HU192826B - Process for preparing new 2-guanidine-4- triazolyl-thiazole derivatives - Google Patents

Abstract

<p>A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 2-guanidino-4-tríazolil-tiazol-származékok előállítására, amelyek képletében 5 R jelentése aminocsoport vagy 1—5 szénatomos alkilcso- port. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport valamely (III) általános képletű 10 vegyületet, amely képletben R’ jelentése aminocsoport, valamely RC(NH)OR” általános képletű vegyülettel, ahol R” jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport és 15 R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport bázis jelenlétében reagáltatnak és a kapott (II’) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 75 és 110 °C közötti hőmérsékleten hevítik vízben, vagy 20 b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése aminocsoport, valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R’ jelentése aminocsoport, 25 metil-izotiokarbamiddal reagáltatnak, a kapott (ΙΓ) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése aminocsoport, vízben hevítik 75 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az (I) általános képletű vegyületek a gyomornedv kivá- 30 lasztását gátló gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. NH H?N - CNH__) Ν-=< ,NH Z° H2N'-,r Nh n__<C ’ H !) \ Z > N--N H H?N-C-NH- NH « H-,N - C - NH CONHR' íl) ín'] írni· 192826 -1-</p>

Description

192826 4 A találmány tárgya eljárás új 2-guanidino-4-triazolil-tiazol-származékok előállítására. Ezekaz új vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló éshisztamin H, antagonista hatásúak, így a vé-konybél- és a gyomorfekély, valamint a hiperaci-ditás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. A krónikus gyomor- és vékonybélfekély elter-jedt betegség, amelynek kezelésére többfélemódszer ismert, a diéta, a gyógyszeres kezelés ésa sebészet a beteg állapotának súlyosságától füg-gően. Különösen értékes gyógyszerek, amelyeka gyomorfekély és a hiperaciditás kezelésére al-kalmazhatók, a hisztamin H2 receptor antago-nisták, amelyek a H2 receptorban blokkolják afiziológiailag aktív hisztamin hatását és ezáltalgátolják a gyomornedv-kiválasztást. A találmány tárgya eljárás új (I) általánosképletű 2-guanidino-4-triazolil-tiazol-származé-kok előállítására, amelyek hisztamin H2 antago-nista és gyomornedv-kiválasztást gátló szerek,ezért értékesek a gyomor- és vékonybélfekélyekés más olyan betegségek kezelésében, amelyeketa gyomor hiperaciditása vált ki vagy súlyosbít. A találmány szerinti eljárással előállított újvegyületek (I) általános képletébenR jelentése, 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport. A találmány szerinti eljárással az (I) általánosképletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek elő-állítására, ahol R jelentése 1—5 szénatomos al-kilcsoport valamely (III) általános képletű ve-gyületet, amely képletben R’ jelentése aminocsoport, egy RC(NH)OR” általános képletű vegyü-lettel reagáltatunk bázis jelenlétében,amely képletben R jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, ésR” jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport; a kapott új (II’) általános képletű vegyüle-tet 75 és 110 °C közötti hőmérsékleten víz-ben hevítjük, vagy b) olyan (I) általános képletü vegyületek elő-állítására, ahol R jelentése aminocsoport, valamely (III) általános képletű vegyületet, aholR’ jelentése aminocsoport, metil-izotiokarbamiddal reagáltatunk, akapott (II’) általános képletű vegyületet,ahol R’ jelentése aminocsoport, 75 és 110 °C közötti hőmérsékleten vízbenhevítjük.

Előnyösek azok az (I) általános képletű ve-gyületek, amelyek képletében R jelentése amino-csoport vagy metilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított(I) általános képletű új vegyületek gyógy-szerkészítmények alakjában adagolhatok,amelyek egy (I) általános képletű vegyületgyomornedv-kiválasztást gátló mennyiségét,valamint a gyógyszertechnológiában ismertsegédanyagokat tartalmazzák. Előnyösekazok a gyószerkészítmények, amelyek olyan(I) általános képletű vegyületeket tartalmaz- zák, ahol R jelentése aminocsoport vagy me-tilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek a gyomorhiperaciditásának kezelésére használhatók a be-teg állatokban oly módon, hogy az állatnak egy(I) általános képletű vegyület gyomornedv-kivá-lasztást gátló mennyiségét adagoljuk. Az ilyenkezelések esetében előnyösek azok az (I) általá-no > képletü vegyületek, amelyeket a fentiekbenleírtunk, így azok, amelyek (I) általános képleté-ben R jelentése aminocsoport vagy metilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket a (III)ált dános képletű köztitermékekből, a 2-guani-diro-4-tiazol-4-il-karbohidrazidból állítjuk elő.Ez: a köztiterméket egy alkil-halogén-piruvát,előnyösen etil-bróm-piruvát és N-amidino-tio-ka bamid szerves oldószerben, 1—4 szénatomosalkanolban, előnyösen metanolban vagy etanol-ba i 0° és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyö-ser az oldószer visszafolyatási hőmérsékleténvaló reagáltatásával állíthatjuk elő és így a 2-gu-anidino-tiazol-4-il-karbonsav-alkilésztert kap-juk . Ezt a vegyületet egy rövidszénláncú alkanol-ban, előnyösen vízmentes etanolban 0° és 100 °Cközötti hőmérsékleten, előnyösen az alkanolvisszafolyatási hőmérsékletén reagáltatjuk hid-razinnal és 2-guanidino-tiazol-4-il-karbohidra-zidot kapunk. A hidrazidszármazékot a fentiekben leírt mó-don egy RC(NH)OR” általános képletű alkil-kai boximidáttal vagy egy savaddíciós sójával,előnyösen hidrogén-halogenid, így hidroklorid-vagy hidrobromidsójával reagáltatunk, amely-nél; képletében R jelentése a fentiekben meg-adott és R” jelentése 1—3 szénatomos alkilcso-po: t, előnyösen metil- vagy etilcsoport és így amegfelelő 2-guanidino-tiazol-4-il-[2’-( 1 ”-amino-alkilidén)]-karbohidrazont kapjuk. A reagálta-tást inért szerves oldószerben, előnyösen rövid-szénláncú alkanolban, így metanolban vagy eta-nolban, bázis, így alkálifém-alkoxid, előnyösennátrium- vagy kálium-etoxid jelenlétében, 10 °Cés 00 °C közötti hőmérsékleten, előnyösén 20 °Cés "5 °C között végezzük. Ezt követően a 2-gua-nidino tiazol-4-il-[2'-(l”- amino-alkilidén)]-kar-bohidrazont 75 °C és 110 °C közötti hőmérsékle-ten, előnyösen 90 °C és 100 °C között hevítjüktömény ammónium-hidroxid-oldatban és így az(I) általános képletű vegyületet kapjuk. Λζ olyan (I) általános képletü vegyületet,amelynek képletében R jelentése aminocsoport,a 2-guanidino-tiazol-4-il-karbohidrazidból, afentiekben ismertetett eljárással, metil-izotiokar-bamiddal, [EI2NC(SCH3)NH] vagy egy savaddí-ciór sójával, így hidrogénhalogenid, előnyösenhidrokíorid- vagy hidrobromidsójával vagy fél-szulfátjával reagáltatva állíthatjuk elő a 2-guani-diro-tiazol-4-il-[2’-(l”-diamino-alkilidén)]-kar-bohidrazont, a (ΙΓ) általános képletű köztiter-mécet, ahol R’ jelentése -NH2 aminocsoport.A reagáltatást általában szerves oldószerben, ígydimetil-szulfoxidban, 150 °C és 225 °C közöttihőmérsékleten, előnyösen 180 °C és 200 °C kö-zöt. végezzük. A kapott terméket tömény am-mónium-hidroxid-oldatban hevítjük 75 °C és3 -2- 5 192826 6 110 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 90 °Cés 100° C között, és így olyan (I) általános képle-tű vegyületet kapunk, ahol R jelentése amino-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek szekréciótgátló és hisztamin H2 antagonista hatásúak, en-nek megfelelően a vékonybél és gyomorfekélyvalamint hiperaciditás kezelésére alkalmasak. A „gyomor hiperaciditásánák kezelése” kife-jezést abban az értelemben alkalmazzuk, hogyaz magában foglalja a gyomorfekély és mindenmás olyan megbetegedés kezelését, amelyet agyomorsav-kiválasztás okoz vagy súlyosbít. Az(I) általános képletű vegyületek alkalmazása kü-lönböző hagyományos gyógyszerforma, orálisés parenterális készítmények segítségével történ-het. A vegyületek előnyösen szájon át alkalmaz-hatók. Ezeket a vegyületeket általában szájon át,0,1—20 mg/testsúly kilogramm/nap, előnyösen0,2—2,5 mg/'kg/nap dózisban adagoljuk a bete-geknek. Ha a parenterális alkalmazás előnyös,úgy ezeket a vegyületeket 0,1—1,0 mg/testsúlykilogramm napi dózisban adagolhatjuk a bete-geknek. Az adagolás azonban szükség eseténváltoztatható, a kezelendő egyén állapotától ésaz alkalmazott konkrét vegyület tulajdonságai-tól függően. A vegyület a gyógyszertechnológiában szoká-sosan alkalmazott segédanyagokkal keverve vi-hető be és alkalmazhatunk egyszeres vagy több-szörös dózist. Megfelelő segédanyagoknak te-kinthetők a közömbös higítószerek vagy töltő-anyagok, a steril vizes oldatok és a különbözőszerves oldószerek. A gyógyszerkészítmények,amelyeket úgy állítunk elő, hogy az új (I) általá-nos képletű vegyületeket vagy sóikat gyógyszer-technológiában szokásos segédanyagokkal ke-verjük össze, különböző adagolási formák, ígytabletta, por, kapszula, pasztilla vagy szirupalakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kí-vánt esetben további komponenseket, példáulízanyagokat, kötőanyagokat vagy vivőanyago-kat tartalmazhatnak. így orális bevitel céljábóla tabletták különböző vivőanyagokat, példáulnátrium-citrátot, valamint különböző széteséstelősegítő szereket, például alginsavat, keményí-tőt és komplex szilikátokat tartalmazhatnak,kötőanyagokkal, például poli(vinil-pirrolidon)-nak, szacharózzal, zselatinnal vagy arabmézgá-val együtt. Tablettázási célokra ezenkívül gyak-ran hasznosan alkalmazhatók a lubrikánsok, ígymagnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát vagytalkum. Hasonló típusú szilárd keverékek töltő-anyagként is alkalmazhatók lágy- és keményzse-latin kapszulákban. Ebben az esetben előnyös alaktóz és a nagymolekulájú poli(etilén-glikol)-ok. Orális alkalmazás céljából szuszpenziókvagy elixírek előállításához a hatóanyagokat kü-lönböző édesítő vagy színező anyagokkal, íz-anyagokkal vagy festékekkel és kívánt esetbenemulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel, hígítók-kal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glice-rinnel vagy ezek elegyeivel keverjük. A találmány szerinti (I) általános képletű újvegyületek orálisan előnyösen egység-adagok-4 bán alkalmazhatók, azaz egyszeri, fizikailag el-kü’önült dózis egységenként, amely a hatóanyagmegfelelő mennyiségét tartalmazzák a gyógy-szertechnológiában ismert vivőanyaggal vagyhigítószerrel együtt. Ilyen egység-dózis példá-ul a tabletta vagy kapszula, amely 5—1000 mgmennyiségű hatóanyagot, (I) általános képletűvegyületet tartalmaz, amely a dózis egység össz-súlyának 10—90%-át teszi ki.

Az (I) általános képletű vegyületek parenterá-lis alkalmazásához steril vizes oldatait használ-ha*juk, amelyek például propilén-glikol-, nátri-um-klorid-, dextróz- vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazhatnak. Ezekhez azoldatokhoz szükség esetén megfelelő puffért kelladni, és az oldatot izotóniássá kell tenni, megfe-lelő mennyiségű nátrium-klorid vagy glükózadagolásával. A parenterális készítményekhezmegfelelő steril oldatok előállítása a szakemberszámára jól ismert. \ találmány szerinti (I) általános képletű ve-gyületek gyomornedv-kiválasztást gátló szer éshiíztamin H2 antagonista hatását standard far-makológiái vizsgálatokkal határoható meg, akövetkető módon: ,1) a hisztamin azon hatásának gátlására irá-nyuló képesség mérése, amelyet egy antihiszta-min, így a mepiramin nem blokkol, és (2) a gyomorsav-kiválasztás gátlására iránylóképesség mérése olyan Heidenhain bulldogokgyomrának felhasználásával, amelyeket előzete-sen — a gyomorsav-kiválasztás fokozására —pentagastrinnal kezeltünk. A talámányt a következő példákkal illusztrál-juk. A hőmérsékleteket egyöntetűen Celsius fo-ké kban adjuk meg. 1. példa 2-Guanidino-tiazol-4-il-karbonsav-etilészter 111,2 g (0,94 mól) N-amidino-tiokarbamidot1 iter etanolban oldunk, visszafolyatás mellett.Az oldathoz visszafolyatás közben gyorsan —10 perc alatt — hozzáadunk 200 g (1,02 mól)etd-bróm-piruvátot. 2 órás visszafolyatás utánhozzáadunk még 20 g (0,1 mól) etil-bróm-piru-vátot és visszafolyatással forraljuk további 2órán át. A reakcióelegyet 10°-ra hűtjük és tö-mény ammónium-hidroxid-oldatot adunk hoz-zá, hogy a pH értéke 10 legyen. Szilárd anyagkeletkezik, amelyet szűrünk, éterrel kétszer mo-sunk és vákuumban szárítunk. 176, 4 g (88%) 2-guanidino-tiazol-4-il-karbonsav-etilésztert ka-punk, op.: 229—230° (bomlás közben). 2. példa 2-Guanidino-tiazol-4-il-karbohidrazid 16,7 g (0,0779 mól) 2-guanidino-tiazol-4-il-korbonsav-etilésztert 25 ml (0,514 mól) hidrazin-hidráttal reagáltatunk 200 ml vízmentes etanol-ban. A szuszpenziót visszafolyatással forraljuk. 1,5 órai visszafolyatás után a tiszta oldatbólszilárd anyag kiválása indul meg. 2 óra vissza-fc lyatás után a reakcióelegyet lehűtjük, a kapott -3- 7 192826 szilárd anyagot szűrjük és izopropanollal, majdéterrel mossuk. 12,8 g (82%) 2-guanidino-tiazol- 4-il-karbohidrazidot kapunk, op.: 247° (bomlásközben. 3. példa 2-Guanidino-tiazol-4-il-[2’-(l”-diamíno-meti- lén)]-karbohidrazon-hemiszulfát 17,9 g (0,089 mól) 2-guanidino-tiazol-4-il-kar-bohidrazidot 24,9 g (0,089 mól) metil-izotiokar-bamid-szulfáttal elegyítünk és az elegyet 125 mldimetil-szulfoxidban gyorsan forraljuk, vissza-folyatással. A reagensek oldódnak és 5 percesvisszafolyatás után csapadék válik ki. A vissza-folyatást összesen 30 percen át végezzük. A re-akcióelegyet lehűtjük és a kapott nehéz csapa-dékot szűrjük, majd kis mennyiségű dimetil-szulfoxiddal, izopropanollal és éterrel mossuk.A kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk,ily módon 34,6 g 2-gaunidino-tiazol-4-il-[2’-(l”-diamino-metilén)]-karbohidrazon-hemiszulfátotkapunk, amely kis mennyiségű dimetil-szulfoxi-dot tartalmaz. 4. példa 2-Guanidino-4-(5-amino-1,2,4-triazol-3-il)-tia-zol 29.1 g (0,1 mól 2-guanidino-tiazol-4-il-[2’-(l”- diamino-metilénjj-karbohidrazon-hemiszulfátot250 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatbanoldunk és forrásig hevítjük. Az ammónia-veszte-séggel összefüggő térfogatcsökkenés ellensúlyo-zására további ammónium-hidroxid-oldatotadunk hozzá. 8 órán át forraljuk és a forralástaddig folytatjuk, amíg a pH 8,0 alá csökken.A keletkezett szilárd anyagot szűrjük, kevés vízzelmossuk, aktív szénnel derítjük, vízből átkristályo-sítjuk és vákuumban szárítjuk. 10,8 g (48%) 2-gua-nidino-4-(5-amino-1,2,4-triazol-3-il)-tiazolt ka- punk, op.: 173-175°; NMR (DMSO-de) (delta):7,07 (s, 1H); 6,93 (széles s, 4H); 5,53 (széles s, 2H);Elemanalízis C6H8N8S összegképletre:számított: C 32,14; H 3,60; N 49,97; talált: C 32,13; H 3,70; N 50,15. 5. példa 2-Guanidino-tiazol-4-il-[2’-( 1 ”-amino-etilidén)]-karbohidrazon 37.1 g (0,3 mól) acetimidsav-etilészter-hidro-kloridot 200 ml vízmentes etanolban oldunk és 6,9 g (0,3 mól) nátrium 300 ml vízmentes etanol-ban való oldásával előállított nátrium-etoxidotadunk hozzá. A keletkezett nátrium-klorid csa-padékot szűréssel eltávolítjuk és a tiszta szűrlet-hez 20,0 g (0,1 mól) 2-guanidino-tiazol-4-il-karbohidrazidot adunk hozzá. A szuszpenziót25°-on 60 órán át keverjük; mely idő alatt teljesoldódás következik be. A tiszta, halvány na-rancsszínű oldatot vákuumban betöményítjük;így laza szilárd anyagot kapunk, amelyet 10:1arányú etilacetát-etanol eleggyel dörzsölünk el.24,0 g (88%) nyers 2-guanidino-tiazol-4-il-[2’- (1 ”-a mino-etilidén)]-karbohidrazont kapunk, olvadáspontja 150-178° (bomlás közben). 6. példa 2-C uanidino-4-(5-metil-1,2,4-t r iazol-3-i l)-tia-zol-hemihidrát 23,0 g (0,095 mól) 2-guanidino-tiazol-4-il-[2’-(l”-amino-etilidén)]-karbohidrazont 200 ml tö-mény ammónium-hidroxid-oldatban oldunk ésforrásig hevítjük. Az ammónia-veszteség pótlá-sára további ammónium-hidroxid-oldatot ada-golunk hozzá. 7 órai forralás után a forralástaddig folytatjuk, amíg a pH 8,0 alá csökken,amjd az elegyet hagyjuk lehűlni. A keletkezőszilárd anyagot szűrjük, kevés vízzel mossuk,majd 24 órán át szárítjuk (110°/0,l mmHg). 8,6g (39%) 2-guamdino-4-(5-metil-l,2,4-triazol-3- il)-tiazol-hemihidrátot kapunk, op.: 185° (H2O-leadíis), 260° (bomlás közben. NMR (DMSO-d6) (delta): 7,22 (s, 1H); 6,90 (széles s, 4H); 3,50(széles s, 1H-H2O); 2,32 (s, 3H);

Elem analízis C7H9N7S.l,/2 H2O összegképletreszámított: C 36,19; H 4,34; N 42,22;talál·: C 36,43; H 4,29; N 42,17. 7. példa 2-Guanidino-tiazol-4-il-[2’-( 1 ”-amino-butili-dén)j-karbohidrazon 2,10 g (14,48 mól) 2-guanidino-tiazol-4-il-karbo-hidrazidot 50 ml vízmentes etanolban szuszpendá-lunk és hozzáadunk 29,1 mmól butirimidsav-etil-észtert és 5 napon át állni hagyjuk 25°-on. (Abutirimidsav-etilésztert 4,41 g — 29,1 mmól —butirimidsav-etilészter-hidrokloridból állítjukelő.) A keletkezett szuszpenziót szűrjük és a szi-lárd anyagot etanollal, majd éterrel mossuk ésszári juk. 3,071 g (78%) 2-guanidino-tiazol-4-il-[2’-( 1 ”-amino-butilidén)]-karbohidrazont ka-punk . 8. példa 2-Guanidino-4-(5-propil-l,2,4-triazol-3-il)-tia- zol-hemihidrát 2,:47 g (9,5 mmól) 2-guanidino-tiazol-4-il-[2”-( ’-amino-butilidén)]-karbohidrazont 50 mlvízben 2 órán át visszafolyatással forralunk.A rei kcióelegyet lehűtjük és a keletkezett szilárdanyagot 150 ml 4:1 arányú víz-etanol elegybőlátkri Súlyosítjuk. 1,119 g (47%) 2-guanidino-4-(5-p 'opil-l,2,4-triazol-3-il)-tiazol-hemihidrátotkapunk, op.: 268-270° (bomlás közben). NMR(DMSO-d6) (delta): 13,68 (széles s, 1H); 7,18(s, El); 6,90 (széles s, 4H); 2,64 (t, 2H); 1,70(m,;H);0,90 (t, 3H);

Elem analízis C9H13N7S.l/2 H2O összegképletre:számított: C 41,52; H 5,42; N 37,66;talál·: C 41,81; H 5,50; N 38,10. 9. példa 2-Guanidino-tiazol-4-il-[2’-(l”-amino-propili- dénjj-karbohidrazon 5 -4-

Claims (2)

1. 9 192826 10 2,90 g (14,48 mmól) 2-guanidino-tiazol-4-il-karbohidrazidot 50 ml vízmentes etanolbanszuszpendálunk és 29,1 mmól propionimidsav-etilésztert adunk hozzá (amelyet 4,0 g 29,1 mmólpropionimidsav-etilészter-hidrokloridból állí-tunk elő). A szuszpenziót 5 napon át 25°-ontartjuk, majd szűrjük és a kapott szilárd anyagot2 órán át 60°-on vákuumban szárítjuk. 2,802 g(75%) 2-guanidino-tiazol-4-il-[2’-(l”-amino-propilidén)]-karbohidrazont kapunk. 10. példa
2. 2-Guanidino-4-(5-etil-1,2,4-trí azol-3-i 1)-ti azol 2,726 g (10,7 mmól) 2-guanidino-tiazoI-4-il- [2’-( 1 ”-amino-propilidén)]-karbohidrazont50 ml vízben visszafolytással 2 órán át forra-lunk. Lehűtés közben szilárd anyag válik ki. Ezt200 ml forró vízzel mossuk, a kis mennyiségűoldhatatlan anyagot eltávolítjuk és az oldatotlehűtjük, így szilárd fehér anyagot kapunk.Vízből kétszer átkristályosítjuk, 1,048 g (41%)2-guanidino-4-(5-etil-1,2,4-triazol-3-il)-tiazoltkapunk, op.: 251-257° (bomlás közben). NMR(DMSO-d6) (delta): 13,80 (széles s, 1H); 7,27(s, 1H); 6,95 (széles s, 4H); 2,70 (q, 2H); 1,25(t, 3H); Elemanalízis C8H,,N7S összegképletre:számított: C 40,49; H 4,67; N 41,32;talált: C 40,61; H 4,60; N 40,50. 11. példa A találmány szerinti eljárással előállított (I)általános képletű vegyületek gyomorsav-kivá-lasztást gátló hatását egy éjjelen át éheztetett,Heidenhain bulldogokban határoztuk meg. Pen-tagastrint (Pentavlon-Ayerst) használtunk asavtermelés fokozására oly módon, hogy előze-tesen meghatározott koncentrációjú infúziót ve-zettünk be folyamatosan egy felületi láb-vénábaa megközelítőleg maximális gyomorsav-kivá-lasztásnak az elérésére. A pentagastrin-infúziómegkezdésétől szított 30 percenként levettük agyomornedv-tartalmat és annak mennyiségét0,1 ml pontossággal mértük. Egy kísérlet folya-mán mindegyik kutyából 10 mintát vettünk.A savkoncentrációt úgy határoztuk meg, hogy1,0 ml gyomornedvet pH 7,4-re titráltuk 0,1 nnátrium-hidroxiddal, automatikus büretta ésüvegelektród pH-mérő (Radiometer) felhaszná-lásával. A gyógyszert vagy a vivőanyagot intravéná-sán adagoltuk, 90 perccel a pentagastrin infúziókezdetét követően, 1 mg/kg dózisban. A gyo-morsav-kiválasztást gátló hatást úgy számítot-tuk ki, hogy összehasonlítottuk a gyógyszer be-adagolása után észlelt legalacsonyabb savkivá-lasztást a közvetlenül a gyógyszer beadagolásaelőtt mért átlagos savkiválasztással. A kapott eredmények arra mutattak,hogy 4., 6., 8. és 10. példa szerinti eljárás-sal előállított vegyületek 1 mg/kg dózisbanlegalább 15%-kal gátolták a gyomorsav-kiválasztást. 6 12. példa A találmány szerinti eljárással előállított (I)általános képletű vegyületek hisztamin H2 anta-gonista hatását a következő eljárással határoz-tuk meg. Tengerimalacokat gyorsan, a fejre mért csa-pással elpusztítottunk, a szívet eltávolítottuk ésszabaddá tettük a jobb pitvart. A pitvarokatnem izotóniás, ellenőrzött hőmérsékletű(32 ±2°) szövetfürdőbe helyeztük (10 ml;oxigénnel dúsított — 95% O2; 5% CO2 —Kerbs—Henseleit puffért — pH 7,4 — tartal-maz) és kb. 1 órán át stabilizálódni hagytuk,amely idő alatt a szövetfürdőt többször átöblí-tettük. Az egyes pitvar-összehúzódásokat egykardio-tachométerrel és egy Grass poligráf re-gisztrálóval összekötött erő-átviteli szerkezettelkövettük. Miután a hisztamin adagra bekövet-kező válaszgörbét felvettük, az egyes pitvarokattartalmazó fürdőket friss pufferrel többszörkiöblítettük és a pitvarokat az eredeti viszonyokmellett újra egyensúlyba helyeztük. Az eredetiviszonyokhoz való visszatérés után kiválasztottvég-koncentriációban vizsgálandó vegyületeketadagoltunk és az antagonista jelenlétében újrameghatároztuk a hisztamin adag hatására bekö-vetkező válaszgörbét. Az eredményeket dózis-arány alakjában fejeztük ki (az arány a maximá-lis stimulálás felének antagonista nélkül vagyannak jelenlétében való eléréséhez szükségesmsztaminkoncentriációk aránya) és meghatá-roztuk a H2 receptor antagonista látszólagosdisszociációs állandóját (pA2). A kapott eredmé-nyek arra mutatnak, hogy a 4., 6., 8. és 10. példaszerinti eljárással előállított vegyületek pA2 érté-kei 5,7-nél nagyobbak. SZABADALMI IGÉNYPONTOK I. Eljárás (I) általános képletű, új 2-guanidi-ao-4-triazolil-tiazol-származékok előállítására,amelyek képletében R jelentése aminocsoport, vagy 1-5 szénato-mos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a) olyan (!) általános képletű vegyületek elő-állítására, ahol R jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport valamely (III) általános képletű vegyüle-et, amely képletben R’ jelentése aminocsoport, valamely RC(NH)OR” általános képletű ve-gyülettel, ahol R” jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, ésR jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoportoázis jelenlétében reagáltatunk és a kapott (II’)általános képletű vegyületet, aholR jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport75 és 110 °C közötti hőmérsékleten hevítjük víz-jen, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek elő-állítására, ahol R jelentése aminocsoport, valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol -5- 11 192826 12 R’ jelentése aminocsoport, metil-izotiokarbamiddal reagáltatunk, a ka-. pott (ΙΓ) általános képletű vegyületet, aholR jelentése aminocsoport, vízben hevítjük 75 és 110 °C közötti hőmérsékle- 5ten. 2. eljárás hisztamin H2 antagontista és gyo-mornedvelválasztást gátló hatású gyógyszerké- szítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általá-ny s képletű vegyületet — ahol R jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyszertechnoló-giaban szokásosan alkalmazott segédanya-gokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyéalakítjuk. 1 db rajz Kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 88.0001 — Realco, Budapest. Felelős "ezetö: Bereny Péter -6- NH H2N - CNH 192826 Nemzetközi osztályozásC 07 D 417/04A 61 K 31/425

   H2N - C - NH / N 5 H

   NH II η2ν-ονη ONHR

   -7-