HU191496B - Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles - Google Patents
Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU191496B HU191496B HU833917A HU391783A HU191496B HU 191496 B HU191496 B HU 191496B HU 833917 A HU833917 A HU 833917A HU 391783 A HU391783 A HU 391783A HU 191496 B HU191496 B HU 191496B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- guanidino
- compounds
- thiazolyl
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 2-guanidino-4-tiazolil-tiazol-származékok és a gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, e képletben R jelentése hidrogénatom, aminocsoport,—NHR, vagy —NHCORi általános képletű csoport, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek a gyomornedvkiválasztást gátló gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. -1-
Description
A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű 2-guanidino-4-tiazolil-tiazol-származékok előállítására. Ezek az új vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló és hisztamin-H2-antagonista hatásúak és ennek megfelelően a gyomor- és vékonybélfekély, valamint hiperaciditás megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A krónikus gyomor- és vékonybélfekély elterjedt betegség, amelynek kezelésére többféle módszer ismeretes : a diéta, a gyógyszeres kezelés és a sebészet, a beteg állapotának súlyosságától függően. A gyomor- és vékonybélfekély, valamint a hiperaciditás kezelésére különösen értékes terápiás szerek a hisztamin-H2-antagonisták, amelyek a H2-receptorban blokkolják a fiziológiailag aktív hisztamin hatását és ezáltal gátolják a gyomorsav-kiválasztást.
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű 2-guanidino-4-tiazolil-tiazoI-származékok előállítására, amelyek hisztamin-H2-antagonisták és a gyomornedv-kiválasztást gátló szerek, ezért értékesek a gyomor- és vékonybélfekélyek és más olyan betegségek kezelésében, amelyeket a gyomor hiperaciditása vált ki vagy súlyosbít.
A találmány szerinti új eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek képletében
R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, —NHR, vagy —NHCOR, általános képletű csoport, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol
R' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és
R jelentése halogénatom, vagy sóját valamely RC(S)NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
R jelentése a fentiekben megadott és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóvá alakítunk át, illetve egy kapott sóból a bázist felszabadítjuk.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, aminocsoport, metilaminocsoport vagy acetilamino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóik a gyomornedvszekréciót gátló gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatók, ha az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét a gyógyszertechnológiában ismert segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Előnyösek a fentiekben ismertetett (I) általános képletű vegyületek, főleg azok, amelyek képletében R jelentése aminocsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek a gyomor hiparaciditásának kezelésére használhatók a hiperacid állatokban oly módon, hogy az állatnak egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatban alkalmazható sója gyomornedv-kiválasztást gátló hatásos mennyiségét adagoljuk be. Az ilyen kezelések esetében jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeket a fentiekben előnyös vegyületekként leírtunk.
A találmány szerinti eljárással az új (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő új (II) általános képletű köztitermékből állítjuk elő, ahol R jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, különösen előnyös a brómatom. Azokat a (II) általános képletű köztitermékeket, amelyek képletében R'jelentése hidrogénatom az 1,4 dihalogén-bután2,3-dionból, előnyösen az l,4-dibróm-bután-2,3dionból állítjuk elő trialkil-ortoformiát feleslegével reagáltatva, előnyösen ortohangyasav-trietilészterrel, katalitikus mennyiségű erős sav, így tömény kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, 0 ’C és 55 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 15 ’C és 25 ’C között. A keletkezett l,4-dihalogén-2,2-dialkoxi-3-butanont N-amidino-tiokarbamiddal reagáltatjuk szerves oldószerben, így tetrahidrofuránban, dioxánban vagy éterben, 0 ’C és 55 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C és 50 ’C között,
2-guanidino-4-(2-halogén-1,1 -dialkoxi-etil)-tiazol keletkezik. Ez utóbbi vegyületet hidrogén-halogenid-oldatban, előnyösen hidrogén-bromid-oldatban hevítjük 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 ’C és 30 ’C között és ekkor a 2-halogén-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanont kapjuk, a (II) általános képletű köztiterméket, amelynek képletében R' jelentése hidrogénatom és R jelentése halogénatom, előnyösen brómatom. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R' jelentése metilcsoport, R’ jelentése a fentiekben megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 1-halogénpentán-2,3-diont reagáltatunk N-amidino-tiokarbamiddal, a fentiekben leírtak szerint és az l-(2-guanidino-4-tiazolil)-propanont kapjuk, amelyet egy halogén vizes hidrogén-halogenid-oldatával, előnyösen bróm vizes hidrogén-bromid-oldatával reagáltatva kapjuk meg a (II) általános képletű köztiterméket, amelynek képletében R' jelentése metilcsoport és R jelentése halogénatom, előnyösen brómatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 2-halogén-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-alkanont egy megfelelő RC(S)NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fentiekben megadott. Ha a (II) általános képletű 2-halogén-l-(2-guanidino-4-tiazolil)-etanont tiokarbamiddal reagáltatjuk, akkor olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R jelentése aminocsoport, ha viszont egy N-szubsztituált-tiokarbamiddal reagáltatjuk, akkor a kapott (I) általános képletű vegyületben R jelentése —NHR, általános képletű csoport. A (II) általános képletű 2-halogén-l-(2-guanidino4-tiazolil)-alkanont az RC(S)NH2 általános képletű vegyülettel 0 ’C és 30 ’C közötti, előnyösen 20 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, inért oldószerben, így, dimetil-formamidban vagy más poláros oldószerben.
Az (I) általános képletű új vegyületek gyógyászatban alkalmazható savaddiciós sóinak előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A sók előállíthatók oly módon, hogy a szabad bázis vizes oldatához vagy megfelelő szerves oldószeres oldatához egy megfelelő szerves vagy szervetlen savat adunk. A szilárd sót ezután kicsapással vagy az oldószer eltávolításával nyerhetjük ki. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyógyászatban alkalmazható
191 496 savaddíciós sói a következők, de nem korlátozódnak ezekre: hidroklorid, szulfát, biszulfát, mezilát, nitrát, foszfát, acetát, laktát, maleát, fumarát, citrát, tartarát, szukcinát és glukonát. Előnyös só a hidroklorid és a dihidroklorid. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben szabad bázis alakjában állíthatók elő savaddiciós sóikból, egy megfelelő bázissal való kezeléssel, amelyet a szabad bázis egy megfelelő szerves oldószerrel való extrahálása követ.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik szekréciót gátló és hisztamin-H2-antagonista hatásúak, ennek megfelelően a vékonybél és gyomorfekély, valamint hiperaciditás kezelésére alkalmasak.
A „gyomor hiperaciditásának kezelése” kifejezést abban az értelemben alkalmazzuk, hogy. az magában foglalja a gyomorfekélyek és minden más olyan megbetegedés kezelését, amelyet a gyomorsav-kiválasztás okoz vagy súlyosbít. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása különböző hagyományos gyógyszerforma, orális és parenterális készítmények segítségével történhet. A vegyületek előnyösen szájon át vihetők be. Ezeket a vegyületeket általában szájon át, 0,1-20 mg/testsúly kilogramm/nap, előnyösen 0,2-2,5 mg/kg/nap dózisban adagoljuk a betegeknek. Ha a parenterális alkalmazás előnyös, úgy ezeket a vegyületeket 0,1-1,0 mg/testsúly kilogramm napi dózisban adagolhatjuk a betegeknek. Az adagolás azonban szükséges esetben változtatható, a kezelendő egyén állapotától és az alkalmazott konkrét vegyület tulajdonságaitól függően.
A vegyület önmagában vagy a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal keverve vihető be és alkalmazhatunk egyszeres vagy többszörös dózist. Megfelelő segédanyagoknak tekihthetők a közömbös hígítószerek vagy töltőanyagok, a steril vizes oldatok és a különböző szerves oldószerek. A gyógyszerkészítmények, amelyeket úgy állítunk elő, hogy az új (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal keverjük öszsze, különböző adagolási formában, így tabletta, por, kapszula, pasztilla vagy szirup alakjában. Ezek a gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket, például ízanyagokat, kötőanyagokat vagy vivőanyagokat tartalmazhatnak, így orális bevitel céljából a tabletták különböző vivőanyagokat, például nátrium-citrátot, valamint különböző szétesést elősegítő szereket, például alginsavat, keményítőt és komplex szilikátokat tartalmazhatnak, kötőanyagokkal, például poli(vinilpirrolidon)-nal, szacharózzal, zselatinnal vagy arabmézgával együtt. Tablettázási célokra ezenkívül gyakran hasznosan alkalmazhatók a lubrikánsok, így magnézium-sztearát, nátrium-laurilszulfát vagy talkum. Hasonló típusú szilárd keverékek töltőanyagként is alkalmazhatók lágy- és keményzselatin kapszulákban. Ebben az esetben előnyös a laktóz, a tejcukor és a nagymolekulájú poli(etilénglikol)-ok. Orális alkalmazás céljából szuszpenziók vagy elixírek előállításához a hatóanyagokat különböző édesítő vagy színező anyagokkal, ízanyagokkal vagy festékekkel és kívánt esetben emulgeáló vagy szuszpendáló szerekkel, hígítókkal, így vízzel, etanollal, propilén-glikollal, glicerinnel vagy ezek elegyeivel keverjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű új vegyületek orálisan előnyösen egység-adagokban alkalmazhatók, azaz egyszeri, fizikailag elkülönült dózisegységként, amely a hatóanyag megfelelő mennyiségét tartalmazza a gyógyszertechnológiában ismert vivőanyaggal vagy hígítószerrel együtt. Ilyen egység-dózis például a tabletta vagy kapszula, amely 5-1000 mg mennyiségű hatóanyagot, (1) általános képletű vegyűletet tartalmaz, amely a dózisegység összsúlyának 10-90%-át teszi ki.
Az (I) általános képletű vegyületek parenterális alkalmazásához steril vizes oldatait használhatjuk, amelyek például propilén-glikol, nátrium-klorid, dextróz- vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot tartalmazhatnak. Ezekhez az oldatokhoz szükség esetén megfelelő puffért kell adni és az oldatot izotóniássá kell tenni, megfelelő mennyiségű nátriüm-klorid vagy glükóz adagolásával. A parenterális készítményekhez a megfelelő steril oldatok előállítása a szakember számára jól ismert.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyomornedv-kiválasztást gátló szer és hisztamin-Hi-antagonista hatása standard farmakológiái vizsgálatokkal határozható meg, a következő módon:
(1) a hisztamin azon hatásának gátlására irányuló képesség mérése, amelyet egy antihisztamin, így a mepiramin nem blokkol, és (2) ε gyomorsav-kiválasztás gátlására irányuló képesség mérése olyan Heidenhain bulldogok gyomrának felhasználásával, amelyeket előzetesen - a gycmorsav-kiválasztás fokozására - pentagastrinnel kezeltünk.
A találmányt a következő példákkal illusztráljuk. A hőmérsékleteket egyöntetűen Celsius fokokban adjuk meg.
1. példa
1,4~Dibröm-2,2-dietoxi-3-butanon g (0,164 mól) l,4-dibróm-2,3-butándion, 60 ml (0,36 M) ortohangyasav-trietilészter és 2 ml tömény kénsav elegyét szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük, majd 600 ml kloroformmal hígítjuk az elegyet és egymás után 100 ml vízzel, 0,5 n sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és olajat kapunk. Az olajat 300 ml hexánnal felvesszük és szűrjük az oldhatatlan anyagok eltávolítására. A hexános szűrletet szárazjég/aceton fürdőben lehűtjük és a keletkezett csapadékot szűrjük, majd szárítjuk. 44 g (84%) l,4-dibróm-2,2-dietoxi-3-butanont kapunk fehér kristályos szilárd anyagként; op.: 40—41,5°; NMR (CDC13) (delta): 4,50 (s, 2H); 3,6-3,2 (m, 6H); 1.22 (t, 6H).
191 496
2. példa
2-Guanidino~4~ (2-bróm-1,1 -dietoxi-etil) - tiazol
25,5 g (80 mmól) l,4-dibróm-2,2-dietoxi-3-butanon, 11,8 g (100 mmól) N-amidino-tiokarbamid és 150 ml tetrahidrofurán elegyét visszafolyatással 3 órán át forraljuk. Az elegyet az oldhatatlan anyagok eltávolítására szűrjük és a szűrletet betöményítjük. A maradékot 200 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal dörzsöljük el, majd négyszer extraháljuk, összesen 500 ml etil-acetáttal. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk; szilárd anyagot kapunk. A 250 ml acetonitrilből végzett átkristályosítás - aktív szénnel végzett derítés után - 9,7 g (36%) 2-guanidino-4-(2-bróm-l,ldietoxi-etil)-tiazolt kapunk, fehér szilárd anyagként; op.: 157-158°.
Elemanalízis Cl0H,7N4O2SBr összegképletre: Számított:
C 35,62; H 5,08; N 16,61; Br 23,69; S 9,51; Talált:
C 35,60; H 4,97; N 16,99; Br 23,75; S 9,59.
3. példa
2-Bróm-l-( 2-guanidino-4-tiazolil) -etanon-hidrobromid
9,5 g (28 mmól) 2-guanidino-4-(2-bróm-l,ldietoxi-etil)-tiazol és 50 ml 48%-os hidrogénbromid elegyét szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Az elegyet teljesen szárazra pároljuk; így
10,1 g (100%) 2-bróm-l-(2-guanidino-4-tiazolil)etanon-hidrogénbromidot kapunk, op.: 247° (bomlás közben). Ez az anyag oly módon alakítható át a szabad bázissá, hogy telített nátrium-karbonátoldattal eldörzsöljük, 15 percen át keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. így 3,0 g hidrogénbromidsót 1,7 g (83%) szabad bázissá alakíthatunk; op.: 210° (bomlik); NMR (DMSOde) (delta): 7,84 (s, IH); 6,92 (s, 4H); 4,78 (s, 2H).
4. példa
2-Guanidino-4-(2-amino-4-tiazolil)-tiazol~
-dihidrobromíd
688 mg (2,0 mmól) 2-bróm-l-(2-guanidino-4tiazolil)-etanon-hidrobromidotés 183 mg tiokarbamidot 5 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten keverjük. Rövid idő múlva csapadékkiválás indul meg. 4 óra elteltével a szilárd anyagot szüljük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. Ily módon 595 mg (74%) 2-guanidino4-(2-amino-4-tiazolil)-tiazol-dihidrobromidot kapunk fehér porként; op.: 320° (bomlás közben), tömegspektrum: 240-nél. Ez az anyag a szabad bázissá alakítható úgy, hogy telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal eldörzsöljük, 15 percen át keverjük, a szilárd anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk. Kristályos szilárd anyagként 2-guanidino-4-(2-amino-4-tiazolil)-tiazolt kapunk, op.: 274°. Elemanalízis C7HgNeS2 összegképletre:
Számított: C 34,99; H 3,36; N 34,97; Talált: C 34,94; H 3,41; N 34,80.
J. példa
2-Guanidino-4- (4-tiazolil)-tiazol
1,8 g (5,2 mmól) 2-bróm-l-(2-guanidino-4-tiazolr)-etanon-hidrobromid, 0,34 g (5,5 mmól) tioforma nid és 10 ml dimetil-formamid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet betöményítjük és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A keletkező csapadékot szűrjük, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. 1,74 g (85%) 2-guanidino-4-(4tiazolil)-tiazol-dihibrobromidot kapunk. Ezt 10 ml vízben oldjuk és hozzáadunk 1 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot. A kapott csapadékot szűrjük, vízzel majd acetonitrillel alaposan mossuk és az anyagot vákuumban szárítjuk. 1,17 g 2-guanidino-4-(4-tiazolil)-tiazolt kapunk fehér szilárd anyagként, op.: 220-222°; NMR (DMSO-de) (delta): 8,96 (s, IH); 7,96 (s, IH); 7,18 (s, IH); 7,0 (b, 4H).
Elemanalízis C7H7NsS2 összegképletre:
Számított: C 37,32; H 3,13; N 31,09;
Talált : C 36,94; H 3,52; N 29,74.
6. példa
2-Guanidino-4-[ 2- ( N-metilamino) -4-tiazolilJ- tiazol
1,77 g (5,14 mmól) 2-bróm-l-(2-guanidino-4tiazolil)-etanon-hidrobromid, 0,49 g (5,5 mmól) N-metil-tiokarbamid és 10 ml dimetil-formamid elegyét 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az elegyet betöményítjük és a maradékot kismenynyiségű acetonitrillel eldörzsöljük. A szilárd, nyers terméket szűrjük, majd vízben oldjuk. A vizes oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és a keletkező csapadékot szűrjük és hagyjuk megszáradni. Az etanol/víz elegyből végzett átkristályosítás után 0,70 g (54%) 2-guanidino4-[2-(N-metilamino)-4-tiazolil]-tiazolt kapunk szilárd fehér anyagként, po.: 267°; NMR (DMSO-d6) (delta): 7,44 (q, IH); 7,0-6,9 (s + s + b, 6H); 2,85 (t, 3H);
Elemanalízis CgH10N6S2 összegképletre:
Számított: C 37,77; H 3,96; N 33,05;
Talált: C 38,01; H 4,47; N 32,84.
7. példa
2-Guanidino-4-[2- ( N-acetilamino) -4-tiazolil]tiazol
1,77 g (5,14 mmól) 2-bróm-l-(2-guanidino-4tiazolil)-etanon-hidrobromid, 0,65 g (5,5 mmól) Nacetil-tiokarbamid és 10 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet betöményítjük és a maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot szűrjük, majd hozzáadunk 50 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot és 1 órán át keverjük. A szilárd
191 496 anyagot szűrjük és hagyjuk megszáradni. Az etanol/víz elegyből átkristályosítjuk és 1,0 g (68%)
2-guanidino-4-[2-(N-acetil-amino)-4-tiazolil]tiazolt kapunk szilárd fehér anyagként, op.: 288°; NMR (DMSO-de) (delta): 7,40 (s, IH); 7,0-6,9 (b,
5H); 3,2 (b, IH); 2,22 (s, 3H);
Elemanalízis C9H10N6OS2 összegképletre: Számított: C 38,28; H 3,57; N 29,77;
Talált: C 38,13; H 4,07; N 29,41.
8. példa
A találmány szerinti eljárással előállított új, (I) általános képletű vegyületek gyomorsav-kiválasztást gátló hatását egy éjjelen át éheztetett, Heidenhain bulldogokban határoztuk meg. Pentegastrint (Pentavlon-Ayerst) használtunk a savtermelés fokozására oly módon, hogy előzetesen meghatározott koncentrációjú infúziót vezettünk be folyama- 20 tosan egy felületi láb-vénába a megközelítően maximális gyomorsav-kiválasztás elérésére. A pentagastrin-infúzió megkezdésétől számítva 30 percenként levettük a gyomomedv-tartalmat és annak mennyiségét 0,1 ml pontossággal mértük. Egy ki- 25 sérlet folyamán mindegyik kutyából 10 mintát vettünk. A savkoncentrációt úgy határoztuk meg, hogy 1,0 ml gyomomedvet pH 7,4-re titráltunk 0,1 n nátrium-hidroxiddal, automatikus büretta és üvegelektród pH-mérő (Radiometer) felhasználá- 30 sával.
A gyógyszert vagy a vivőanyagot intravénásán adagoltuk, 90 perccel a pentagastrin infúzió megkezdését követően, 1 mg/kg dózisban. A gyomorsav-kiválasztást gátló hatást úgy számítottuk ki, 35 hogy összehasonlítottuk a gyógyszer beadagolása után észlelt legalacsonyabb savkiválasztást a közvetlenül a gyógyszer beadagolása előtt mért átlagos savkiválasztással.
A kapott eredmények arra mutattak, hogy a 4., 40 5., 6., 7. példa szerinti eljárással előállított vegyületek 1 mg/kg dózisban legalább 15%-kal gátolták a gyomorsav-kiválasztást.
9. példa
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű új vegyületek hisztamin-H2-antagonista hatását a következő eljárással határoztuk 50 meg.
Tengerimalacokat gyorsan, a fejre mért csapással elpusztítottunk, a szívet eltávolítottuk és szabaddá tettük a jobb pitvart. A pitvarokat nem izotoniás. ellenőrzött hőmérsékletű (32 ± 2°) szövetfürdőbe helyeztük (10 ml; oxigénnel dúsított 95% O2; 5% CO2 - Krebs-Henseleit puffért - pH
7,4 - tartalmaz) és kb. 1 órán át stabilizálódni hagytuk, amely idő alatt a szövetfürdőt többször átöblítettük. Az egyes pitvar-összehúzódásokat egy kardio-tachométerrel és egy Grass poligráf regisztrálóval összekötött erő-átviteli szerkezettel követtük. Miután a hisztamin-adagra bekövetkező válaszgörbét felvettük, az egyes pitvarokat tartalmazó fürdőket friss pufferrel többször átöblítettük és a pitvarokat az alap-viszonyok mellett újra egyensúlyba helyeztük. Az eredeti viszonyokhoz való visszatérés után kiválasztott vég-koncentrációban a vizsgálandó vegyületeket adagoltuk és az antagonista jelenlétében újra meghatároztuk a hisztaminadag hatására a válaszgörbét. Az eredményeket dózis-arány alakjában fejeztük ki (az arány a maximális stimulálás felének antagonista nélkül vagy annak jelenlétében való eléréséhez szükséges hisztaminkoncentrációk aránya) és meghatároztuk a H2receptor-antagonista látszólagos disszociációs állandóját (pA2). A'.apott eredmények arra mutatnak, hogy 14./ 5. és 7. példa szerinti eljárással előállított .txek pA2 értékei 5,7-nél nagyobbak.
Claims (1)
- Szabadalmi igénypontEljárás (I) általános képletű 2-guanidino-4-tiazolil-tiazol-származékok és gyógyászatban alkalmazható savaddíciós sóik előállítására - e képletbenR jelentése hidrogénatom, aminocsoport, —NHRj vagy —NHCOR, általános képletű csoport, ahol Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, aholR' jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R jelentése halogénatom, vagy sóját valamely RC(S)NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, aholR jelentése a fentiekben megadott; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatban alkalmazható savval savaddíciós sóvá alakítunk, illetve egy kapott sóból a bázist felszabadítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19623180A | 1980-10-14 | 1980-10-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191496B true HU191496B (en) | 1987-02-27 |
Family
ID=22724544
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU833916A HU192826B (en) | 1980-10-14 | 1981-10-13 | Process for preparing new 2-guanidine-4- triazolyl-thiazole derivatives |
| HU833917A HU191496B (en) | 1980-10-14 | 1981-10-13 | Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU833916A HU192826B (en) | 1980-10-14 | 1981-10-13 | Process for preparing new 2-guanidine-4- triazolyl-thiazole derivatives |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5795972A (hu) |
| HU (2) | HU192826B (hu) |
| IN (2) | IN163170B (hu) |
| PL (1) | PL135097B1 (hu) |
| SU (3) | SU1311621A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA817047B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988003140A1 (en) * | 1986-10-29 | 1988-05-05 | Pfizer Inc. | Crystalline 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazole dihydrochloride trihydrate |
| IL95548A0 (en) * | 1989-09-15 | 1991-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| WO2013146754A1 (ja) * | 2012-03-27 | 2013-10-03 | 塩野義製薬株式会社 | Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素５員環誘導体 |
-
1981
- 1981-09-07 IN IN572/DEL/81A patent/IN163170B/en unknown
- 1981-10-13 HU HU833916A patent/HU192826B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 HU HU833917A patent/HU191496B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 ZA ZA817047A patent/ZA817047B/xx unknown
- 1981-10-13 JP JP56163370A patent/JPS5795972A/ja active Granted
- 1981-10-14 PL PL24164581A patent/PL135097B1/pl unknown
-
1982
- 1982-09-17 SU SU823491025A patent/SU1311621A3/ru active
- 1982-09-17 SU SU823495554A patent/SU1205768A3/ru active
- 1982-09-17 SU SU823493197A patent/SU1217258A3/ru active
-
1985
- 1985-02-13 IN IN120/DEL/85A patent/IN163394B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SU1205768A3 (ru) | 1986-01-15 |
| JPS5795972A (en) | 1982-06-15 |
| SU1217258A3 (ru) | 1986-03-07 |
| IN163170B (hu) | 1988-08-20 |
| PL135097B1 (en) | 1985-09-30 |
| ZA817047B (en) | 1982-09-29 |
| PL241645A1 (en) | 1983-11-21 |
| HU192826B (en) | 1987-07-28 |
| SU1311621A3 (ru) | 1987-05-15 |
| JPS6157307B2 (hu) | 1986-12-06 |
| IN163394B (hu) | 1988-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62501417A (ja) | 二環式ヘテロアリ−ルチアゾ−ル化合物、これを含む強心薬組成物およびその使用 | |
| HU186788B (en) | Process for producing new 2-guanidino-4-imidazolyl-thizaole derivatives | |
| CS248741B2 (en) | Production method of the 2-(n-subst.guanidino)-4-heteroarylthiazols | |
| DE69108913T2 (de) | 4-alkylimidazolderivate. | |
| EP0094191B1 (en) | Antiulcer 2-guanidino-4-(2-substituted-amino-4-imidazolyl)-thiazoles and process therefor | |
| KR900004126B1 (ko) | 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물 | |
| US6476059B1 (en) | Use of polycyclic 2-aminothiazole systems for the treatment of obesity | |
| EP1156805B1 (de) | Verwendung von polyzyklischen thiazol-systemen zur herstellung von medikamenten zur prophylaxe oder behandlung von obesitas | |
| HU191496B (en) | Process for producing derivates 2-guanidino-4thiazolyl-thiazoles | |
| US6187801B1 (en) | Polycyclic thiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| US4025508A (en) | 6-(Trifluoromethyl)-benzothiadiazines | |
| DK165964B (da) | Forbedret indomethancin- eller oxicam-baseret anti-inflammatorisk praeparat | |
| US4742055A (en) | 3- and 5-amino thiatriazines, and their pharmaceutical uses | |
| US4591595A (en) | 2-guanidino-4-(2-methyl-4-imidazolyl)thiazoles in the treatment of rheumatoid arthritis | |
| US3954984A (en) | Triazolocycloalkylthiadiazine derivatives | |
| JPS63126860A (ja) | グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| CS235969B2 (cs) | Způsob výroby 2-guanidino-4-thiazolylthiazolů | |
| HU193992B (en) | Process for preparing substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such active ingredients | |
| JPH0372224B2 (hu) | ||
| JPS58170779A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| NZ207257A (en) | 2-guanidino-thiazoles | |
| JPH034068B2 (hu) | ||
| JPH0510343B2 (hu) | ||
| JPS6310950B2 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |