JPH03135981A - 炭素環式ヌクレオシドアナローグの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、炭素環式グアノシンの新しい製法に関する。

更に詳細には、本発明は改良された多段合成を用いて天
然産物アリステロマイシン全炭素環式グアノシンに変換
することに関する。

糖の系列においては、Ｋ、ＵｅｄａらによりＣｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、　　２３（２）、　　４６
４−４６６（１９７５）中及びＣｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｂｕｌｌ、　２６（７）、　２１２２〜２１２７（
１９７８）中に報告されているとおり、塩基アデノシン
のグアニンへの化学変換は連続７エ程で達成されている
。Ｋ、　Ｕｅｄａのアデノシンからグアノシンの製法中
最終２工程は次のとおりである。

ＨＯＣＨｚ 〔Ｒ１−β−Ｄ−リボフラノシル〕 Ｋ、　　Ｕｅｄａの方法中２−アミノ−６−アルコキシ
アミノ−９Ｈ−プリン塩基の６−チオグアニン塩基への
変換は、強制条件下（高温における封管中）極めて毒性
の液体硫化水素の存在下に実施される。

本発明者らは、炭素環式系列において２−アミノ−６−
アルコキシアミノ−９Ｈ−プリン塩基をグアノシンに変
換して炭素環式グアノシンを得ることを比較的温和な条
件下単一工程で達成することができ、硫化水素の使用が
避けられることを見出した。

即ち、本発明は、第一の面において式（ＩＩ）Ｒり６０
Ｒ１ （式中Ｒ１はＣ３〜、アルキル基又はアリール０１〜．
アルキル基を表し　Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立して
水素原子又はヒドロキシル保護基を表す）の化合物を加
水分解し、必要な場合には、続いて存在する保護基のい
ずれも除去することを特徴とする式（Ｉ） ＨＯＯＨ の化合物である炭素環式化合物の製法を提供する。

この加水分解は、便利には適当な酸、例えば無機酸（塩
酸、硝酸又は硫酸等）の存在下に一１０℃〜＋１２０℃
の範囲の温度、例えば８０″〜１２０°Ｃにおいてかつ
溶媒、例えば水又は水と水混和性溶媒、例えばアルコー
ル（メタノール又はエタノール等）、エーテル（ジオキ
サン又はテトラヒドロフラン等）、ケトン（アセトン等
）、アミド（ジメチルホルムアミド等）もしくはスルホ
キシド（ジメチルスルホキシド等）との混合物中達成す
ることができる。場合によっては、特に酸が塩酸である
ときには、反応溶媒として酸を使用してもよい。

Ｒ１がＣ１〜、アルキル基を表すときには、このものは
直鎖又は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル又
はｔ−ブチルであってもよく、好ましくはメチルである
。

Ｒ１がアリールＣ１−４アルキル基を表すときには、「
アリール」という用語は好ましくはフェニルを意味し、
Ｃ１〜、アルキル部分は直鎖又は分枝鎖アルキル基であ
ってよい　Ｒ１がアリールＣ１〜４アルキルであるとき
には　Ｒ１は好ましくはベンジルである。

Ｒ１は、分子の残余に影響することなく導入及び除去す
ることができるいずれかの適当なヒドロキシル保護基で
あってよい。適当なヒドロキシル保護基は当業者によく
知られ、例えばｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ
　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ。

Ｊ、　Ｆ、　Ｗ、　ＭｃＯｍｉｅ編（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐ
ｒｅｓｓ、　１９７３）及びｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　
Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓＪ　。

Ｔ、　Ｗ、　Ｇｒｅｅｎｅ著（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　
ａｎｄ　５ｏｎｓ、　　１９８１）に開示されている基
であってよい。適当なヒドロキシル保護基の例は、シリ
ル基、例えばトリアルキルシリル（ｔ−ブチルジメチル
シリル又はテキシルジメチルシリル（ｔｈｅｘｙｌｄｉ
ｍｅｔｈｙｌ−ｓｉｌｙ１）等）及びアシル基（アセチ
ル等）である。７前記のシリル及びアシル基は、上述し
た加水分解条件下に除去することができる。

式（１）の化合物は、適当な溶媒、例えばアルコール（
エタノール等）（便利には若干の水も含有する）中、か
つ適当な塩基、例えば有機塩基（１，８−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンデク−７−エン等）又は無機塩基
、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属カーボネート（
重炭酸ナトリウム又は重炭酸カリウム等）の存在下に式
（［） ％式％ （式中Ｒ１−Ｒ′は上に定義されＩ；とおりである）の
化合物を加熱（例えば還流下）することによって化合物
（Ｉ［［）から製造することができる。

Ｒ１−Ｒ４の１つ又はそれ以上がヒドロキシル保護基を
表す式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｒ１−Ｒ４が水素原子を
表す式（ＩＩ［）の化合物から常法を使用してヒドロキ
シル保護基を導入することによって製造することができ
る。即ち、例えばシリル基は、適当な溶媒、例えば非プ
ロトン性双極溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中便
利には適当な塩基、例えば有機塩基（イミダゾール又は
トリエチルアミン等）の存在下にハロゲン化シリル、例
えばハロゲン化トリアルキルシリル（ハロゲン化ｔ−ブ
チルジメチルシリル又はハロゲン化テキシルジメチルシ
リル等）で適当な式（Ｉｌ１）の化合物を処理すること
によって導入することができる。この反応は、便利には
環境温度において実施することができる。アシル基は、
便利には塩基、例えばトリアルキルアミン（例えばトリ
エチルアミン）もしくはジメチルアミノピリジン等の有
機塩基又は前記塩基の混合物の存在下にアシル化剤、例
えばカルボン酸無水物（無水酢酸等）で適当な式（ＩＩ
［）の化合物を処理することによって導入することがで
きる。この反応は、便利には適当な溶媒、例えばアミド
（ジメチルホルムアミド等）中およそ環境温度において
達成することができる。

Ｒ１−Ｒ４が水素原子を表す式（ＩＩりの化合物は、式
（ＩＶ） Ｈ６＜）Ｈ の化合物を適当なアルキル化剤又はアールアルキル化剤
、ｆｌｉｔば試薬Ｒ”Ｘ又１：ｉ　（Ｒ”Ｏ）！Ｓｏ！
（りだしＲ１は上に定義されたとおりであり、Ｘはハロ
ゲン原子、例えばヨードである）で処理することによっ
て化合物（ＩＶ）から製造することができる。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ） ＯＯＨ の化合物又はその塩（例えば臭化水素酸塩）を、非イオ
ン性双極性溶媒（例えばジメチルホルムアミド）中便利
には環境温度において適当な塩基、例えば禦三アミン（
トリエチルアミン等）で処理することによって製造する
ことができる。

式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ） Ｈ６＜）Ｈ の化合物を、溶媒、例えばアルコール（メタノール等）
又は非プロトン性双極性溶媒、例えばアミド（ジメチル
ホルムアミド等）中便利には一５０℃〜＋５０℃の範囲
内の温度、例えばおよそ環境温度において臭化シアンで
処理することによって製造することができる。

式（ＶＩ）の化合物はアリステロマイシン、即ち式（■
） ）１０　０Ｈ の化合物を酸化することによって製造することができる
。

この酸化は、便利には過酸、例えばｍ−クロロ過安息香
酸又は過酢酸（好ましくは少量の酢酸ナトリウムを含有
する）を使用して行うことができる１ｍ−クロロ過安息
香酸を使用する反応は、便利には溶媒、例えばケトン（
アセトン等）（好ましくは水も含有する）中環境温度に
おいて行うことができる。

上記の工程のいくつかは合してよいことが認められる。

特に、式＜ｍ＞の化合物は「ワン−ポット」反応中化合
物（Ｖ）から化合物（ＴＶ）を経由して製造することが
できる。同様に、式（ｉｌりの化合物は、「ワン−ボッ
ト」反応中化合物（Ｖ１）から化合物（Ｖ）及び（ｒＶ
）を経由して製造することができる。式（Ｉ）の化合物
は、上述した反応条件を順次組み合わせることによって
式Ｕ）の化合物から化合物（ｎ）から製造することもで
きる。

式Ｃ１１）〜（Ｖ１）の化合物は新規な中間体であり、
本発明の別の面を表す。式（Ｉ［）の化合物は鍵となる
中間体であり、本発明の特定の態様を表す。

アリステロマイシンから炭素環式グアノシンを製造する
ための本発明中の多工程法における個々の工程の各々及
び前記工程の順次の組合せは、本発明の特定の面を表す
と理解されるべきである。

炭素環式グアノシンは既知の化合物であり、治療におい
て、特に抗ビールス剤として使用されるヌクレオシドの
炭素環式アナローブの合成における中間体として特に有
用である。

アリステロマイシンは既知の化合物であり、Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｍｙｃｅｓ　ｃｉｔｒｏｃｏｌｏｒ　ＩＦＯ１３０
０５Ｂ−１６５７５から単離することができ、Ｔ、　　
ＫｕｓａｋａらによりＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔｉｃｓ　２１．２５５〜２６３（１９６８）に
記載されている。

次の実施例は、本発明を例示するがどのようにも本発明
を限定するものではない。

実施例　ｌ （１’Ｒ，２’ｓ、３’Ｒ，４’Ｒ）　−２−アミノ−
１，９−ジヒドロ−９−（２，３−ジヒドロキシ−４−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル）−６Ｈ−
プリン−６−オン （ａ　）　（ｌＲ，２ｓ、３Ｒ，５Ｒ）　−３−（６−
アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル’）−５−（ヒドロキ
シメチル）−１，２−シクロベンタンジオール、ｌ−オ
キシド （−）アリステロマイシン”’　（４，０９）＊水（１
２０ｍ１２）とジオキサ７　（１２０１１１２）　（！
：（７）　ＭＬ　合物ニ溶解した。ｍ−クロロ過安息香
酸（５，２０ｇ）を添加した。この混合物を暗所で６８
時間撹拌し、溶媒を除去し、数回エタノールと共沸させ
、乾燥し、メタノール（１２０ｍ（りから再結晶した。

固体ヲ集め、メタノール、次にジエチルエーテルで洗浄
し、乾燥して標題の化合物（３，５３９）　　；　ｍｐ
１４５〜１４９℃（分解）を得た。

（１）Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ　　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ　１９８
３．１０５巻、　４０４９〜４０５５゜（ｂ　）　（Ｉ
Ｓ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−
５−（２−イミノ−２，７−ジヒドロ（１，２，４）オ
キサジアゾロ（３，２−ｉ）プリン−７−イル）−１，
２−シクロベンタンジオール、臭化水素酸塩 メタノール（３００ｍｆｆ１）中上の（ａ）の部の標題
の生成物（５，０ｇ）の懸濁液を一２０℃において撹拌
し、／　９　／　−ル（１００ｍｆｆ）中実化シア７　
（２，０２９）の溶液を、内温が一１０℃より低いよう
な速度で１５分間にゆっくり添加した０反応温度を、３
時間で、１０℃まで少しずつ上昇させた。３時間撹拌後
、溶媒を除去すると白色の固体が残り、これをジエチル
エーテルで砕いて濾過した。この白色固体を真空乾燥し
て標題の化合物（６，３９ｇ）を得た。この固体の一部
（５００１１９）をメタノール（２３瀧ａ）に溶解し、
酢酸エチル（６０ｍ１２）を添加した。得られた固体を
一夜冷蔵庫中に置き次に枦遇した。この真白ではない固
体を５０℃において真空乾燥して標題の化合物（２９２
＋ｔ）　；　ｍｐ　１８０〜１８４℃（分解）を得た。

（ｃ　）　（１’Ｒ，２’Ｓ、３”Ｒ，４”Ｒ）−１−
（９−（２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチ
ル）シクロペンチル）−９Ｈ−プリン−６−イル〕シア
ナミド、ｌ−オキシド 上の（ｂ）の部の標題の生成物（５，８４ｇ）をメタノ
ール（２８０翼ａ）に溶解し、次にメタノール（５８ｍ
ｇ）中飽和アンモニアを添加した。この淡黄色の溶液を
室温において１時間放置した。減圧下この溶液を早春ま
で蒸発させると沈殿が得られた。このものを−夜冷蔵庫
中に置き、次に固体を濾過し、メタノールとジエチルエ
ーテルトノ混合物（１：　１）で洗浄して微黄色の固体
＝　（１，４４９）　；　ｍｐ　１１４〜ｌ１８℃（分
解）として標題の化合物の第１得分を得た。

（ｄ　）　Ｃｌ”Ｒ，２″Ｓ、３″Ｒ，４“Ｒ）　−１
−（１，９−ジヒドロ−１−メトキシ−９−（２，３−
ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロ
ペンチル）−６Ｈ−プリン−６−イリデンシーシアナミ
ド 上の（Ｃ）の部の標題の生成物（３，７６９）をジメチ
ルホルムアミド（４７，６ｔＩ２）に一部分溶解し、水
浴中撹拌し、トリエチルアミン（２，９＋＋２）　’Ｇ
：　添加した。この混合物にヨードメタン（３，０＋（
２）を添加した。室温において３時間撹拌後、得られた
溶液を減圧下蒸発させるとゴム状残留物が残り、このも
のを水（２０屑Ｃ）に溶解し、ＸＡＤ−２カラム（１５
０ｇ）上にかけ、水（１１２）　、５％メタノール（Ｉ
Ｑ）　、１０％メタノール（１１２）　、２０％メタノ
ール（１１２）　、３０％メタノール（１１２）及び５
０％メタノール（ｌＱ）で順次溶離させた。適当な画分
を分離し、蒸発させて標題の化合物（１，９１ｇ）　；
ｍｐ　１０８〜１１０℃を得た。

（ｅ　）　（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）　−３−（２−
アミノ−６−（メトキシアミノ）−９Ｈ−プリン−９−
イル〕−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−シクロベ
ンタンジオール （ｄ）の部の標題の生成物（７３９＋＋＋９）を１．Ｏ
Ｎ水酸化ナトリウム（４６，２ｍＱ）に溶解し、室温に
おいて２時間撹拌した。次にｐＨが７になるまでＤｏｖ
ｅｘ　５０（Ｈ’）を添加した。樹脂を炉別し、炉液に
エタノール（５０ｍＭ）を添加した。得られた淡黄色の
混合物を油浴中８７℃において３時間加熱し、蒸発乾固
させると褐色の固体残留物が残った。この固体の一部（
ｌ　００ｍｇ　）をメタノール約２ｍＱに溶解し、スラ
リのシリカゲルカラム（１２ｇ）にかけ、アセトンと水
との混合物（１５：１．３００ｍＱ）及び（５：　ｌ　
％１２０ｍ（２）で溶離させた。適当な画分を分離し、
蒸発させて淡黄色固体（５１＋１１９）　；　ｍｐ　　
１０６〜１１０℃として標題の化合物を得ｌこ　。

（ｆ　’）　（１’Ｒ，２’Ｓ、３’Ｒ，４’Ｒ）　−
２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（２，，３−ジヒ
ドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペン
チル〕−６８−プリン−６−オン ６Ｎ塩酸（４（ｈＱ）中上の（ｅ）の部の標題の生成物
（５００ｍ９）の溶液を３時間還流（油浴の温度１２５
°Ｃ）させた。室温に冷却して後、溶媒を減圧下に除去
すると暗褐色の泡状物が残り、このものを真空乾燥した
。このものを水（２１＋１２）に溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム溶液の添加によってｐＨをｐＨ７に調節した。

生成した灰色の沈殿を濾過し、水、エタノール、次にジ
エチルエーテルで洗浄し、乾燥して標題の化合物（９５
ｍｇ）　；ｍｐ　２９２〜２９５℃を得た。

母液を濃縮しく約２ｍ（ｌまで）、得られた沈殿を濾過
し、水、エタノール、次にジエチルエーテルで洗浄し、
乾燥して更にある量の標題の生成物（５２屑ｇ）　　；
　ｍｐ　２９２〜２９５℃を得た。

実施例　２ （１’Ｒ，２’ｓ、３’Ｒ，４’Ｒ）　−２−アミノ−
１，９−ジヒドロ−９−（２，３−ジヒドロキシ−４−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル）−６Ｈ−
７リンー６−オン （ａ　）　（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）　−３−（６−
アミノ−９１（−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキ
シメチル）−１，２−シクロベンタンジオール、１−オ
キシド （−）アリステロマイシン（２０，０ｇ）をアセトン−
水（３：　ｌ、４００ＩＩ１１２）中無水酢酸ナトリウ
ム（３，２９）及び４０％過酢酸（４０屑Ｃ）と共に室
温において一夜撹拌した。この混合物をアセトン（４０
０ｍ１２）で希釈し、１時間後固体を集め、アセトン−
水（ＩＱ：１）及びアセトンで洗浄し、４０℃において
真空乾燥した。母液及び洗液を合し、約３００ｍ１２ま
で蒸発させ、乾燥した固体を添加した。この混合物を３
０分間撹拌し、アセトン（４００ｍＱ）で希釈し、３０
分後生成物を集めた。このものをアセトン−水（１０：
１）及びアセトンで洗浄し、乾燥して標題の化合物（１
８，５９）を得た；’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ）　８．６０（ＩＨ）、　８．３６（ＩＨ）。

９．０−７．５（２Ｈ）、　４．７４（１１）、　４．
３４（ＩＨ）、　３．８９（ＩＨ）。

５．０−４．２（３Ｈ）、　３．６５−３．４（２Ｈ）
、　２．３２（ＩＨ）、　２．１０（ｌＨ）、　　１．
７８（ＩＨ）　；λｍｉｘ　（メタノール）　２３４ｍ
ｍ（Ｅｉ　　１２８４）、　２６３　（Ｅｉ　２５０）
。

（ｂ　）　（ｌＳ、２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ヒドロ
キシメチル）−５−（２−イミノ−２，７−ジヒドロ（
１，２，４）オキサジアゾロ（３，２−ｉ）プリン−７
−イル）−１，２−シクロベンタンジオール、臭化水素
酸塩 ７℃においてメタノール（１，３ｆｆｉ）中上の（ａ）
の部の標題の生成物（６５，８９）のスラリを臭化シア
ン（２７，８９）で処理した。この混合物を約１０’ｏ
において１時間撹拌した。次に１．５時間にわたって酢
酸エチルを添加し、撹拌を４５分間継続した。

固体を炉別し、酢酸エチルで洗浄し、４０℃において真
空乾燥して標題の化合物（８０，２ｇ）を得ｆ：、　　
；　　’）Ｉ　　ｎ、ｍ、ｒ、　　　（ＤＩＪＳＯ−ｄ
ａ）　　　１０．０２（１）１）、　　　８−９４（Ｉ
Ｈ）、　１１．２−９．８（２Ｈ）、　４．９８（Ｉｆ
ｆ）、　４．４０（Ｉ）Ｉ）。

３．９３（ＩＨ）、　３．６−３．４（２Ｂ）、　２．
３９（ＩＨ）、　２．１６（ＩＨ）。

１．８１（１Ｂ）　；λｍｉｘ　（メタノール）　２２
７　（Ｅ：　６６５）。

２８３　（Ｅｊ　５１３）。

（ｃ　）　ＣＩ’Ｒ，２″Ｓ、３＃Ｒ，４”Ｒ）　−１
−（１，９−ジヒドロ−１−メトキシ−９−（２，３−
ジヒドロキシ−４−（（テキシルジメチルシリルオキシ
）メチル）−１−シクロペンチル）６Ｈ−プリン−６−
イリデンクシアナミド ジメチルホルムアミド（２５＊Ｉ２）中上の（ｂ）の部
の標題の生成物（５ｇ）のスラリをトリエチルアミン（
５，Ｏｍα）で処理した。この混合物を冷却し、約１５
℃において３０分間撹拌し、１０℃に冷却し、ヨードメ
タン（２，５＋１１）で処理した。室温において４．２
５時間の後、更にヨードメタン（０，５ｍＱ）及びトリ
エチルアミン（１ｍ（２）を添加し、この混合物を２０
分間放置した。

反応混合物を１５℃まで冷却し、更にトリエチルアミン
（、５ｍＱ＞及び塩化テキシルジメチルシリル（３，２
ｉ＋Ｑ）で処理した。この混合物を一夜放置し、次に酢
酸エチル（１００ｍｆｆ）と水（１００ｍ（２）との間
に分配した。水相を酢酸エチル（ｌｏＯｍｆｆ）で再抽
出し、有機層を２％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、合し
、蒸発させて橙色のシロップを得た。酢酸エチル（１２
＋１２）からジイソプロピルエーテル（６０＋＋＋１２
）を少量ずつ添加し、種を入れることによって結晶化さ
せて標題の化合物（２，８９）を得た；　’Ｈｎ、ｍ、
ｒ、　　（ＤＭＳＯ−ｄａ）　８．８５（１）Ｉ）、　
８．４１（ＩＨ）、　５．０２（ＩＨ）、　４．７６（
ＩＨ）、　４．７２（ＩＨ）、　４．３０（ＩＨ）、　
４．１３（３Ｈ）、　３．８５（ＩＨ）、　３．８−３
．５５（２Ｈ）、　２．２８（ＩＨ）、　２．１２（Ｉ
Ｈ）、　１．７２（Ｉｌ１）。

１．６２（ＩＨ）、　０．９０（６Ｈ）、　０．８６（
６Ｈ）、　０．１３（６Ｈ）；λｗａｘ　（メタノール
）２８７　（Ｅｊ　４０８）。

（ｄ　）　（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，５Ｒ）　−３−（２−
アミノ−６−（メトキシアミノ）−９Ｈ−プリン−９−
イル〕−５−（（テキシルジメチルシリルオキシ）メチ
ル）−１，２−シクロペンクンジオール工業用メチル添
加アルコール（２０＋＋１２）と水（２１１（＋）との
混合物中上の（ｃ）部の標題の生成物（２ｇ）のスラリ
に１．１３−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−
７−エン（０，６５ｍＱ）を添加した。この混合物を１
時間還流させ、冷却し、蒸発させて油を得た。このもの
を酢酸エチル（２５ｍＱ）と水（２５ｍ（＋）との間に
分配し、酢酸エチル層を水で洗浄し、水層を酢酸エチル
で逆洗浄した。有機層を歩容になるまで蒸発させ、残留
物を酢酸エチルに再溶解して濃厚なスラリを得た。ジイ
ソプロピルエーテル（ｌ容）をゆっくり添加し、得られ
た固体を炉別し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチル
（１：　１）　、次にジイソプロピルエーテルで洗浄し
、４０℃において真空乾燥して標題の化合物（１，６５
ｇ）を得た；凰Ｈｎ、ｍ、ｒ。

（ＤＭＳＯ−ｄ、）　９．７３（ＩＨ）、　７．５２（
ＩＨ）、　６．４３（２Ｈ）。

４．９３（ＩＨ）、　４．７−４．３（２Ｈ）、　４．
１６（ＩＨ）、　３．７５（３Ｈ）。

３．７（ＩＨ）、　３．６２（２Ｈ）、　２．２２（１
８）、　２．０３（ＩＨ）。

１．７−１．３（２Ｈ）、　０．８８（６Ｈ）、　０．
８５（６Ｈ）、　０．０７（６Ｈ）；λｆｆ１ａＸ　（
メタノール）　２８ｉａｍ　（Ｅｊ　３２１）。

（ｅ　）　（１’Ｒ，２’Ｓ、３’Ｒ，４’Ｒ）　−２
−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（２，３−ジヒドロ
キシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル
〕−６８−プリン−６−オン ６Ｍ塩酸（２０ｉａ）中上の（ｄ）の部の標題の生成物
（２９）の溶液を９５℃において一夜加熱した。

この混合物を蒸発させてシロップを得た。水を添加し、
混合物を再蒸発させた。得られＩ；シロップをアセトン
（２５ｍ＋２）及び水（１０ｍ４）と撹拌し、トリエチ
ルアミン（２ｍ＜１）を添加した。この混合物を氷中３
０分間冷却し、生成した固体を炉別し、アセトン（１３
躍ａ）と水（５ｍＩＱ）との混合物で洗浄し、４０℃に
おいて真空乾燥して標題の化合物（０，６５９）を得た
；　’）Ｉ　ｎ、ｍ、ｒ、　　（ＤＭＳＯ−ａ、）　１
０．５２（ＩＨ）、　７゜７９（ＩＨ）、　６．３６（
２Ｎ）、　５．０−４．４（３Ｈ）、　４．５６（ＩＨ
）、　４−２２（ＩＨ）、　３．８４（ＩＨ）、　３．
６−３．３５（２）１）、　２．２２（ＩＨ）、　２．
０２（１）１）、　１．５４（ＩＨ）；λｗａｘ　（メ
タノール）　２５５ｎｍ　（Ｅｉ　　３７３）　、　　
２８０ｎｍ（Ｅｊ　２５２）。

実施例　３ （１’Ｒ，２’Ｓ、３’Ｒ，４’Ｒ）　−２−アミノ−
１，９−ジヒドロ−９−（２，３−ジヒドロキシ−４−
（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル）−６８−
プリン−６−オン （ａ　）　（］″Ｒ，２“Ｓ、３“Ｒ，４“Ｒ）　−１
−［：１．９−ジヒドロ−１−メトキシ−９−（２，３
−ジアセトキシ−４−（アセトキシメチル）−１−シク
ロペンチル：＋−ａｎ−フリンー６−イリデン〕−シア
ナミド （ｉ）　　ジメチルホルムアミド（５０躍ａ）中上の実
施例２．（ｂ）の部の標題の生成物（１２，４ｇ）をト
リエチルアミン（１２，５ＩＩｏ）で処理し、この混合
物を環境温度において３０分間撹拌した。温度を２８°
Ｃより低く保ちながらジメチル硫酸（１０＋ａ）を添加
した。３０分後、更にトリエチルアミン（４，１ｍ（２
）を添加した。この混合物を２３℃に再冷却し、更にジ
メチル硫酸（３，２ｍＱ）を添加した。

３０分後この混合物をジメチルアミノピリジン（０，１
ｇ）　、次いでトリエチルアミン（２４ｍｆｆ）で処理
し、冷水浴中冷却し、無水酢酸を注意深く添加して処理
した。この混合物を環境温度において１．５時間撹拌し
た。撹拌子冷水（７０ｍ１２）をゆっくり添加し、次い
で更に水（１３０！１１２）を１滴ずつ添加してスラリ
を得た。これを氷中１時間冷却し、固体を炉別し、水洗
し、　５０”Ｏにおいて水洗して標題の化合物（１０，
１７９）を得？：；’Ｈｎ、ｍ、ｒ、　（ＤＭＳＯ−ｄ
ｏ）　８．９２（ＩＨ）、　８−５４（１１（）、　５
．６２（ＩＨ）、　５．２６（ＩＨ）、　５．１２（Ｉ
Ｈ）、　４．４−４．０（２Ｈ）。

４．１４（３Ｈ）、２．７−２．３５（２Ｈ）、２．２
−２．０（ＩＨ）、２．１０（３Ｈ）、　　２．０８（
３Ｈ）、　　１．９５（３Ｈ）；λｗａｘ　（メタノー
ル）２８δｎｍ　（Ｅｉ　４３７）。

（ｉｉ）　　ジメチルホルムアミド（ｌｏｏ＋ｍ１２）
生臭化シアン（８，５９）の溶液に上の例２　、（ａ）
の部の標題の生成物（２０ｇ）を５分間に添加した。こ
の混合物を１．５時間撹拌し、トリエチルアミン（３３
１１１２）を添加した。撹拌を３０分間継続し、冷却下
ジメチル’ｆ＆ｒｌｌ　（２（ｈ＋１）を１５分間に添
加した。撹拌を更に１時間継続し、更にジメチル硫酸（
３，５ｍｆｆ）を添加した。２０分後生にジメチル硫酸
（１，７５＋ａｍ）を添加し、更に２０分エトリエチル
アミン（４８＋＊Ｉ２）及びジメチルアミノピリジン（
０，２ｇ）を更に添加した。この混合物を、温度を２８
°Ｃより低く保ちながら１０分間にわたって無水酢酸（
２８＋＊（１）で処理し、３０分間撹拌した。氷水（４
００ｍＱ）を添加し、この混合物を環境温度において一
夜撹拌した。黄色の結晶性固体を炉別し、水洗し、５０
℃において真空乾燥して標題の化合物（１７，６ｇ）を
得た；　’Ｉ　ｎ、ｍ、ｒ、のデータは上の（ｉ）の部
のとおりである。

（ｂ　）　（１’Ｒ，２’ｓ、３’Ｒ，４’Ｒ）　−２
−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−（２，３−ジヒドロ
キシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−シクロペンチル
〕−６Ｈ−プリン−６−オン （ｉ）　　実施例３　（ａ）（韮）の標題の生成物（５
３，２９）を工業用メチル添加アルコール（４５０ｒａ
（２）と水（５０ｍ！２）との混合物中スラリとした。

１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７−
エン（１８重ａ）を添加し、この混合物を１，５＃間還
流加熱した。次にこの混合物を蒸発させて暗色の油を得
た。この油を６Ｍ塩酸（３００ｍｇ）中蒸気浴上−夜加
熱し、次に回転式蒸気によって濃縮して暗色の油を得た
。この油を工業用メチル添加アＡ、　コー　ル（２５０
＋６）　ト水（４０ｍｇ）　ト（’）　Ｒ合物に溶解し
た。この混合物を撹拌し、トリエチルアミン（５６＋！
：ｔ）で処理した。得られた固体を炉別し、工業用メチ
ル添加アルコール（１２５＋ａＱ）　ト水（２（ｍ２）
との混合物で洗浄し、乾燥した。このものを次に熱（８
５＠〜９０℃）水（５００瑠Ｑ）に溶解し、ゆっくり放
冷した。次にこの混合物を１０°Ｃに冷却し、固体をＰ
ＪＩＩＬ、水及び工業用メチル添加アルコールで洗浄し
、乾燥して標題の化合物（１９，７９）を得た；　’Ｉ
　ｎ、＋ａ、ｒ、　　（ＤＭＳＯ−ｄ、）１０．４３（
１１（）、　７．７５（ＩＨ）、　６．２８（２Ｈ）、
　５゜０−４．２（３Ｈ）。

４．５６（ＩＨ）、　４．２３（ＩＨ）、　３゜８５（
ＩＨ）、　３．６−３．４（２８）。

２．２４（ＩＨ）、　２．０５（ＩＨ）、　１．５８（
ＩＨ）：λｗａｘ　（メタノール）　２５５ｎｍ　（Ｅ
ｊ　３６８）、　２８０ｎｍ　（Ｅｊ　２４７）。

（ｉｉ）　　例３　（ａ）（ｉｉ　）の標題の生成物（
３７，５ｇ）を工業用メチル添加アルコール（３７５１
１（２）中飽和重炭酸ナトリウム溶液（３７，５ｍ＜１
）と１．７時間還流した。次にこの溶液を蒸発させてシ
ロップを得、これに５Ｍ塩酸（７５ｍ１２）を添加して
一夜蒸気浴上加熱した。この混合物を次に３Ｍ水酸化ナ
トリウム（２００ｍｇ）で、次いでｐｉが５になるまで
製塩ｒ１１（約１０ｍ１２）で処理した。この混合物を
５℃に１時間冷却し、固体を集め、水洗し、乾燥して標
題の生成物（１５，８９）を得た；　’Ｈｎ、ｍ、ｒ、
データは上の（ｉ）の部のとおりである；λｍａＸ（メ
タノール）　２５５ｎｍ　（Ｅｉ　　３７７）、　　２
８０ｎｍ　（Ｅｊ２５６）。

（Ｉｉｉ）例３　（ａ）（ｉｉ　）の標題の生成物（５
，０９）を水（５社）及び工業用メチル添加アルコール
（５０１）ナト酸カリウム（０，７７ｇ）の溶液に添加
した。

この混合物を１時間還流し、室温まで放冷し、３時間放
置した。次にこの溶液を蒸発させてシロップを得、これ
を５Ｍ塩酸で処理し、２０時間還流した。次にアセトン
を添加し、３Ｍ水酸化ナトリウム（１２＋＊（ＤでＩ）
Ｈを約６に調節した。次にこの混合物を撹拌、８０℃に
加熱し、水（５ｍＱ）を添加して更に１５分間温度を８
０℃に保ったみこの混合物を室温まで放冷し、５℃にお
いて１時間撹拌した。固体を集め、水及び工業用メチル
添加アルコールで洗浄し、真空乾燥して標題の化合物（
２，２７９）を得た；　”Ｈｎ、ｍ、ｒ、データｌｉ上
の（ｉ）の部のとおりである；λｍａｘ　（メタノール
）　２５５ｎｍ　（Ｅｊ　３５９）、　２８０ｎｍ　（
Ｅｊ　２４４）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１はＣ＿１＿〜＿４アルキル基又はアリー
   ルＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表し、Ｒ＾２、Ｒ＾３及
   びＲ＾４は各々独立して水素原子又はヒドロキシル保護
   基を表す）の化合物を加水分解し、必要な場合には、続
   いて存在する保護基のいずれも除去することを特徴とす
   る式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物の製法。 ２）式（II）の化合物が式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１〜Ｒ＾４は請求項１に定義されるとおり
   である）の化合物を加熱することによって製造される請
   求項 I 記載の方法。 ３）式（III）の化合物を有機又は無機塩基の存在下溶
   媒中加熱して式（II）の化合物を得る請求項２記載の方
   法。 ４）Ｒ＾１がＣ＿１＿〜＿６アルキル基を表す請求項１
   〜３のいずれか１項に記載の方法。 ５）Ｒ＾１がメチル基を表す請求項１〜３のいずれか１
   項に記載の方法。 ６）Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４がアシル基を表すいずれ
   かの前項に記載の方法。 ７）Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４がアセチル基を表す請求
   項１〜５のいずれか１項に記載の方法。 ８）式（II）の化合物の加水分解が−１０℃〜＋１２０
   ℃の範囲の温度において無機酸の存在下に行われる請求
   項１〜７のいずれか１項に記載の方法。 ９）無機酸が塩酸である請求項８記載の方法。 １０）式（II）の化合物。 １１）式（III）、（IV）、（Ｖ）及び（VI）の化合物
   。