Przedmiotem wynalazku jest srodek roztoczo¬ bójczy.Roztocza i pajeczaki nie sa niszczone przez wiek¬ szosc bedacych obecnie w uzyciu srodków owado¬ bójczych, stosowanych do ochrony roslin, i dla¬ tego ich ilosc w ostatnich latach ulegla znacznemu zwiekszeniu. W zwiazku z tym istnieje powazne zapotrzebowanie na srodki do zwalczania roztoczy.Do zwalczania roztoczy stosowano liczne chemicz¬ ne substancje roztoczobójcze. W wielu przypadkach musza one jednak byc stosowane w duzych daw¬ kach na zaatakowane rosliny, w wyniku czego moga wywierac toksyczne dzialanie zarówno na ros¬ line jak i na srodowisko.Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, ze ilosc sub¬ stancji roztoczobójczej na hektar obszarów upraw¬ nych, .potrzebna do zwalczania roztoczy, mozna zmniejszyc o 40^-60%, a w pewnych przypadkach o do 80%, gdy substancje roztoczobójcza lub mie¬ szanine kilku substancji roztoczobójczyeh stosuje sie wespól z pewna substancja dodatkowa bedaca fosfolipidem.Srodek roztoczobójczy wedlug wynalazku zawiera jedna lub wiecej substancji roztoczobójczych oraz znane nosniki, rozcienczalniki, rozpuszczalniki, pro- pellenty i/lub inne srodki pomocnicze, a cecha tego srodka jest to, ze zawiera jeden lub wiecej fosfo¬ lipidów z grupy obejmujacej fosfatydylocholine, fos- fatydyloetanoloamine, N-acylofosfatydyloetanolo- aminy, fosfatydyloimozyt, fosfatydyloseryne, lizole- 10 15 cytyne, fosfatydylogliceryne i uwodornione fosfa- tydylocholiny, przy czym stosunek wagowy sub¬ stancji czynnej lub substancji czynnych do fósfo- lipidu lub fosfolipidów wynosi od 1:0,2 do 1:20.Srodek roztoczobójczy nie czyni zadnej szkody roslinom uzytkowym.Nowy srodek wedlug wynalazku wykazuje zna¬ cznie lepsza przyczepnosc do roslin, które maja byc chronione i w rezultacie pozwala na skuteczna ochrone przed roztoczami w ciagu dlugiego okresu czasu. Oprócz zwiekszenia ekonomicznosci stosowa¬ nia, zmniejszenie ilosci stosowanej substancji roz¬ toczobójczej zmniejsza ryzyko uszkodzen roslin, np. przez zmniejszenie pozostalosci pozostajacej na roslinie, co równiez powoduje znaczne skrócenie czasu oczekiwania po zabiegu. Wreszcie, wiekszosc fosfolipidów to produkty naturalne i w kazdym przypadku — nietoksyczne, dzieki czemu ze wzgle¬ du na swój charakter i wlasciwosci, nie powoduja zadnego zanieczyszczania srodowiska ani nie wy¬ wieraja zadnego szkodliwego dzialania po uplywie przepisanego okresu wyczekiwania po zastosowa¬ niu srodka. Niektóre z fosfolipidów sa oczywiscie nawet stosowane w produktach spozywczych.W celu wytworzenia nowego srodka roztoczobój- czego, substancje roztoczobójcze miesza sie z fosfo¬ lipidami lub mieszanina fosfolipidów w stosunku wagowym od 1:0,2 do 1:20, korzystnie w stosunku wagowym od 1:0,5 do 1:10, a zwlaszcza w stosunku 130 616133 8 3 zwiazek, w którym R i R1 oznaczaja grupy mety¬ lowe, a Z oznacza grupe pirydylowa-2.Ze zwiazku o wzorze 1 otrzymanego sposobem Wedlug wynalazku wytwarza sie w nowy sposób pochodne 1,2-dwutlenku 4-keto-l,2-benzotiazyno-3- 5 -karboksaimddu o wzorze 7, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, bedace srodkami przeciw¬ zapalnymi. Sposób wytwarzania zwiazków o wzo¬ rze 7 polega na ogrzewaniu przejsciowego zwiazku o wzorze 1, w obecnosci obojetnego wobec reagen- tJ tów rozpuszczalnika organicznego, w temperaturze 120—200°C, w celu usuniecia zwiazku o wzorze RK)H, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.Reakcje te przedstawia schemat 3 na rysunku.Srodek przeciwzapalny otrzymany w ten sposób znany jest pod nazwa „piroxicam" [patrz np. Wi- seman, Roy Soc. Med. Int, Cong. Symp. Ser. 1, 11—23 (1978].Wyodrebniania zwiazku posredniego w wzorze 1 zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku pozwala na dodatkowe oczyszczenie, które jest niemozliwe w znanym procesie. Dzieki temu, do wytwarzania zwiazków o wzorze 7 mozna stosowac zwiazki wyjsciowe o niniejszej czystosci, poniewaz moga one byc oczyszczane przez wyodrebnianie zwiazku posredniego o wzorze 1. Jest to wazna zaleta, gdyz mozna stosowac zanieczyszczona amine o wzorze ZNH2, bez obnizania stopnia zanieczyszczenia srod¬ ka przeciwzapalnego o wzorze 7. Ponadto wiado¬ mo z literatury, ze okreslone wyzej aminy o wzo¬ rze ZNH2, sa trudne do oczyszczania znanymi me¬ todami.Zwiazki o wzarze 1 otrzymuje sie sposobem we¬ dlug wynalazku przez kontaktowanie w przyblize¬ niu równomolowych ilosoi estru kwasu 4-keto-l,2- 35 benzotiazynokarboksyloWego-3 o wzorze 2 i odpo¬ wiedniej aminy o wzorze ZNH2j w którym Z ma wyzej podane znaczenie. Reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego wobec reagentów rozpusz¬ czalnika organicznego, w temperaturze 0—120°C, ^ w czasie do 24 godzin. Szczególnie korzystnym za¬ kresem temperatur tej reakcji jest 20—90°C, w której to temperaturze reakcja zwykle konczy sie w ciagu od kilku minut do kilku godzin, na przy¬ klad od 15 minut do okolo 4 godzin. Produkt o ^ wzorze 1 wyodrebnia sie nastepnie w razie po¬ trzeby, np. przez chlodzenie mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej lub nizszej i saczy sie w celu oddzielenia wytraconego ciala stalego, któ¬ re suszysie. 50 Obojetny wobec reagenta rozpuszczalnik orga¬ niczny jest rozpuszczalnikiem nie reagujacym w znaczacym stopniu ani z substancjami wyjsciowy¬ mi ani z produktami reakcji, w warunkach, w których reakcja sie toczy, i posiada zdolnosc roz- g5 puszczania co najmniej znacznej czesci substancji i wyjsciowych w temperaturze reakcji lub ponizej tej temperatury. Ponadto omawiany rozpuszczal¬ nik jest substancja, z której wytwarzany produkt moze byc latwo usuwany standardowymi metoda- M mi, znanymi fachowcom.Przykladami obojetnych wobec reagentów roz¬ puszczalników organicznych, które moga byc sto¬ sowane przy wytwarzaniu zwiazków o wzorze 1 sa weglowodory, takie jak benzen, toluen, ksyleny, 65 4 etylobenzen, tetralina i dekalina, chlorowcowane weglowodory, takie jak chloroform, dwuchlorek metylenu, dwuchlorek etylenu, bromek etylu i dwubromek etylenu, ketony, takie jak oceton i metyloetyloketon, etery, takie jak eter etylowy, czterowodorofuran, 1,2-dwumetoksyetan i eter dwumetylowy glikolu dwuetylei*)we&o, dwualkilo- amidy, takie jak dwumetyloformamid, dwumetylo- acetamid i N-metylopirolidynon-2, dwumetylosufo- tlenek i acetonitryl. Szczególnie korzystne' sa te rozpuszczalniki, które maja temperature Wrzenia pod cisnieniem atmosferycznym co najmniej tak wysoka, jak najwyzsza stosowana temperatura re¬ akcji. Szczególnie korzystne sa techniczne, miesza¬ ne ksyleny, ze wzgledu na ich niska cene. : Poczatkowe badania produktów o wzorze 1 su¬ gerowaly istnienie kowalentnego wiazania miedzy amina i estrem, tworzacego strukture analogiczna do klasycznej, nietrwalej struktury zwiazku przej¬ sciowego otrzymywanego w takich reakcjach. Jed¬ nak wyniki dalszych badan Wskazywaly wyraznie, ze addukt o stosunku molowym 1: 1 jest wlasci¬ wym odbiciem struktury zwiazków o wzorze 1.Widma "C-NMR i *NMR, a zwlaszcza obecnosc dwóch prazków karboksylówych w widmie w pod¬ czerwieni odpowiadaja strukturze takiego adduktu.Tworzenie sie stalego produktu o wzorze 1 w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalaz¬ ku stanowi metode oczyszczania, niemozliwa do realizacji w znanym procesie, w którym ester o wzorze 2 i amin o wzorze ZNH2 reagowaly dajac bezposrednio zwiazek o Wzorze 7. Tak wiec, wzglednie zanieczyszczone zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 i o wzorze ZNH2 mozna stosowac w spo¬ sobie wedlug wynalazku i dokonywac oczyszczania przez wyodrebnienie nowego zwiazku posredniego o wzorze 1, przed przeprowadzeniem jego konwer¬ sji w srodek przeciwzapalny o wzorze 7.Dalsza zaleta sposobu wedlug wynalazku polega na tym, ze produkt o wzorze 7 mozna otrzymac ze zwiazku o wzorze 1 z wieksza wydajnoscia i przy wiekszej produktywnosci, niz jest to mo¬ zliwe przy zastosowaniu najkorzystniejszych zna¬ nych metod, na przyklad opisanej powyzej metody znanej z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591584, wytwarzania benzotiazyno- 3-karboksamidów z odpowiedniego estru kwasu karboksylowego-3 i heterocyklicznej aminy, takiej, jak amina o wzorze ZNH2, w którym Z ma wyzej podane znaczenie. W znanej metodzie, gdy laczne stezenie reagentów bylo wyzsze od okolo 3 g na 1.00 ml uzytego rozpuszczalnika, W mieszaninie re¬ akcyjnej tworzylo sie stosunkowo duzo produktów rozkladu i substancji barwnych, co utrudnilo wy¬ odrebnianie produktu o wzorze 1 i powodowalo, ze stopien jego zanieczyszczenia byl wyzszy niz wy¬ magany w farmacji, a wiec otrzymany w ten spo¬ sób produkt nie nadawal sie do stosowania bez dalszych etapów kosztownego oczyszczania.Sposób wedlug wynalazku moze byc tymczasem tak prowadzony, ze ogólna produktywnosc moze byc podwyzszona do 6—8 g na 100 ml lub nawet bardziej, bez utraty wydajnosci produktu i bez uszczerbku dla jego czystosci.Mozna to przeprowadzic wyodrebniajac nowy130 616 nie przez ogrzewanie rozpuszcza sie w roztworze fosfolipidu zwiazek o dzialaniu roztoczobójczym lub zawierajacy go produkt handlowy. Po zakonczeniu rozpuszczania, ogrzewajac usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Tak otrzymany pro¬ dukt przeksztalca sie w odpowiedni standardowy preparat, dodajac do niego odpowiednie substancje pomocnicze, takie jak np. napelniacze, nosniki, roz¬ cienczalniki, srodki zwilzajace, stabilizatory, srodki zelujace, srodki przyspieszajace odparowywanie i domieszki rozcienczajace.Nowy srodek roztoczobójczy wedlug wynalazku mozna takze sporzadzac, mieszajac zwiazek o dzia¬ laniu roztoczobójczym lub zawierajacy go produkt handlowy z fosfolipidem lub fosfolipidami i wszel¬ kimi napelniaczami i koniecznymi adjuwantami, rozpuszczenie lub zawieszenie otrzymanej miesza¬ niny w rozpuszczalniku organicznym i nastepnie osuniecie rozpuszczalnika. Otrzymana mieszanina jest gotowa do uzycia.W przypadku zwiazków o dzialaniu roztoczobój¬ czym rozpuszczalnych w wodzie lub w mieszani¬ nach wody z alkoholem,, korzystnie rozpuszcza sie najpierw zwiazek o dzialaniu roztoczobójczym w wodzie lub w mieszaninie wody z alkoholem i przerabia z fosfolipidem lub mieszanina fosfolipi¬ dów, tworzac roztwór lub emulsje przez mieszanie lub stosowanie ultradzwieków. Zwykle stosowane emulgatory mozna dodawac przed lub po operacji mieszania. Tak otrzymany roztwór lub emulsje uwalnia sie w znany sposób od wody lub miesza¬ niny rozpuszczalników, np. przez destylacje, su¬ szenie rozpylowe lub wymrazanie. Otrzymany pro¬ dukt mozna stosowac jako taki lub po dodaniu odpowiednich adjuwantów. Produkt mozna nawet ponownie emulgowac lub rozpuszczac w wodzie i stosowac jako preparat do rozpylania.Przykladowymi nosnikami sa talk, kaolin, ben¬ tonit, ziemia okrzemkowa, wapien lub kruszywo kamienne. Innymi adjuwantami sa np. zwiazki po- wierzchniowoczynne, takie jak mydla (sole kwa¬ sów tluszczowych) i sulfoniany alkoholi tluszczo¬ wych. Jako stabilizatory lub koloidy ochronne moz¬ na stosowac zelatyne, kazeine, albumine, skrobie lub metyloceluloze.Nowe srodki roztoczobójcze wedlug wynalazku mozna stosowac w postaci stalej lub cieklej, np. jako proszki do rozpylania, granulaty, spraye, aero¬ zole, emulsje lub roztwory.W opisanych dalej próbach porównawczych (przyklady VI i VII) jako srodek roztoczobójczy stosuje sie produkt handlowy zawierajacy substan¬ cje okreslona jej nazwa rodzajowa.Przyklad I. Sporzadzanie 1 kg proszku do rozpylania, zawierajacego jako substancje czynna dinobuton.Ogrzewajac, w 350 ml ksylenu rozpuszcza sie 125 g dinobutonu, 160 g Phospholiponu R« w 80 ml etanolu i 85 g PEG 4000/6000 rozpuszczonego w etanolu. Otrzymany roztwór ugniata sie do uzys¬ kania homogenicznosci z 628 g bentonitu (koloidal¬ nego) i otrzymana paste suszy sie. Produkt miele sie w obecnosci 4 g Aerosilu.Otrzymuje sie 1 kg proszku do rozpylania (12,5%), równie aktywnego roztoczobójczo w sadach jak 1 kg standardowego produktu handlowego za¬ wierajacego 25% dinobutonu.Przyklad II. Sporzadzanie 1 kg proszku do rozpylania zawierajacego jako substancje czynna 5 binapacryl.W 400 ml goracego ksylenu rozpuszcza sie 125 g binapacrylu 150 g Phospholiponu R 80 w 50 ml etanolu i 75 g PVP rozpuszczonego w etanolu.Otrzymany roztwór ugniata sie do uzyskania homo- 10 genicznosci z 645 g bentonitu (koloidalnego) a otrzy¬ mana paste suszy sie i nastepnie miele w Obec¬ nosci 5 g Aerosilu.Otrzymuje sie 1 kg proszku do rozpylania (12,5%), który jest równie skuteczny wobec pajeczaków 15 i maczniaka zbozowego co 1 kg standardowego produktu handlowego, zawierajacego 25% bina¬ pacrylu.Przyklad III. Sporzadzanie 1 kg proszku do rozpylania (12,5%), zawierajacego jako substancje 20 czynna formetanat.W 400 ml goracego metanolu rozpuszcza sie 125 g formetanolu, 150 g PhospholiponuR 100 w 50 ml etanolu i 1 g DONSS. Otrzymany roztwór ugniata sie do uzyskania homogenicznosci z 721 g » bentonitu (koloidalnego) i powstala paste suszy sie.Nastepnie produkt miele sie w obecnosci 3 g Aero¬ silu. 1 kg otrzymanego produktu do rozpylania (12,5%) jest równie skuteczne wobec pajeczaków w ogrod- * nictwie co 1 kg standardowego produktu handlo¬ wego zawierajacego 25% fonmetanatu.Przyklad IV. Sporzadzanie 1 litra koncentra¬ tu do emulgowania (250 g/l) zawierajacego jako substancje czynna chlordimefon. 35 250 g chlordimefonu, 250 g Phospholiponu* 80 w 100 ml etanolu, 10 g Marlowet IHF i 100 ml ksylenu uzupelnia sie do objetosci 1 litra Shell- solem N i rozpuszcza. 1 litr tego koncentratu do emulgowania (zawar¬ tosc chlordimefonu 250 g/l) jest równie skuteczna wobec pajeczaków i jako srodek owadobójczy sto¬ sowany w sadownictwie niszczacy jaja insektów, co 1 litr standardowego produktu handlowego za- 45 wierajacy 500 g/l chlordimefonu.Przyklad V. Sporzadzanie 1 litra koncen¬ tratu do emulgowania (12,5%), zawierajacego jako substancje czynna tetradifon. 125 g tetradifonu, 200 g Phospholiponu1* 55 w *o 100 ml etanolu, 8 g Tween 80 i 2 g Span 80 uzu¬ pelnia sie do objetosci 1 litra cykloheksanonem i rozpuszcza, 1 litr tego koncentratu do emulgowania, zawie¬ rajacego 125 g/l tetradifonu jest równie skuteczny wooec letnich jaj i mlodych larw w uprawach owoców i warzyw i w winnicach co 1 litr stan¬ dardowego handlowego produktu zawierajacego 250 g/litr tetradifonu.Przyklad VI. Próby porównawcze z dicofo- lem.W celu zwalczania pajeczaków, rosliny ozdobne spryskuje sie róznymi mieszaninami i okresla w procentach zniszczenie pajeczaków. Wyniki podano M w ;a-jlicy 1. 40 55 60130 618 8 Tablica 1 Próba nr 1 2 3 4 Mieszanina dicofol 0,15% dicofol 0,075% dicofol+fosfaty- dylocholina 90 mg/l fosfatydylo¬ cholina 90 mg/l Zniszczenie pajeczaków, 1 * 100 40 100 10 ' Tablica 2 Próba nr 1 1 2 3 4 5 1 6 Mieszanina dienochlor * 0,1% dienochlor * 0,05% dienochlor* 0,025% dienochlor *+ 0,05% fosfatydylocholina 90 mg/l dienochlor *+ 0,025% fosfatydylocholina 90 mg/l fosfatydylocholina 90 mg/l Zniszczenie pajeczaków, % | 100 30 15 100 70 0 1 10 15 20 •) Handlowy produkt dienochlor oznacza bls-/piecio- chloro-2-,4-cyklopentadienyl-l/.Przyklad VII. Próby porównawcze z dieno- chlorem.W celu zwalczania pajeczaków, rosliny ozdobne spryskuje sie róznymi mieszaninami i okresla w procentach zniszczenie pajeczaków. Wyniki podano w tablicy 2.Zastrzezenia patentowe 1. Srodek roztoczobójczy zawierajacy jedna lub wiecej substancji roztoczobójczo czynnych oraz znane nosniki, rozcienczalniki, rozpuszczalniki, pro- pellenty i/lub inne obojetne srodki pomocnicze, znamienny tym, ze zawiera jeden lub wiecej fos¬ folipidów z grupy obejmujacej fosfatydylocholine, fosfatydyloetanoloamine, N-acylofosfatydyloetano- loaminy, fosfatydyloinozyt, fosfatydylosyryne, lizo- lecytyne, fosfatydylogliceryne i uwodornione fos- fatydylocholiny, przy czym stosunek substancji czynnej lub substancji czynnych do fosfolipidu lub fosfolipidów wynosi od 1:0,2 do 1:20. 2. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosunek wagowy substancji czynnej lub substancji czynnych do fosfolipidu lub fosfolipidów wynosi od 1:0,5 do 1:10. 3. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosunek wagowy substancji czynnej lub substancji czynnych do fosfolipidu lub fosfolipidów wynosi od 1:1 do 1:5. 4. Srodek wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako fosfolipid zawiera fosfatydylocholine.mant rZS ' -ÓOR1 0 kJ^NR WzórJ 1 .COOR1 X Y 0 W^CONHR* Wzór 3 X Y O JkAs.NRt Oz Nzóf4 COOCH, aNH5 O » C0NHR2 Schemat 1 x^Tcq2CH3 S02lj€H2pONHR2 Ri Wzór 6 Schemat 2 x o JU.5.NR, Y o2 Nzór5 1 -^OH ~CCfc o CONHZ '2 #«&•/ Schemat 3 PL PL PL PL PL