PL132195B1

PL132195B1 - Process for preparing penamic derivatives

Info

Publication number: PL132195B1
Application number: PL1982237361A
Authority: PL
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1981-07-10
Filing date: 1982-07-08
Publication date: 1985-02-28
Also published as: IE53690B1; IE821645L; GB2107702A; JPH0354107B2; FI822456A0; GB2107702B; DK307882A; JPS5823696A; NO822379L; AU8573982A; EP0070103A1; ES8307817A1; PL237361A1; PH17436A; FI822456L; PT75165B; ZM4882A1; ATE13535T1; JO1395B1; US4501696A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych penamowych zawierajacych podstawnik 6a-metoksy o dzialaniu przeciwbakteryjnym.Z opisu patentowego Wielkiej Brytanii nr 1 339 007 znane sa 6-alkoksy-6-acyloaminowe pochodne pe- namowe zawierajace grupe a-karboksylowa lub ansulfonylowa w lancuchu bocznym wytwarzane na -drodze reakcji estru kwasu diazopenicylanowe- go lub jego S-tlenku z azydkiem i zródlem do¬ datniego chlorowca w obecnosci soli srebra.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 1577931 oraz europejskim opisie patentowym opu¬ blikowanym pod nr 0027010 przedstawiono 6-meto- ksy-6^acyloaminowe pochodne penamowe zawiera¬ jace podstawnik 6-karboksylowy w lancuchu bocz¬ nym wytwarzane na drodze wymiany grupy me- tylotio metanolem w obecnosci katalizatora zawie¬ rajacego jony rteci w sposób analogiczny do opisa¬ nego w Journal of Organie Cheimistry 1973, Vol. 38 nr 16, 2657 oraz wymiany grupy alkilotio lub benzylotio metanolem w obecnosci jonu metalu, takiego jak tellur (III), olów olów, kadm lub tal.Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4062842 dotyczy zastepowania grup tioalkilowych i tioarylowych nizszym alkoholem alkilowym w pochodnych penaomwych zawierajacych w lancu¬ chu bocznym grupe acyloamdnowa lub zasade Schiffa w obecnosci jon w rteci, srebra, olowiu.Sposób ten nie dotyczy pochodnych penamowych 10 15 3f zawierajacych wolna grupe aminowa lub grupe ict-karboksylowa w lancuchu bocznym.Opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 1439898 do¬ tyczy zastepowania grupy alkilotio o 1—6 atomach wegla w pochodnych penamowych zawierajacych wolna grupe aminowa lub w postaci soli z niz¬ szym alkoholem z zastosowaniem katalizatora za¬ wierajacego jony rteci oraz srebra.Obecnie stwierdzono, ze pochodne penamowe za¬ wierajace podstawnik 6 a-metoksy otrzymuje sie z wysoka czystoscia i wydajnoscia z zastosowa¬ niem katalizatora zawierajacego jony miedzi.Sposób wytwarzania pochodnych penamowych o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupe benzylowa, wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym RB oznacza atom wodoru, odszczepialna grupe blo¬ kujaca aminowa, RY oznacza grupe benzylowa, a R9 oznacza grupe alkilowa, benzylowa lub ewen¬ tualnie podstawiona arylowa, poddaje sie reakcji z metanolem w obecnosci jonów miedzi, a nastep¬ nie ewentualnie przeprowadza usuniecie grupy blo¬ kujacej.Korzystnym przykladem grupy RB jest atom wo¬ doru.Odpowiednimi przykladami grup alkilowych R* sa grupy alkilowe o 1—6 atomach C, takie jak me¬ tylowa, etylowa, n- lub izo-propylowa oraz n-, sec.- izo- lub tert-butylowa, korzystnie metylowa.Odpowiednimi przykladami grup arylowych Rf 132 195132 195 sa grupy fenylowe ewentualnie podstawione grupa¬ mi alkilowymi o 1—6 atoniach C jak grupa p-me- tylofenylowa^ alkoksylowymi o 1—6 atomach C, atomem chlorowca lub grupa nitrowa.Temperatura reakcji prowadzonej sposobem we¬ dlug wynalazku miesci sie w zakresie 0-^40°C, zwykle 20—30°C, a korzystnie wynosi okolo 25°C.Czas reakcji zalezy od temperatury i uzytych rea¬ gentów. Generalnie, reakcja konczy sie w ciagu 1 godziny. Jako rozpuszczalnik w mieszaninie reak¬ cyjnej stosuje sie zwykle metanol.Jako wspólrozpuszczalnik stosuje sie np. octan etylowy, keton metyloizobutylowy, a korzystnie atom izopropylowy. Ocenia sie, ze dla utrzymania racjonalnego stopnia i zakresu reakcji nalezy sto¬ sowac taki uklad rozpuszczalników, w którym sub- straty i reagenty sa co najmniej czesciowo roz¬ puszczalne.Odpowiednim zródlem jonów miedzi sa jony mie¬ dziowe lub miedziawe. Odpowiednie zródla jonów miedzi sa np. sole miedziowe lub miedziawe kwa¬ su karboksylowego, np. octan miedziowy, octan miedziawy rtnrówczan miedziowy, propionian mie¬ dziowy lub chlorek miedziowy, siarczan miedzio¬ wy lub azotan miedziowy.Jezeli grupa RB oznacza atom wodoru wówczas korzystnie reakcje prowadzi sie w obecnosci orga¬ nicznej zasady, takiej jak trietyloamina, zwlasz¬ cza pirydyna.Substrat dla sposobu wedlug wynalazku, a mia¬ nowicie zwiazek o wzorze 2, w którym R3 nie oznacza atomu wodoru jest przedstawiony, cho¬ ciaz nie zastrzezony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 965 093. Wytwarza sie go przez acylowanie w znanych Warunkach zwiaz¬ ku o wzorze 2, w którym RB oznacza atom wodoru, ti zwiazku 6-aminowego o wzorze 3, w którym R* ma znaczenie wyzej podane w odniesieniu do wzoru 2 lub jego soli.Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie z -pochodnej zasady Schiffa w sposób opisany w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 965 093, albo na drodze reakcji tiooksymu o wzo¬ rze 4, w którym R* ma znaczenie podane wyzej w odniesieniu do wzoru 2, z tri tri kwasnego katalizatora, takiego jak zel krzemion¬ kowy. Sposób ten przedstawia opis patentowy Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 4119 778 i J. Amer.Cbem. Soc. 1977, 99, 5504.Zwiazki o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru sa stosowane jako zwiazki wyjsciowe do 'wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym RA Sta inne .znaczenie od atomu wodoru, a które wy¬ kazuja dobra aktywnosc przeciwhakteryjna, co udo- ku^ientowano w opisach patentowych Wielkiej Bry¬ tanii nr 1 538 051 oraz 1538 052.Ponizsze przyklady ilustruja przedmiot wynalaz¬ ku. Przyklady XIV i XV sa przykladami porów¬ nawczymi.Przyklad I. Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6 ^ajmino-6 a-nietoksypenicylanowego z es¬ tru benzylowego kwasu 6 fl-aniino-6 a-metylotio- fenicylanowego.W 300 ml octanu izopropylowego rozpuszcza sie if U 35 40 46 M 59 17,6 g (0,05 mola) estru benzylowego kwasu 6 ^-ami- no-6 a-metylotiopenicylanowego, 140 ml metanolu oraz 10 ml pirydyny i roztwór ogrzewa sie do temperatury 25°C. Nastepnie dodaje sie 11,03 g (0,056 mola) monohydratu octanu miedziowego i roztwór, mieszajac, utrzymuje sie w temperaturze 25°C przez 40 minut. Mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury 9°C, dodaje celi* i wytworzona zawiesine przesacza przez zloze celitowe. Substancje zawierajaca celit w postaci placka przemywa sie (2X50 ml) octanem izopropylowym. Zebrane fazy ' organiczne przemywa sie 2-krotnie mieszanina wo¬ da/nasycona solanka (300 ml) 100 ml i 100 ml (100 ml). Roztwór pluczacy miesza sie z przesa¬ czem, dodaje 300 ml solanki w celu lepszego od¬ dzielenia warstwy organicznej. Warstwe organicz¬ na oddziela sie i przemywa 1% roztworem siarcza¬ nu sodu <2 X 100 ml), woda <2 X 100 ml) oraz mie¬ szanina solanki/wody (50 ml/50 ml). Roztwór octa¬ nu izopropylowego suszy sie nad siarczanem mag¬ nezu, saczy i zawiesine siarczanu magnezu przemy¬ wa octanem izopropylowym (2 X 50 ml). Roztwór pluczacy miesza sie z przesaczem i uzyskany roz¬ twór odparowuje na lazni wodnej w temperaturze 35°C z uzyskaniem substancji oleistej barwy po¬ maranczowej w ilosci 20,1 g 6-metoksypenicyliny o 77,4% czystosci z wydajnoscia 92,6%.Przyklad II. Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6 p-amino-6 a-metoksypenicylanowego z so¬ li kwasu tolueno-4-sulfonowego estru benzylowego kwasu 6 (l-amino-6 aHmetylotiopenicylanowego.W 150 ml nasyconego roztworu wodoroweglanu sodu i 150 ml octanu izopropylowego miesza sie 26,25 g (0,05 mola) soli kwasu tolueno-4-sulfono- wego estru benzylowego kwasu 6p-amino-6a-mety- lotiopenicylanowego, az do calkowitego rozpuszcza¬ nia substancji stalej. Faze organiczna oddziela sie, a faze wodna ekstrahuje (2 X 50 ml) octanem izo¬ propylowym. Fazy organiczne laczy sie, przemywa 50 ml wody oraz 56 ml solanki, po czym suszy mad siarczanem magnezu. Po przesaczeniu zawie¬ sine siarczanu magnezu przemywa sie 50 ml oc¬ tanu izopropylowego. Uzyskany roztwór octanu izo¬ propylowego poddaje sie reakcji w warunkach po¬ danych w przykladzie I.Otrzymuje sie 21,7 g 6-metoksypenicyllny z czy¬ stoscia 68,5% i wydajnoscia 88,5%.Przyklad III. Wytwarzanie estru benzylowe¬ go kwasu 6p^amino-6a-nietoksypen£cylanowego z soli kwasu sulfonowego estru benzylowego kwasu 6p-amino-6a-4-metykrfenyiotio)-penicylanowego. Po¬ stepujac w sposób opisany w przykladzie II zobo¬ jetnia sie i ekstrahuje 29,3 g (0,05 mola) soli kwa¬ su sulfonowego estru benzylowego kwasu 6f}-ami- n<-6aK4-metylofenylotio)penicylanowego.Uzyskany roztwór octanu izopropylowego pod¬ daje sie reakcji w warunkach podanych w przy¬ kladzie I z tym, ze czas reakcji w temperaturze 25°C przedluza sie do 80 minut. Otrzymano 10,2 g 6-metoksypenicyliny o czystosci 70,8% i z wydaj¬ noscia £0,9%.Przyklad IV. Wytwaraartfe estru benzylowego kwasu (^-amisKMkiHmetoksypenicylanowego z es¬ tru benzylowego kwasu 6£-ainino-6a-metylotiope- nicylanowego oraz octanu miedziowego.132 195 Postepuje sie w sposób opisany w przykladzie I za wyjatkiem tego, ze w miejsce octanu izopropy¬ lowego jako rozpuszczalnik stosuje sie octan etylu.Otrzymuje sie 20,7 g 6-metoksypenicyliny z czy¬ stoscia 73,9% i z wydajnoscia 91,0%.Przyklad V. Wytwarzanie estru benzylowe¬ go kwasu eip-amino-6a-metoksypenicylanowego z estru benzylowego 6|l-ammo-6ra-metylotiopenicyla- nowego oraz octanu miedziowego w metanolu ja¬ ko jedynego rozpuszczalnika w reakcji.W mieszaninie 440 ml metanolu i 10 ml piry¬ dyny rozpuszcza sie 17,6 g (0,05 mola) estru ben¬ zylowego kwasu 6p-amino-6 wego. Roztwór miesza sie i ogrzewa w temperatu¬ rze 25°C i zadaje monohydratem octanu miedzio¬ wego w ilosci 11,03 g (0,055 mola). Roztwór mie¬ sza sie i utrzymuje w temperaturze 25°C w czasie 5 minut. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie na lazni wodnej w temperaturze 35°C do oleistej po¬ zostalosci, która zawiesza sie w 300 ml octanu izo¬ propylowego w czasie 10 minut. Zawiesine chlodzi sie do temperatury 0°C, dodaje celit i uzyskana zawiesine przesacza sie przez zloze celitowe. Pla¬ cek celitowy przemywa sie octanem izopropylo¬ wym (2 X 50 ml) i przemyty roztwór miesza z przesaczem. Polaczone fazy organiczne przemywa sie mieszaninami wody oraz solanki /300 ml/100 ml i 100 ml/100 ml/wody (2X100 ml) i mieszanina solanki/wody (50 niy50 ml). Roztwór octanu izo¬ propylowego suszy sie nad siarczanem magnezu.Roztwór saczy sie, a placek siarczanu magnezu przemywa octanem izopropylowym (2 X 50 ml).Przemyty roztwór laczy sie z przesaczem i uzys¬ kany roztwór odparowuje na lazni wodnej w tem¬ peraturze 35°C, otrzymujac oleista substancje bar¬ wy pomaranczowej stanowiaca 6-metoksypenicy- line z wydajnoscia 21,6 g (78,3%) i o czystosci 60,9%.Przyklad VI. Wytwarzanie estru benzylowe¬ go kwasu 6jJ-amino^&-metoksypenicylanowego z estru benzylowego kwasu 6p-amino-6a-metylotiope- nicylanowego i octanu miedziawego.W sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji roztwór estru benzylowego kwasu 6p-ami- no-6a-metylotiopenicylanowego w roztworze octa¬ nu izopropylowego z tym, ze zamiast monohydratu octanu miedziowego stosuje sie 7,1 g (0,05 mola) 95% octanu miedziawego i czas reakcji w tempera¬ turze 25°C skraca sie do 15 minut. Otrzymuje sie 20,9 g 6^metoksypenicyliny o czystosci 71,1% z wy¬ dajnoscia 88,5%.Przyklad VII. Wytwarzanie estru benzylowe¬ go kwasu ep-amino-6a-nietoksypenicylanowego z estru benzylowego kwasu 6|J-amino-ea-metylotio- penicylanowego i mrówczanu miedziowego.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji roztwór estru benzylowego kwa¬ su 6pHamino-6a-metylotiopenicylanowego w octanie izopropylowym z tym, ze tetrahydrat mrówczanu miedziowego w ilosci 12,4 g (0,055 mola) stosuje sie zamiast monohydratu octanu miedziowego i czas reakcji w temperaturze 25°C skraca sie do 30 mi¬ nut.Otrzymuje sie 19,8 g 6-metoksypenicyliny o czy¬ stosci 74,2% z wydajnoscia 87,5%. 10 15 20 30 w 40 45 50 55 CO Przyklad VIII. Wytwarzanie estru benzylo¬ wego kwasu 6p-amino-6a-metoksypendcylanowego z estru benzylowego kwasu 6fl-arnino-€a-metylo- tiopenicylanowego oraz siarczanu miedziowego.Postepujac w sposób opasany w przykladzie I poddaje sie reakcji roztwór estru benzylowego kwa¬ su 6p-amino-6a-metylotiopenicylanowego w octanie izopropylowym z tym, ze zamiast monohydratu octanu miedziowego stosuje sie 13,73 g pentahy- dratu siarczanu miedziawego i czas reakcji w tem¬ peraturze 25°C przedluza sie do 50 minut. Produkt wydziela sie w postaci oleju barwy brazowej.Otrzymuje sie 16,9 g 6-metoksypenicyliny o x^y- stosci 14,6% z wydajnoscia 14,7%.Przyklad IX. Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6p^amino-6a-metoksypenicylanowego z es¬ tru benzylowego kwasu 6£-amino-6la-metylotiopeni- cylanowego i azotanu miedziowego.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji roztwór estru benzylowego kwasu ejj-amino-ftt-metylotiopenicylanowego w oc¬ tanie izopropylowym z tym, ze zamiast monohydra¬ tu octanu miedziowego stosuje sie 13,29 g (0,055 mo¬ la) trihydratu azotanu miedziowego i czas reakcji w temperaturze 25°C skraca sie do 5 minut. Pro¬ dukt wydziela sie w postaci oleju barwy brazowej.Otrzymuje sie 17,3 g 6-metoksypenicyliny o czy¬ stosci 20,9% z wydajnoscia 21,5%.Przyklad X. Wytwarzanie estru benzylowego isu 6f}-amino-6a-metoksypenicylanowego z es¬ tru benzylowego kwasu 6f$-amino-6a-metylotiope- nicylanowego oraz chlorku miedziowego.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I pod¬ daje sie reakcji roztwór estru benzylowego kwasu 6p-amino-6a-metylotiopenicylanowego w octanie izopropylowym z tym, ze zamiast monohydratu oc¬ tanu miedziowego stosuje sie 7,39 g {0,055 mola) chlorku miedziowego i czas reakcji w tempera¬ turze 25°C redukuje sie do 4 h.Otrzymuje sie 16,8 g 6-metoksypenicyliny o czy¬ stosci 6,3% z wydajnoscia 6,3%.Przyklad XI. Wytwarzanie estru benzylowego kwasu 6p-amino-6ia-metoksypenicylanowego z es¬ tru benzylowego kwasu 6p-amino-€a-nietylotiopeni- cylanowego i octanu miedziowego.Postepujac w sposób opisany w przykladzie I poddaje sie reakcji roztwór estru benzylowego kwasu ep-amino-ea-metylotiopenicylanowego z tym, ze zamiast monohydratu octanu miedziowego sto¬ suje sie 11,5 g (0,055 mola) propionianu miedziowe¬ go i czas reakcji w temperaturze 25°C redukuje sie do 30 minut.Otrzymuje sie 19,2 6-metoksypenicyliny o czysto¬ sci 65,0% z wydajnoscia 74,5%.Przyklad XII. Wytwarzanie estru benzylowe¬ go kwasu ep-amino-6a-metoksypenicylanowego z estru benzylowego kwasu 6p-amino-6a-metylotio- penicylanowego i octanu miedziowego pod nieobec¬ nosc pirydyny.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I poddaje sie reakcji roztwór estru benzylo¬ wego kwasu 6p-amino-6a-metylotiopenicylanowego w octanie izopropylowym z tym, ze nie stosuje sie pirydyny.Otrzymuje sie 20,8 g metoksypenicyliny o czy-7 132 195 8 stosci 76,5% z wydajnoscia 76,5%.Ptzyklad XIII. Wytwarzanie estru benzylo¬ wego kwasu €p-amino-6a-nietoksypeinicylanowego z estru benzylowego kwasu 6p-amino-6a-metylotiope- nicylanowego.W sposób analogiczny do opisanego w przykla¬ dzie I poddaje sie reakcji roztwór estru benzylo¬ wego kwasu €p^amino-6a-metylotiopenicylanowego z zastosowaniem octanu miedziowego jako katali¬ zatora. Otrzymano produkt o czystosci 77,4% z wy¬ dajnoscia 92,6%.Przyklad XIV. Przyklad porównawczy wy¬ twarzania estru benzylowego kwasu 6p^amino-6a- -metoksypenicylanowego z estru benzylowego kwa¬ su 6p-amino-6a-metylotiopenicylanowego.W mieszaninie 90 ml metanolu, 10 ml pirydyny i 300 ml octanu izopropylu rozpuszcza sie 17,6 g <0,05 mola) estru -benzylowego kwasu €j}-amino- -6tt-metylotiopemcylanowego. Roztwór chlodzi sie i miesza w temperaturze 0°C i zadaje roztworem 13,57 g (0,05 mola) chlorku rteciowego w 50 ml metanolu. Reakcje kontynuuje sie w temperaturze 0°C w czasie 15 minut. Nastepnie dodaje sie celit i wytworzona zawiesine saczy sie przez zloze ce- litowe. Otrzymany placek celitowy przemywa sie 2X50 ml octanu izopropylu i popluczki laczy sie z przesaczem. Polaczone fazy organiczne przemywa sie 1X300 ml i 1 X HN ml wody, 200 ml 1% roz¬ tworu siarczku sodu, 2X100 ml 0,1% roztworu warczku sodu, 2X100 ml wody oraz 50 ml/50 ml mieszaniny nasycana solanka/woda. Roztwór octa¬ nu izopropylu suszy sie nad siarczanem magnezu.Roetwór saczy sie i placek siarczanu magnezu ptrzemywa sie 2 X 50 ml octanu izopropylu. Po¬ pluczki laczy sie z przesaczem i wytworzony roz¬ twór odparowuje sie na lazni wodnej o tempera¬ turze 35°C otrzymaniem oleistego produktu bar¬ wy jasnozóltej. Uzyskano 18,1 g 6-metoksypenicy- liny o czystosci 62,7% z wydajnoscia 67,6%.Przyklad XV. Przyklad porównawczy wytwa¬ rzania estru benzylowego kwasu 6^-amino-6a-me- toksypenicylanowego z estru benzylowego kwasu 6^arnino-6a-metoksytiopenicylanowego.Postepuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIV stosujac w miejsce chlorku rte¬ ciowego 9,34 g azotanu srebra. Uzyskano 19,3 g 6- -inetoksypenicyliny o czystosci 57,3% z wydajnos¬ cia 65,9%.Wyniki przykladów XIII—XV zestawiono w ta- teli 1.Na podstawie powyzszych danych nalezy stwier¬ dzic, ze sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie produkt o wyzszej czystosci i z wieksza wy¬ dajnoscia niz znanymi sposobami.Tabela 1 Przyklad nr XIII (we¬ dlug wy¬ nalazku) XIV (po- równaw- | czy) XV (po- ] równaw- czy) 1 Kataliza¬ tor octan mie¬ dziowy chlorek rteciowy azotan srebra Wydajnosc produktu PL PL PL

Claims

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych penaimowych 25 o wzorze 1, w którym RA oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe benzylowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym RB oznacza atom wodoru, odszczepialna grupe blokujaca aminowa, RY oznacza grupe benzylowa, a R* oznacza grupe M alkilowa, benzylowa albo ewentualnie podstawiona aryIowa, poddaje sie reakcji z metanolem w obec¬ nosci jonów miedzi, a nastepnie ewentualnie prze¬ prowadza usuniecie grupy blokujaicej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 35 stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R* ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—6 atomach C, lub fenylo- wa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—6 atomach C, alkoksylowa o 1—6 atomach C, ato¬ mem chlorowca lub grupa nitrowa, a pozostale 40 symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R' ozna¬ cza grupe metylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1. 45

4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R1 ozna¬ cza grupe pHmetylofenylowa, a pozostale symbole maja znaczenie podane w zastrz. 1.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w jako zródlo jonów miedzi stosuje sie sól miedzia- wa lub miedziowa kwasu karboksylowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako zródlo jonów miedzi stosuje sie octan mie¬ dziowy lub miedziaiwy.132 195 OCHt RA.NH-4J-sr3 rB.nhI^3 SR3 C02Ry WZÓR 2 C02R2 WZtfR 1 ^^3 C02H WZ0R 3 r- CH3 RJ-S-ti=r-r'S' C02H WZ0R U PL PL PL