolból való átkristályosítás után; lotja²⁰ = = +146,0“ (c = 1,011, aceton).

felhasznál juk a további reakcióhoz.

b> Izoidid-2-acetál-5-(3-amino)-k fotonul

Λζ a) lépésben kapott nyersterméket az l.b) példában leírt módon ammóniával reagáitatjuk. olvadáspont: 115-116 °C (etanolból való átkristályosítás után).

cl lzomerelegy: olvadáspont: 150 °C (80 °C körül szinterelödik) etil-acetál/petroléter elegyből való átkristályosítás után; íoc|n^2Q = +154,4° (c = 1,017, aceton).

40, példa

5-[ l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil j-izoidid lzomerelegy: olvadáspont: 150 ”C (80 °C körül szinterelödik) etil-acetát/petroléter elegyből való átkristályosítás után; locjo²⁰ = =+46,4° (c = 0,991, aceton).

41. példa

5-| l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-meloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil,-5-piridil-kar bonil J-izoszorbid-2-butirát

Olvadáspont: 109-111 C (éterből való átkrislályositás után); focjn²⁰ = +54,26° (c = = 1,069, acélon).

42. példa

5-| l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 3-nitro-fenil)-5-piridil-kar bonil J-izoszorbid-2-nikotinát

0,5 mól vízzel kristályosodva: olvadáspont: 224-225 °C (diklór-metán/éter-ből való átkristályosítás után);

[«Id²⁰ = +21,77° (c = 0,643, aceton).

Olvadáspont: 215 °C (metanolból való átkristályosítás után); [ocJd²⁰ = -22,9° (c = = 1,109, aceton).

43. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil—4—(2-klór- fenil )—5—piridil— kar bonil |-Ízoszorbid-2-nilrát

Olvadáspont: 193 °C (metanolból való átkristályosítás után); (ocJd²⁰ = +130,0° (c = = 0,769, aceton).

45. példa

2-ll,4-Dihidro-2,6-dinietil-3-meloxi-karbonil-4-(2-metil-fenil 1-5-piridil- karbonil I-izoszorbid-5-nitrát

Olvadáspont: 193 °C (bomlás) metanolból való átkristályosítás után: («Ja²⁰ = +242,7° (c = 1,026, aceton).

46. példa

2-t l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-nietoxi-karbonil-4-(3-bróm-fenil)-5-piridil-karbonil]-izoszorbid-5-nitrát lzomerelegy: olvadáspont: 170 °C (metanolból való átkristályosítás után): tccjo²⁰ = = +232,8° (c = 0,638, aceton).

47. példa

5-[l,4-Dihidro-2,6-diinetil~3-metoxi-karbonil-4-( 3-bróm-fenil )-5-piridil-kar bonil |-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 190 °C (etanolból való átkristályosítás után); loclu²⁰ = +147,1° (c = = 0,904, aceton).

48. példa

2-(l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-(2-ciano-etoxi 1-kar bonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil]-izoszorbid-5-nitrát Olvadáspont: 208°C (bomlás) acetonitrilből való átkristályosítás után; la)»²⁰ = +155,4“ (c = 1,094, aceton).

49. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nilro-fenil)-5-piridii-karbonilJ-izoidid-2-nitrát

a) Izoidid-5-acetoacetát-2-nitrát

Λζ l.a) példában leírt módon járunk el,

-1123

5J. példa

2-| I,4-Dihidro-2,C-dimeliI-3-meloxi-karboníl-4-(3,4,5-lrimctoxi-fenil)-5-piridil-karhonil |-izoszorbid-5-nitrál

Olvadáspont: 187-188 °C (metanolból való átkristályosítás után); l«Jo^w =127,14° (c = = 0,488, aceton).

kiindulási anyagként izoidid-2-nilrátot és dikelénl használunk.

Az olajszerű nyersterméket közvetlenül felhasználhatjuk a kővetkező reakcióhoz.

hl lzoidid-5-(3-amino)-krotonát-2-nitrál

Az a) lépésben kapott nyersterméket az l.b) példában leírt módon ammóniával reagáltatjuk és az olajszerű nyersterméket szilikagcllel töltött oszlop segítségével tisztítjuk.

Olvadáspont: 149 °C (dietil-éterből való átkristályosítás után); («|d²⁰ = +8,93° (c = = 0,504, aceton,.

Olvadáspont: 141-142 “C {dietil-éterből való átkristályosítás után); |«Jn²⁰ = +115,66° le = 0,582, acélon).

50. példa

5-11,4-üiludro-2,6-dinietil-3-metoxi-karbonil-4-(4-diniclil-aniino-fenil,-5-piridil-karbonil,-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 138 °C (metanolból való álkristályosítás után,; (oc|d^z° = +G0,2° (c = = 0,947, aceton).

A termékből oxálsavval oxalát-sót állítunk elő, igy 5-|l,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(4-dimetil-amino-fenil)-5-piridil- karbonil]-izoszorbid-2-nitrát~oxalátot kaplunk. Olvadáspont 84-87 °C (bomlás) vízből való álkristályositás után; Rk 0,34 (cluálószer: dietii-éter); IccJ»²⁰ = +39,0 (c = 1, acélon).

51. példa

2-| l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2-klór-fenil )-5-piridil-karbonil J-izoszorbid-5-nitrát

Izomcrclegy: olvadáspont: 154-157 °C (mclanol/viz elegyből való átkristályosítás ulán); locji.²⁰ = +159,7° (c = 1,021 aceton).

52. példa

5-1 1.4-Dihidro-2,G-dinietil-3-metoxi-karbonil-4-(2,4-diklór-fenil)-5-piridil-karbonill-izoszorbid-2- nitrát

Olvadáspont: 199-202 °C (bomlás) metanolból való átkristályosítás után;

|tt|i)^za = +131,9«; (c = 0,989, aceton).

54. példa

5-ll,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(4-klór-3-nilro-fenil)-5-piridil-karbonil J-izoszorbid-2-nitrát

Olvadáspont: 150 °C (etanolból való átkristályositás után); locjo²⁰ = +41,3” (c = = 0,878, aceton).

55. példa

2-íl,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(4-klör-3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil J-izoszorbid-5-nitrát

Olvadáspont: 182 C (metanolból való átkristályositás után); IocJd²⁰ = +100,18° (0,544, acélon,.

Olvadáspont: 154 °C (metanolból való áLkrislályositás után); (oclo²⁰ = +12,25“ (c = = 0,408, aceton,.

5C. példa

5-11,4-Oihidro-2,6-dimeLil-3-(2-metoxÍ-etoxi-karbonil,-4-13-nitro-fenil 1-5-piridil-karbonilj-lzoszorbid

Olvadáspont: 213 °C (etanolból való álkristályosítás után,; [oc|d²⁰ = -32,1” (c = = 0,862, acélon).

57, példa

5- (1.4- D íh i d ro- 2,6-dÍmctil-3-(izopropoxi-ket· bonil)-4-(3-nitro-fenil )-5-piridil-karbor ii |-izoszorbi«l

Olvadáspont: 152-153 ”C (izopropanol/diizopropi'éter elegyből való átkrisLályositás utáni; |,< u²⁰ = +59,2° (c = 0,972, aceton,’.

-1225

1ÍÍ5833

58. példa

5-| l,4-DihidiO-2.0-diinelil-3-eloxi-karbon il-4-( 3-nitro-fenil )-5-piridil-karbonil J-izoszorbid

Olvadáspont: 164 °C (etanolból való átkrisl.ályositós után); IucJd²⁰ = +55,72° (c = = 1,041. aceton).

59. példa

5-| l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-(2-ciano-etoxi)-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-pii;ÍdilkarboniÍJ-izoszorbid-2-acetát

Olvadáspont: 194 °C (etil-acetólböl való áLkristólyosilás után); [κ]»²⁰ = -8,15” (c = = 0,982, aceton).

Olvadáspont: 184 °C (etanolból való átkristályositás után); IocJd²⁰ = +31,75° (c = = 0,992, acélon).

60. példa

I 5J-1 l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-(2-ciano-etoxi)-karbonil-4-(3-nitro-fenil,-5-piridil- karbonil J-izoszorbíd

Olvadáspont: 241 °C (acetonitrilből való átkristályosítás után); [ccju²⁰ = -11,96° (c = = 1,003, aceton).

Olvadáspont: 181 °C (etil-acetátból való átkristályosítás után); focJd²⁰ = +6,97° (c = = 1,076, aceton).

61. példa

5-( l,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklör-fenil)-5-piridil-karbonilJ-izoszorbid-2-acetát

Olvadáspont: 219-222 °C (toluolból való átkristályosítás után); 1«]d²⁵ = +29,3° (c = = 1,03, aceton).

Olvadáspont: 187-190 °C (toluolból való átkristályosítás után); [«Jd²⁵ = -65,3” (c = 1,17, aceton).

62. példa

5-| 1,4-I)ihidro-2,6-dinietil-3-nieloxi-karbonil-4-(2,3-diklói—fenil,-5-piridil-karbonil )-izoszorbid

Olvadás|>onl: 183-185 °C (etil-acetátból való átkristályosítás utón); IccId²⁵ = +29,3° (c = 1.04. aceton,

Olvadáspont: 150 C (hab); (cc,d²⁵ = -31,2 (c = 1,06, aceton)

63. példa

5-| 1,4-Dihidro-2,6-dime til-3-inetoxi-karbonil,-4-(2-klör-3-trifluor-metil-fenil,-5-piridil-karbonil J-izoszorbíd-2-acetát

Olvadáspont: 220-222 °C (toluolból való átkristólyositós után); IocJd²⁵ = +48,4° (c = 1,01 aceton).

Olvadáspont: 192-194 °C (toluolból való átkristályosítás); IccJd²⁵ = -68,0° (c = 0,99, acélon,.

64. példa

5-ll,4-Dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-( 2-klór-3-trifluor-metil-fenil)-5-pi ridil-karbonil,-izoszorbid

Olvadáspont: 195-196 °C (toluolból való átkristályosítás után); JocJd²⁵ = +45,9° (c = = 1,26, aceton).

Olvadáspont: 177-182 °C (toluolból való átkristályosítás után); IocJd²⁵ = -63,5° (c = 1,06, aceton).

A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek farmakológiái hatásaiL az alábbi kísérletekkel szemléltetjük.

1. Izolált kutyakoszorúsérdarabokon végzett kísérletek

16-25 kg tömegű, hím és nőstény korcs kutyákat pentobarbital túladagolással elpusztítottunk, kivóreztettünk és bal koszorúserüket kipreparáltuk. Az artériákat 20x2 mm-es, spirálalakú csikókra vágtuk. Az érszegmenseket standard tyrode-oldatban szuszpendáltuk, folyamatos gázbevezetés közben. Az él— csíkok terhelése 1 g volt. Az izoinfeszültséget izotóniásan regisztráltuk. Először az öszszes preparátumot 2 órán át a standard oldalban tartottuk. Ezután káliumban gazdag oldattal (150 mnioi/liter) tartós kontroll öszszehúzódást váltottunk ki. A második kontroll összehúzódást váltottunk ki. A második kontroll összehúzódás kiváltása után 30 perces időközökben halmozva adtuk a szervfürdőhöz a vizsgálandó anyagokat. Az eredmények és ECso-érlékek statisztikus kiszámítását lineáris regressziós analizissal végeztük, ezután a fürdőhöz különböző koncentrációkban kalcium-kloridot adtunk, hogy megszüntessük az egyes anyagok által indukált elernyedést.

2. T-Hullám növekedés vizsgálata patkányok EKg-ján intravénás Lypressin-bolus injekció beadása után

A kisérlcLckel. 140-160 g tömegű, hím Spruguc-Dawley patkányokon végeztük, amelyeket pentobarbitóllal (40 mg/kg i.v.) nnrkotizáltunk. A Lypressint 0,5 NE/kg dózisban vizsgáltuk 2 perccel a vizsgálandó anyagok

-1327 intradiioilcnális beadás» elöli. Az EKG-t foI,vám,dósán regisztráltuk, a regisztrálási, a Lypressin injekció beadása előtt kezdtük és a beadás utón 25 másodpercig folytattuk. A kontroli állatok ugyanolyan módon és időben entcrálisan 0,1 ml/100 g 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatot kaptak. Anyagonként, dózisonként és időpontonként 10-10 állatot vizsgáltunk. Meghatároztuk a vizsgálandó vegyületeknek azt a dózisét, amelynek az esetében a T-hullám növekedésének amplitúdója 50%-kal csökkenthető volt.

3. Vérnyomásvizsgálalok narkotizált házinyulakon

A kísérleteket 2,5-3,5 kg tömegű házinyulakon végeztük, amelyeket pentobarbitállal (60 mg/kg i.v.) narkotizáltunk. A vérnyomást az A. abdominálisban elhelyezett katéteren át regisztráltuk. Alvadásgátlásra 500 NE/kg heparin-Promonta készítményt használtunk. A vizsgálandó anyagokat doudenálisan adagoltuk 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldalban.

4. Vérnyomásvizsgálatok ébren levő kutyákon

A pcntobarbitállal narkotizált állatok A.fcmoralisan keresztül polietilén-katétert vezettünk az Λ. abdominalisba. A katéter másik végét az állatok nyakánál vezettük ki és rögzítettük. Ezután a katétert, megtöltöttük steril, fiziológiás konyhasóoldattal, amely ml-enkénl 400 NE lieparin- és a kísérletek előtt és utón steril konyhasóoldaltal, amely ml-enként 400 NE heparin-Promonta készítményt tartalmazott. A katétert 3 naponként és a kísérletek előtt és ulán steril konyhasöoldattal és heparinnal kiöblítettük. A vizsgálandó anyagokat zselatin kapszulákban adtuk be orálisan. Az anyagok vizsgálatát 7 nappal a katéter behelyezése után kezdtük el. Meghatároztuk az artériás átlagnyomást és a szivfrekvenciát. Dózisonként és anyagonként 5-5 darab, 14-25 kg-os állatot vizsgáltunk. A vérnyomást és a szivfrekvenciát 8 mán át folyamatosan regisztráltuk az ébren levő állatokon.

5. Kardiovaszkuláris vizsgálatok narkotizált kutyákon

A kísérletekhez 10,6 ± 0,04 kg tömegű kutyákat használtunk. Az állatokat 20 mg Coinbelennel i.m. előkezeltük, a narkózist pcntobai bital holusinjekcióval (15 mg/kg i.v.) váltottuk ki és a narkotizálószert infúzió alakjában folyamatosan adagoltuk mg/kg/óra mennyiségben. A bal szívkainrába Millar-típusú katétert és a jobb femoralis artériába poliellén-kaléterl vezettünk a nyomás regisztrálása céljából. Az EKG-t tüeleklródákkal EKA-pulzuson keresztül jegyeztük fel, amely lehetővé Lelte, hogy egyidejűleg feljegyezzük a szivfrekvenciát is. Folyamatosan mértük az alábbi paramétereket: balkamrai szisztolés legmagasabb nyomás (bVSP), balkanu-ai maximális nyomásemelkedés-sebcsség (LVdp/dt), artériás ótlagnyomás (MAPI, szívfrekvencia (HR1. Anyagonként 4 kutyát használtunk. Injektálás időtartama: 10 másodperc, a véralvadást 500 NE/kg heparin-PromonLa készítmény i.v. adagolásával akadályoztuk meg.

6. Vérnyomásvizsgálalok narkotizált, spontán hipertóniás patkányokon (SHR)

A kísérleteket 17-hetes, 350-400 g tömegű, hím SHR-patkányokon végeztük, amelyeket pcntobarbitállal (40 mg/kg i.p.) narkotizáltunk. A vérnyomást egy, az A. abdominálisba helyezett katéteren át regisztráltuk. Az alvadásgátlást 500 NE/kg heparin-PromonLa i.v. adagolásával végeztük. A vizsgálandó anyagokat 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldattal való kezelés és 6-örás vizsgálandó anyag beadagolás után mérhető átlagos artériás nyomást.

7. Vérnyomásvizsgálalok ébren levő, rendíts-hipertóniás korcs kutyákon

A kísérletet 3, 25-30 kg tömegű, hím korcs kutyákon végeztük. A renális hipertóniát a bal vesearLéria 70%-os bcszükitcsével és a jobb vese eltávolításával hoztuk iétre.

A diusztolás vérnyomást és a szívfrekvenciát folyamatosan, közvetlenül mértük állandó katéterrel, amelyet előzőleg az A. circumflexa iliacan ét bevezettünk az aortába és elláttunk egy Slatham-vérnyomásregiszlrélóval. A kísérlet megkezdése előtt mindhárom állat diasztolés vérnyomása 13 mbar fölötti volt. A megnövekedett vérnyomás legalább 4 hétlel a kísérletek megkezdése előtt kimutatható volt. Az anyagokat orálisan adtuk be zselatinkapszulában. A diasztolés vérnyomást és szivfrekvenciát 8, illetve 24 órával a beadagolás előtt és után feljegyeztük és kiértékeltük.

8. Az anyagok spontán hipertóniás, ébren lévő patkányok (SHR) szisztolés vérnyomására gyakorolt hatása orális beadás után

Az SHR patkányok szisztolés vérnyomásét az állatok faroktövénél mértük az anyagok orális beadása előtt és különböző időpontokban a beadás után. Röviddel a kísérlet megkezdése előtt az állatokat az acélketrecekben a ketrechez erősítettük és meleg műanyagtartóban 34 °C hőmérsékleten tartottuk. A kísérleteket csak akkor végeztük el, ha az állatok szisztolés vérnyomása legalább 240 mbar volt.

Egy másik kisérletsorozatban a 24. példában szereplő anyag vérnyomásra és szivfrekvenciára gyakorolt tarlós hatását vizsgáltuk 2G napon át, az anyagot naponta két15

-14195833 szer udl.uk be orálisan (9^ου és 15*** órakor), a mérést 3 órával a 9 órás beadás után 'végeztük. Λζ első kél héten a patkányoknak 2x10 mg/kg mennyiségben, a következő két héten 2x30 mg/kg niennyiségben adtuk be a 24. példa szerinti vegyületet gyomorszondán át 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatban, a kontroll állatok naponta kétszer 1%-os karboxi-metil-cellulóz-oldatot kaptak orálisan. Λ kísérleti csoportok 8-8 állatból álltak.

9. Akut toxicitás egéren és patkányon

A kísérletekhez 110-130 g tömegű, hím és nőstény Sprague-Dawley patkányokat, és 22-25 g tömegű NMRI-egereket használtunk. Dózisonként 10 állatot használtunk, az anyagot i.p. és p.o. adtuk be 1%-os karboxi-meLil-cellulóz-szuszpenzió alakjában. A megfigyelési idő 14 nap volt. Az LDw-értéket bit chfield és Wilcoxon módszerével számítottuk ki.

Az alábbi 1. táblázatban az anyagoknak az izolált kutya koszorúsérre gyakorolt spazmolilikus hatását mutatjuk be. Az összehasonlító anyagként szolgáló Nifedipin tízszer erősebb volt, mint a 24. példa szerinti vegyület. A fürdőhöz extra kalciumot adva csökkent a két anyag relaxéló hatása.

A dózistól függően narkotizált patkányokon mindkét anyag profilaktikus intraduode nális beadás után visszaszorította a bypressinnel iridukáiL koszorusér görcsöL. A 24. példa szerinti vegyület meglepő módon valamivel erősebb hatású volt, mint a Nifedipin (II. táblázat).

A Ili. táblázatból kitűnik, hogy narkolizált húzinyulakon ugyanolyan erős átlagos véfnyoniáscsökkenéshez i.d. beadás után a 24. példa szerinti anyagból négyszer kisebb mennyiségre volt szükség, mint a Nifedipinből. Az első anyag hatása kissé hosszabb ideig is tartott.

A IV. táblázat azt mutatja, hogy normális vérnyomása, ébren levő kutyákon négyszer kisebb mennyiségű, orálisan beadott 24. példa szerinti vegyület erősebben és lényegesen hosszabb ideig csökkentette az artériás átlagnyomást (MAPI és a szivfrekvenciát. mint a Nifedipin.

A két anyag narkotizált kutyákra gyakorolt kardiovaszkularis hatását az V. táblázatban foglaljuk össze. A 24. példa szerinti vegyület ebben a kísérletben is négyszer erősebb volt és hatása hosszabb időn ét tartott, mint a Nifedipiné. Genetikusán hipertóniás, ébren levő patkányokon intraduodenális beadás. után mindkét anyag 6 óránál hosszabb ideig jelentősen csökkentette az artériás átlagnyomást (VI. táblázat). Azonos hatású anyagmennyiség beadása után Nifedipin esetében megfigyelhető volt, hogy az artériás nyomás a kiindulási értékre igyekezett visz16 szoállni, a 24. példa szerinti vegyület esetében nem. A három renálisan hipertenziv kutyán a 24. példa szerinti vegyület 0,125 mg/kg mennyiségben orálisan beadva 3-5 óra múlva a diaszlolés vérnyomást legfeljebb 23 mbar-ral csökkentette, ezt 1,5 órával az anyag beadása után egy legfeljebb 38 verés/ perc-es szivfrekvenciacsökkenés kísérte. 7 óra múlva mindkét paraméter elérte a kiindulási értékel.

A 24. példa szerinti vegyület 0,5 mg/kg p.o. adagja 2,5 órával a beadás ulán 73 mbar-ral csökkentette a diaszlolés vérnyomást, 2 órával a beadás után a szivfrekvencia legfeljebb 99 verés/perc-re emelkedett. 8 órával a beadás után szignifikánsan csökkent a diszlolés vérnyomáscsökkenés és a szivfrekvencia emelkedés, 24 órával a beadás után a diaszlolés vérnyomás nem érte el teljesen a kiindulási értékel.

0,25 órával az orális beadás után 0,1 mg/kg Nifedipin legfeljebb 18 mbar-ral csökkentette a diaszlolés vérnyomást, a reflexlachycardia 0,5 óra múlva 56 verés/perccel emelkedett, mindkét paraméter 3 órával a beudús után visszatért a kiindulási értékre.

Renális hipertóniás kutyákon n diaszlolés vérnyomás 0,250 ing/kg p.o. Nifedipin hatására 0,5-2 órával a beadás után 32-35 bar-ral csökkent - és 0,5 órával a beadás után a reflex tachycardia 101 verés/perc-re emelkedett. A szivfrekvencia 2 órán át emelkedett, a diaszlolés vérnyomás 7 órával az anyag beadása után visszatért a kiindulási értékre. Renálisan hipertóniás kutyákon a 24. példa szerinti anyag mindkét dózisban hosszúbb időn át volt hatásos, mint a Nifedipin, és a magasabb dózis sokkal hatásosabb volt, mint u Nifedipin.

Ébren levő, spontán hipertóniás patkányon mindkét anyag dózistól függően csökkentette n szisztolés vérnyomást (1. és 2. ábra). A 24. példa szerinti vegyület a maximális hatást 6-8 óra múlva fejtette ki, a vérnyomás csak 24 óra múlva tért vissza a kiindulási értékre (1. ábra).

Nifedipin orális beadása esetén a maximális hatás már korábban, 2-4 óra múlva fellépett, a nyomás a kiindulási értéket már 10 óra múlva elérte (2. ábra). Ez azt mulatja, hogy a Nifedipin rövidebb időn ét hatásos, mint a 24. példa szerinti vegyület.

A 3. ábra ébren levő SHR-paktányokon 26 napon át a 24. példa szerinti vegyülettel végzett kísérlet eredményét mulatja. Mind 10 mg/kg p.o., mind 30 mg/kg p.o. beadása esetén minden mért időpontban csökkent a szisztolés vérnyomás.

A Vll. táblázatban szereplő akut toxicitás adatok szerint egéren a Nifedipin orális beadás után körülbelül nyolcszor mérgezőbb, patkányon körülbelül négyszer mérgezőbb, mint a 24. példa szerinti vegyület.

-1531

1. Iáblázal.

Hatóanyag koncentráció

Elernyedés 24. példa terméke (%)

Nifedipin

10-’ io-^a

10-’

ECso (M) + 4 90 + 4 96 + 4 + 1 24 + 3 84 + 3

2.3 x 10-’

2.3 x 10-»

Ex t rakalciuin koncentráció (mM)

14+6

24 + 10

3) + 3 40 + 2

Elernyedés viszszatérése (%)’

24. példa terméke

Átlagértékek + SEM * az eredeti összehúzódás anyagok állal kiváltott relatív elernyedésének a visszatérése (K* 150 inm)

1). táblázat

Hatóanyag	n	Dózis (mg/kg)	T-hullámnövekedés csökkenése %-ban - EDso	98%-ob megbízhatósági hatás (mg/kg)
Nifedipin	30	0.4-1.6	0.74	0.52-1.04
24. példa
(emléke	30	0.2-0.8	0.44	0.39-0.50

III. táblázat
llalónnyag	n	Beadás-	Dózír	Artériás ál-	Váltó-	Maximális	Hatóstnr-
		mód	(mg/kg	i.d.) lagnyomás	z.áe	hatás	tain
				(mbar)	(mbar)	(perc)	(perc)
				x + SEM	x	x +. SEM
	5	i.d.	4.0	116 .+ 7 76 + 8	-40”	19 + 3	>90
Nifedipin	5.	i.d.	8.0	138 i 4	-66”’	90 · 26	>90
				72 + 3
	5	i.d.	0.5	110 + 7	-37”	118 + 5	>300

+ 4

24. példa terméke

i.d

2.0

126 + 5 52 + 4

-74’ 106 + 9 >300

Szignifikáns eltérés a kontrolitól p < 0,001*) p < 0,01

-1633 co t—í

W5 .2 * u tű •Ο g Q ~

Ui ti

CO

C4 cn cn co i> v—i | •Η í •*T tti CQ co ti

X) τ ε ti *~· *5 w « -ti ¢4 _ O % £ 5 ‘«1 X >

c •r+ ' .2¹*5 υ

b ti

A φ -ti ~ .3 -2 tó ts > tó > ~ ti £ s ti 'S in β -ti _tq _Λ 0 tó < -ti ti τα w

*<3J ím ω c -ti > ^Nn tó -ti tó

IP >

&

© o

v tó

Γ—+ s

c o

X 'ti

M 'ti •ti •^i

Wi

-1735

Hatóanyag n Paraméter Kiindulási Hatás Változás Maximális Hatástartam érték hatás(perc) (perc) x±SEM x±SEM x±SEM x±SEM xiSEM

H -»1 +1 +1 cm cn ’T co co l to

CM l

+1 Ή t| +1 <0 co co ο o CO ’T Η Η π M

CO O CM O í-i T-f T

CO o

V — fc

a) in fc < « , X

X

S. ι

4J CL. Ό ω ι > Λ .5 m £·< 13 tjfi Φ p

Z τ

P ,, o o τ co co o CO r-i CM O

CM r~l lö «?r t-.

<ű oo co <n

CM il ti

CM 00 τ +1 »1 II II co irt oo co cn <0 co o t~i ,-i co

CO co CM 00

CO lO CO CM

ÍH cd

X

E S ~· í> Cm ~ < X T. X

Cd £

Cm ω

P

TJ cd

X) cj w η Φ E ^Λ >* qj •Φ x> ti S rt ·« « 3 fii -rt

-11) .φ ε

o

Ϊ-.

β

I •Φ >

íh n -«J <u -o g > o o rt ra

N ·« £ rt rt ? s ε £ d rt „ > χ tQ 03 cd cd w λ .0

Cö

Ό qj • Í-. T Φ CM <w c w>

0·. Ό W ‘

-1837 ζ ζ

Γ»4 04

Η

Ο

ΓΟ

Μ \ Ζ σ> ej ιο σι

--	•d
ÍX	Ό
<	<ΰ <υ
	Χ>

+ι +ι *Τ ΙΟ <Ο (Ω ζ ζ νΗ ΙΟ

VI. táblázat

Ζ ζ τρ <Ν >

•oj μ

•Ο

Μ tű a

-ο

Q ω

C

I β3

Κ

Ο <£> 00 cn

Ζ * τ~ί ο

C •Ξ -Ü <D Ο* .’Τΐ 44 •ύ) ε

•<U Ό (X

ΡΉ ίc

C • α _r-4

2?

•λ

-1939

J95833

V1T. táblázat

Hatóanyag	Beadás- mód	l.Dso	(mg/kg) hatósági egér	és; 95%-os tartomány	megbíz-	patkány
Nifedipin	p.o.	494	(421-572)»		1022	(950-1087L
24, példa	i.p.	380	(322-448)		980	(838-1149)
terméke	p.o.	4000	1/10 +		4000	0/10 +

x LDso értékek 24 órával vagy 14 nappal az anyagok egyszeri orális beadása után Kroneberg, G. és munkatársai, Arzneim.-Porsch., 22., 1. (1970.)

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű 1,4:3,6-dianhidrohexit-származ.ékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben

R¹ hidrogénatomot, 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot, piridil-karbonil- vagy nitrocsoportot és

R* (II) általános képletű 1,4-dihidropiridil-karbonil-csoportot jelent, ahol X hidrogénatomot vagy 1, 2 vagy 3 azonos vagy eltérő helyettesitőt, így 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-, nitro-, trifluor-metil- vagy metilén-dioxi-csoportot vagy halogénatomot képvisel,

R³ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-5 szénatomos alkilcsoport, amelyben a lánc adott esetben oxigénatommal lehet megszakítva, vagy az alkilcsoport vagy az oxigénatommal megszakított alkilcsoport cianocsoporttal van helyettesítve, vagy jelentése 2-5 szénatomos alkenilcsoport és

R⁴ és R^s azonos vagy eltérő, rövidszénláncú alkilcsoportot jelent-, azzal jellemezve, hogy

a) egy (Hl) általános képletű erűidén-^-keto-karbonsavóaztert - ahol X, R³ és R⁴ a fenti jelentésű - egy (IV) általános képletű enaminokarbonBav-( 1,4:3,6-dianhidrohexil)észterrel - ahol R* és R⁵ a fenti jelentésű reagáltatunk, vagy

b) egy (V) általános képletű aldehidet ahol X a fenti jelentésű - egy (VI) általános képletű £-keto-karbonsavészterrel - ahol R’ és R⁴ a fenti jelentésű - és egy (IV) általános képletű enaminokarbonsav-(l,4:3,6-dianhidrohexit)észterrel - ahol R’ és R^s a fenti jelentésű - reagáltatunk, vagy

c) egy (V) általános képletű aldehidet ahol X a fenti jelentésű - egy (VII) általános képletű enaminokarbonsavészterrel - ahol R³és R^! a fenti jelentésű - és egy (VIII) általános l-épletű A-keto-karbonBav-(l,4:3,6-dianhidroh'5xit)észlerrel - ahol R* és R⁵ a fenti

2g jelentésű - reagáltatunk, vagy

d) egy (III) általános képletű arilidén-ö-keto-kurbonsavésztert - ahol X, R³ és R⁴ a fenti jelentésű - egy (VIII) általános képletű />-keto~k,arbonsav-{ 1,4:3,6-dianhidrohexit)ész3Q térré) - ahol R¹ és R^s a fenti jelentésű - és ammóniával reagáltatunk, és kívánt esetben egy bármely fenti módon előállított (1) általános képletű acil-ezármazékot sóvá alakítunk, vagy

35 kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹ 2-5 szénutoinos alkar.oilcsopörtot vagy piridil-karbonil-csoportot jelent és R^l a fenti jelentésű, rövidszénláncú alkohollal az R* he40 lyén hidrogénatomot és R* helyén 1,4-dihidropiridil-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté átészterezünk vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹ 2-5 szénatomos al45 kanoilcsoporlot vagy piridil-karbonil-csoportot jelent és R² a fenti jelentésű, sav vagy bázis jelenlétében hidrolizáiunk, vagy kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R¹hidrogénatomot jelent és R² jelentése a fenti, megfelelő savkloriddal vagy -anhidriddel, az R* helyén 2-5 szénatomos acilc söpör ttal vagy pirícil-karbonil-csoporttal rendelkező (I) általános képletű vegyületté acilezünk.

⁵⁵ 2, Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4:3,6-diarthidro-L-idít (izodid) (I) általános képletű származékainak az előállítására, a képletben R¹ és R² az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfele ó kiindulási anyagokat alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4:3,6-dianhjdro-D-glucit (izoszorbid) (I) általános képletű származékainak az előállítására, a képletben R¹ és R² az 1. igénypontban ’ megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy 21

-2041 megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l,4:3,6-dÍanhidro-D-inannit (izomannid) (I) általános képletű származékainak az előállítására, a képletben R¹ és R² az 1. igénypontban megadott jelentésű, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(1,4-dihidro-2,6-diinetil-3-metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-5-piridil-karbonil]-izoszorbid előállítására, azzal jellemezve, hogy mégfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(1,4-dihidro-2,6-dÍmetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-nitro-fenil)-5-piridil- kar bonil ]-izoszorbid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-(1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2,3-diklór-fenill-5-piridil-karbonill-izoszorbid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5-[1,4_r -dihidro-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4-(2-l<lór-3-trifluor-metil-fenil)-5-piridil-karbonil)-izoszorbid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk.

jq 9. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R¹és R² az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy azok gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóit a gyógyszerkészítésben szokásos módon, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.