PL135097B1 - Process for preparing novel 2-guanidine-4-heteroarylothiazoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4-heteroarylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, grupe -NH2 albo grupe o wzorze -NHRi lub -NHCORi, w których to wzorach Ri oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku przeciwdzialaja wydzielaniu histaminy H2i sa jej antagonistami, totez sa uzyteczne jako srodki zapobiegawcze i lecznicze w przypadkach nadkwasnosci zoladkowej i wrzodów trawiennych.Przewlekle wrzody zoladka i dwunastnicy, znane ogólnie pod nazwa wrzodów trawiennych, sa pospolitym schorzeniem, które zwalcza sie róznymi sposobami, takimi jak dieta, podawanie leków i zabiegi chirurgiczne, zaleznie od nasilenia schorzenia. Szczególnie cennymi srodkami leczniczymi do zwalczania nadkwasnosci zoladkowej i wrzodów trawiennych sa srodki dzialajace antagonisty- cznie na chwytniki histaminy H2, gdyz blokuja one dzialanie fizjologiczne czynnego zwiazku,jakim jest histamina H2, w miejscach chwytników w ciele zwierzecia, a tym samym hamuja wydzielanie kwasów zoladkowych. Tak wlasnie dzialaja zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, a szczególnie cenne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe -NH2 albo rodnik metylowy.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stosuje sie w postaci preparatów zawieraja¬ cych skutecznie dzialajaca dawke tych zwiazków w postaci wolnej zasady lub w postaci farmakolo¬ gicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem oraz nosnik lub rozcienczalnik.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie w ten sposób, ze nowy zwiazek o wzorze 2 poddaje sie w obecnosci zasady reakcji ze zwiazkiem o wzorze RC(NH)OR', w którym R ma wyzej podane znaczenie, & R' oznacza rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla i otrzymany produkt ogrzewa sie. Wytworzone zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie dopuszczalne sole z kwasami.Zgodnie z wynalazkiem reakcje zwiazku o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze RC(NH)OR', w którym R i R' maja wyzej podane znaczenie, przy czym R' korzystnie oznacza rodnik metylowy lub etylowy, albo tez z solaaddycyjna tego zwiazku z kwasem, korzystnie z kwasem chlorowcowodoro- wym, zwlaszcza z kwasem solnym lub bromowodorowym, prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal-2 135097 niku organicznym, takim jak np. metanol lub etanol, w obecnosci zasady, takiej jak alkanolan metalu alkalicznego, korzystnie etanolan sodowy lub potasowy, w temperaturze 10-100°C, korzystnie 20-75°C. Wytworzony 2-karboksyiminohydrazyd kwasu 2-guanidynokarboksylowe- go-4 utrzymuje sie nastepnie w temperaturze 75-110°C, korzystnie 90-100°C, w srodowisku stezonego amoniaku, otrzymujac zwiazek o wzorze 1.Zwiazek o wzorze 2, to jest hydrazyd kwasu 2-guanidynatiazolokarboksylowego-4, wytwarza sie przez reakcje estru alkilowego kwasu chlorowcopirogronowego, korzystnie estru etylowego kwasu bromopirogronowego, z N-amidynotiomocznikiem. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak alkanol o 1-4 atomach wegla, zwlaszcza metanol, w temperaturze 0°C-100°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlod¬ nica zwrotna. Otrzymany ester alkilowy kwasu 2-guanidynokarboksylowego-4 poddaje sie reakcji z hydrazyna w srodowisku nizszego alkanolu, korzystnie bezwodnego etanolu, w temperaturze 0°C-100°C, a zwlaszcza w temperaturze wrzenia mieszaniny pod chlodnica zwrotna, otrzymujac zwiazek o wzorze 2.Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami wytwarza sie latwo, dzialajac na wolne zasady o wzorze 1 odpowiednimi kwasami mineralnymi lub organi¬ cznymi w srodowisku wodnym lub w rozpuszczalnikuorganicznym. Sole w postaci stalej wytwarza sie przez ich wytracanie lub przez odparowywanie ich roztworów. Przykladami farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa sole z takimi kwasami jak solny, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, mlekowy, maleinowy, fumarowy, cytrynowy, winowy, bursztynowy i glikonowy. Korzystnymi solami sa zwlaszcza chlorowodorki i dwuchloro- wodorki. W razie potrzeby, z soli addycyjnej mozna uwalniac zwiazki o wzorze 1 przez dzialanie odpowiednia zasada i nastepnie ekstrakcje wolnego zwiazku zasadowego o wzorze 1 za pomoca odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego.Jak wspomniano wyzej, zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologiczniedopuszczalne sole moga byc stosowane do zwalczania nadkwasnosci zoladkowej i wrzodów trawiennych. Zwiazki te podaje sie zwyklymi sposobami, np. doustnie lub pozajelitowo. Przy podawaniu doustnym dzienna dawka tych zwiazków wynosi 0,1-20 mg, korzystnie 0,2-2,5 mg na 1 kg masy ciala pacjenta. Przy podawa¬ niu pozajelitowym dawka taka wynosi 0,1-1,0 mg/kg. W zaleznosci od potrzeby mozna jednak stosowac i inne dawki.Zwiazki te podaje sie odpowiednimi nosnikami lub rozcienczalnikami, w postaci dawek jednorazowych albo wielokrotnych. Jako nosniki stosuje sie znane wypelniacze lub rozcienczal¬ niki, albo stosuje sie wyjalowione roztwory wodne albo w organicznych rozpuszczalnikach.Preparaty takie wytwarza sie zwyklymi sposobami przez mieszanie lub rozpuszczanie. Preparaty te maja postac odpowiednia do sposobu ich podawania, np. postac tabletek, proszku, kapsulek lub syropów. Maga one zawierac jako dodatki substancje zapachowe, smakowe, wiazace lub ulatwia¬ jace rozkruszanie sie np. tabletek. Jako rozcienczalnik stosuje sie np. cytrynian sodu, a jako substancje rozkruszajace mozna stosowac np. skrobie, kwas alginowy i niektóre kompleksowe krzemiany, a jako srodki wiazace np. poliwinylopirolidon, sacharoze, zelatyne lub gume akacjowa.Preparaty te moga tez zawierac substancje zwiekszajace poslizg, np. takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylosodowy lub talk. Jako wypelniacze w preparatach majacych postac kapsulek w miekkiej lub twardej powloce zelatynowej stosuje sie substancje takie jak np. laktoza i wielkocza¬ steczkowe poliglikole etylenowe. Preparaty w postaci wodnych zawiesin do podawania doustnego moga zawierac oprócz czynnej substancji dodatki takie jak substancje slodzace, zapachowe i/lub barwiace oraz ewentualnie substancje ulatwiajace wytwarzanie ;jwiesin w wodzie lub w rozpu¬ szczalnikach organicznych, np. w etanolu, glikolu propylenowym, glicerynie albo w mieszaninach tych substancji.Preparaty zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja korzystnie postac dawek jednostkowych, zawierajacych odpowiednia ilosc czynnej substancji. Na przyklad, pojedyncze tabletki lub kapsulki zawieraja 5-1000 mg zwiazku o wzorze 1, przy czym ilosc ta stanowi 10-90% masy calej tabletki lub kapsulki.Preparaty do podawania pozajelitowego maja postac roztworów zwiazków o wzorze 1 w wyjalowionych roztworach wodnych np. glikolu propylenowego, chlorku sodowego, dekstrozy lub wodoroweglanu sodowego. Roztwory te moga byc w razie potrzeby buforowane i ciekly rozcien-135097 3 czalnik moze byc uprzednio uczyniony izotonicznym przez dodawanie chlorku sodowego lub glikozy. Preparaty takie wytwarza sie znanymi sposobami.Aktywnosc zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazkujako srodkówhamujacych wydzielanie wewnetrzne i przeciwdzialajacych histaminie H2 okresla sie znanymi sposobami, np. mierzac ich zdolnosc przeciwdzialania histaminie, która nie zostala zablokowana takim srodkiem jak np. mepyramina, albo mierzac ich zdolnosc hamowania wydzielania soków zoladkowych u psów rasy Heidenhain, którym uprzednio podano pentagastryne, to jest substancje pobudzajaca wydzielanie kwasów zoladkowych.Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 hamowania wydzielania kwasów zoladkowych okreslano na psach Heidenhain przeglodzonych w ciagu nocy. W celu wywolania prawie mozliwie najwiekszego wydzielania kwasów zoladkowych psom wlewano w sposób ciagly do powierzchniowej zyly podudzia pentagastryne (Pentavlen-Ayerst) w dawkach uprzednio okreslonych. Sok zoladkowy zbierano w odstepach 30 minut od chwili rozpoczecia wlewania pentagastryny i mierzono jego objetosc z dokladnoscia do 0,1 ml. W czasie próby od kazdego psa pobrano 10 porcji soku zoladkowego i stezenie kwasu oznaczono przez miareczkowanie 1,0 ml soku od wartosci pH 7,4za pomoca 0,1 n NaOH, stosujac szklana elektrode z potencjometrem.Badana substancje lub nosnik podawano dozylnie w dawkach 1 mg/kg, rozpoczynajac poda¬ wanie po uplywie 90 minut od rozpoczecia wlewania pentagastryny. Zdolnosc hamowania wydzie¬ lania kwasu zoladkowego okreslano przez porównywanie najmniejszej ilosci kwasu wydzielanego po rozpoczeciu podawania badanego zwiazku z srednia iloscia kwasu wydzielanego bezposrednio przed podaniem tego zwiazku. Próby wykazaly, ze zwiazki opisane w przykladach IV i VIII podawane w ilosci 1 mg/kg hamuja wydzielanie kwasu zoladkowego co najmniej o 15%. Antagoni- styczne dzialanie zwiazków o zwiazków o wzorze 1 na histamine H2badano na swinkach morskich, które zabijano uderzeniem w glowe, po czym usuwano serce i oddzielano prawy przedsionek serca kazdej ze swinek. Przedsionki te umieszczano izometrycznie w 10ml kapieli o regulowanej tempe¬ raturze (32°C±2°C) i zawierajacej utleniony (95% O2, 5% CO2) roztwór buforowy Krebs-Henseleita o wartosci pH 7,4. W kapieli tej utrzymywano przedsionki w ciagu okolo 1 godziny, poruszajac kapiel co pewien czas i obserwowano poszczególne skurcze przedsionków, rejestrujacje za pomoca przekaznika sily, polaczonego z kardiotachometrem i rejestratorem Grassa.Po sporzadzeniu krzywej przedstawiajacej reakcje na histamine, kapiele z przedsionkami traktowano kilkakrotnie swiezym roztworem buforowym i ponownie doprowadzono przedsionki do stanu poczatkowego, po czym dodawano do kapieli badane zwiazki w okreslonych dawkach i rejestrowano skurcze, sporzadzajac krzywa jak poprzednio. Wyniki dla poszczególnych dawek badanego zwiazku okreslano jako stosunek stezenia histaminy, niezbednego dla pobudzenia przedsionka w polowie pobudzania maksymalnego w obecnosci badanego zwiazku i bez jego stosowania. Na tej podstawie okreslano stala pozornej dysocjacji pA2 antagonisty receptora H2.Wyniki prób wykazaly, ze wartosci pA2 dla zwiazków wytworzonych sposobami podanymi w przykladach IV i VIII sa wieksze niz 5,7.W nizej podanych przykladach zilustrowano wytwarzanie zwiazku o wzorze 2 oraz zwiazków o wzorze 1.Przyklad I. Ester etylowy kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego. lll,2g (0,94 mola) 2-amidynotiomocznika rozpuszcza sie w 1 litrze wrzacego etanolu i do roztworu wrzacego pod chlodnica zwrotna dodaje sie w ciagu 10 minut 200 g (1,02 mola) estru etylowego kwasu bromopirogronowego i utrzymuje mieszanine w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, po czym dodaje sie jeszcze 20 g (0,01 mola) bromopirogromianu etylowego i nadal utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie chlodzi sie mieszanine do temperatury 10°C i przez dodawanie stezonego wodorotlenku amonowego alkalizuje do wartosci pH= 10, po czym odsacza sie wytworzony osad, przemywa go dwukrotnie eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 176,4g (88% wydajnosci teoretycznej) estru etylowego kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego, który topnieje z objawami rozkladu w temperatu¬ rze 229-230°C.Przyklad II. Hydrazyd kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego. 16,7 g (0,0779 mola) estru etylowego kwasu 2-guanidyno-4-tiezolokarboksylowego miesza sie z 25 ml (0,514 mola) wodzianu hydrazyny w 200 ml bezwodnego etanolu i zawiesine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, przy czym po uplywie 1,5 godziny z roztworu wytraca sie4 135097 osad. Ogrzewanie kontynuuje sie w ciagu 0,5 godziny, chlodzi zawiesine, odsacza osad i przemywa go izopropanolem, otrzymujac 12,8 g (82% wydajnosci teoretycznej) hydrazonu kwasu 2- guanidyno-4-tiezolokarboksylowego, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 247°C.Przyklad III, 2-acetoiminohydrazyd kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego. 37,Ig (0,3 mola) chlorowodorku imidoestru etylowego kwasu octowego CH3C(NH)OC2Hs rozpuszcza sie w 200 ml bezwodnego etanolu, dodaje roztwór 6,9 g (0,3 mola) etanolu sodowego w 300ml bezwodnego etanolu, odsacza wydzielony chlorek sodowy i do klarownego przesaczu dodaje 20,0 g (0,1 mola) hydrazydu kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego. Otrzymana zawiesine miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 60 godzin, przy czym otrzymuje sie klarowny roztwór o barwie bladopomaranczowej. Roztwór ten odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozciera z octanem etylu i etanolem (10: 1), otrzymujac 24,0g (88% wydajnosci teoretycznej) surowego 2-acetoiminohydrazydu kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarbo- ksylowego, który topnieje z objawami rozkladu w temperaturze 150-178°C.Przyklad IV. Pólwodzian 2-guanidyno-4-[3-metylo-5-(l, 2, 4-triazolilo] tiazolu. 23,0 g (0,095 mola) 2-acetoiminohydrazydu kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego i 200 ml stezonego wodorotlenkuamonowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin, dodajac co pewien czas nieco wodorotlenku amonowego, aby wyrównac strate objetosci na skutek odparowywania amoniaku. Po uplywie 7 godzin ogrzewa sie dalej az do chwili gdy wartosc pH roztworu wyniesie mniej niz 8,0, po czym mieszanine chlodzi sie, odsacza osad, przemywa go mala iloscia wody i suszy w temperaturze 110°C pod cisnieniem 0,13 Pa w ciagu 24 godzin. Otrzymuje sie 8,6g (39% wydajnosci teoretycznej) pólwodzian 2-guanidyno-4-[3-metylo- 5(1, 2, 4-triazolilo)] tiazolu o temperaturze topnienia 185°C. Produkt traci wode krystalizacyjna w temperaturze 260°C.NMR (DMSO-d6) 5: 7,22 (s, 1H); 6,90 (szeroki s,4H); 3,50 (szeroki s, 1H-H20); 2,32 (s, 3H).Analiza. Wzór C7H9N7S 0,5H2O.%C %H %N obliczono: 36,19 4,34 44,22 znaleziono: 36,43 4,29 42,17 Przyklad V. 2-butyroiminohydrazyd kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego. 2,90 g (14,48 mola) hydrazydu kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego w 50 ml bezwod¬ nego etanolu miesza sie z 29,1 milimola etyloimidu kwasu maslowego, wytworzonego z 4,41 g (29,1 milimola) chlorowodorku tego etyloimidu. Proces mieszania prowadzi sie w temperaturze 25°C w ciagu 5 dni, po czym zawiesine saczy sie, osad przemywa etanolem i eterem i suszy, otrzymujac 3,071 g (78% wydajnosci teoretycznej) 2-butyroiminokydrazydu kwasu 2-guanidyno-4- tiazolokarboksylowego.Przyklad VI. Pólwodzian 2-guanidyno-4-[3-propylo-5-(l, 2, 4-triazolilo)] tiazolu. 2,547g (9,5 milimola) 2-butyroiminohydrazydu kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowe- go utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w 50 ml wody w ciagu 2 godzin, po czym mieszanine chlodzi sie, odsacza osad i przekrystalizowuje go z 150ml wody z etanolem (4:1), otrzymujac 1,119 g (47% wydajnosci teoretycznej) pólwodzian 2-guanidyno-4-[3-propylo-5-(-l, 2, 4-triazolilo)] tiazolu, topniejacego z objawami rozkladu w temperaturze 268-270°C.NMR (DMSO-d6)6: 13,68 (szeroki s, 1H); 7,18 (s, 1H); 6,90 (szeroki s, 4H); 2,64 (t, 2H); 1,70 (m, 2H); 0,90 (t, 3H).Analiza. Wzór C9H13N7S -0,5H20 %C %H %N obliczono: 41,52 5,42 37,66 znaleziono: 41,81 5,50 38,10 Przyklad VII. 2-propionoiminohydrazyd kwasu 2-guanidyno-4»tiazolokarboksyloweogo. 2,90 g (14,48 milimola) hydrazydu kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylowego w 50 ml bezwodnego etanolu miesza sie z 29,1 milimola chlorowodorku etyloimidu kwasu propionowego w temperaturze 25°C w ciagu 5 dni, po czym saczy zawiesine i osad suszy w ciagu 2 godzin w tempera-135097 5 turze 60°C pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,802g (75% wydajnosci teoretycznej) 2-propionoiminohydrazydu kwasu 2-guanidyno-4~tiazolokarboksylowego.Przyklad VIII. 2-guanidyno-4~[3-etylo-5-(l, 2, 4~triazolilo)] tiazol. 2,726 g (10,7 milimola) 2-propionoiminohydrazydu kwasu 2-guanidyno-4-tiazolokarboksylo- wego w 50ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi, przy czym wytraca sie osad. Nastepnie dodaje sie 200ml wrzacej wody, odsacza nieznaczna ilosc substancji nie rozpuszczonych i przesacz chlodzi. Otrzymany osad o barwie bialej przekrystalizowuje sie dwukrotnie z wody, uzyskujac 1,048 g (41% wydajnosci teoretycznej) 2- guanidyno-4-[3-etylo-5-(l, 2, 4-triazolilo)] tiazolu, który topnieje z objawami rozkladu w tempera¬ turze 251-257°C.NMR (DMSO-d6) 8: 13,80 (szeroki s, 1H); 7,27 (s, 1H); 6,95 (szeroki s, 4H); 2,70 (q, 2H); 1,25 (t, 3H).Analiza. Wzór C8HnN7S %C %H %N obliczono: 40,49 4,67 41,32 znaleziono: 40,61 4,60 40,50 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4-heteroarylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, grupe -NH2 lub grupe o wzorze -NHRi lub -NHCORi, w których to wzorach Ri oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie w obecnosci zasady reakcji ze zwiazkiem o wzorze RC(NH)OR', w którym R' oznacza rodnik alkilowy o 1-3 atomach wegla a R ma wyzej podane znaczenie, otrzymany produkt ogrzewa sie po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.135097 NH H2NCNH N N R N NH Wzór 1 NH N H2NCNH- ^c^ .CONHNH Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 130 zl PL

Claims (1)

Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 2-guanidyno-4-heteroarylotiazoli o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, grupe -NH2 lub grupe o wzorze -NHRi lub -NHCORi, w których to wzorach Ri oznacza rodnik alkilowy o

1-6 atomach wegla, albo farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie w obecnosci zasady reakcji ze zwiazkiem o wzorze RC(NH)OR', w którym R' oznacza rodnik alkilowy o 1. -3 atomach wegla a R ma wyzej podane znaczenie, otrzymany produkt ogrzewa sie po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R ma wyzej podane znaczenie, ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.135097 NH H2NCNH N N R N NH Wzór 1 NH N H2NCNH- ^c^ .CONHNH Wzór 2 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 130 zl PL