Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia terapeutycznie czynnych pochodnych piperydy¬ ny, nowych zwiazków chemicznych o dzialaniu miejscowo znieczulajacym, zewnetrznie znieczula¬ jacym i przeciw niemiarowosci pracy serca U ssa¬ ków.Lidekainy i mepiwakainy, substancji stabilizuja¬ cych blone komórkowa, uzywa sie klinicznie za¬ równo jako czynników miejscowo znieczulajacych jak i przeciwdzialajacych niemiarowosci. Jednak¬ ze, zakres uzytecznosci lidokainy i mepiwakainy jest ograniczony ze wzgledu na ich dzialanie tok¬ syczne, a w szczególnosci ze wzgledu na ich dzia¬ lanie ogólnotoksyczne i dzialanie toksyczne wobec tkanek przy uzywaniu do miejscowego znieczulenia i ze wzgledu na dzialanie ogólnotoksyczne przy uzywaniu jako czynników przeciwdzialajacych nie¬ miarowosci pracy serca.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych zwiazków, które w doswiadczeniach na zwierze¬ tach wykazuja lepszy, niz lidokaina i mefcnwakai- na, wskaznik terapeutyczny.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o wzorze ogólnym 1, w postaci racematów lub optycznie czynnych izomerów, w którym to wzorze 1 R oznacza reszte alkilowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 2—4 ato¬ mów wegla i koncowa grupe hydroksylowa, Ri oznacza grupe taka jak grupa metylowa lub me- lt ii to 25 30 toksylowa, R| oznacza atom wodoru lub grupe metylowa.Zwiazki te moga wystepowac takze w postaci ich farmaceutycznie dozwolonych soli.We wzorze 1 R moze oznaczac np, grupe 2-hy- droksyetylowa, 3-hydroksypropylowa, 4-hydroksy- butylowa, 2-hydroksy-l-metyloetylowa, 3-hydro- ksy-1-metylopropyIowa, 3-hydroksy-2-metylopro- pylowa, czwartorzedowa 2-hydroksyetylo-N-metylo- wa, czwartorzedowa 3-hydroksy-l-metylopropylo- -N-metylowa, czwartorzedowa 3-hydroksypropylo- -N-metylowa, czwartorzedowa 2-hydroksyetylo-N- -etylowa i czwartorzedowa 3-hydroksypropylo-N- -etylowa.Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki nastepujace: N-(2- -hydroksyetylo)pipekolidyno - 2,6 - dwumetyloanilid (wzór 2), N-(3-hydroksypropylo) - pipekolinylo-2;6- -dwumetylpanilid (wzór 3), N-(2-hydroksyetylp)pt^ pekolinylo-2-metoksy-6-metyloanilid (wzór 4), N- -(2-hydroksy-l-metyloetylo)prolilo<-2,6-dwumety- loanilid (wzór 5), N-IV-rzed.-2-hydroksyetylo-N- -(metylo)pipekolinylo-2,6-dwumetyloanilid (wzór 6), N-(2-hydroksyetylo)-prolilo-2,6-dwumetyloanilid (wzór 7).Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze anilid kwasu piperydynokarboksylowego o wzorze ogólnym 9 w którym Ri i R| ma wyzej podane znaczenia, a poddaje sie reakcji z czynnikiem hy- 115 596125 596 .3 " .- f. 4 droksyalkilujacym. Proces ten przedstawiono na zalaczonym schemacie, w którym Ri i Rg maja wyzej podane znaczenie. Otrzymany produkt ewentualnie przeksztalca sie w farmacentycznie do¬ zwolona sól z kwasem lub czwartorzedowa.Jako czynniki hydroksyalkilujace korzystnie sto¬ suje sie tlenek alkilenu o 2—4 atomach wegla lub chlorowcowany alkenol o 2—4 atomach wegla. Hy- droksyalkilowanie korzystnie prowadzi sie w obec¬ nosci akcystora kwasów. Ponadto, jako czynniki alkilujace mozna stosowac: chlorowcoalkilohydry- ny, siarczany hydroksyalkilowe, sulfoniany hydro- ksyalkilowe, anoksydy alkilowe lub dwuchlorow- cowe pochodne weglowodorów.Stereoizomery optycznie czynnych amidów moz¬ na wytworzyc uzywajac optycznie czynnych -kwa¬ sów piperydynokarboksylowych, z których, otrzy¬ muje sie zadany optycznie czynny zwiazek konco¬ wy. Alternatywnie, optycznie czynne steroizomery mozna rozdzielic przez utworzenie soli z optycznie czynnymi kwasami.Tablica I Nr 1 2 3 4 5 6 8 9 10 R HO(CH2)2 a 55 HO(CH2), HO(CH2)2 HO(CH2), HO(CH2)2 CH, oraz HO(CH2)2 Wiazanie amidowe a a a • a a a . P X .a R1 CH, CH, CH, CH,0 CH, CH,0 CH, CH, CH, R2 CH, CH, CH, CH3 CH, H CH, CH, CH, Stereo¬ izomery DL L D . DL DL DL DL DL Temperatura topnienia chlorowo- wodorku 247—248 192—197 197 245 258 189,5 200 184 157 Budowa potwierdzona metoda NMR X X X X X X X X . X Dzialanie biologiczne.A. N-(2hydroksyetylo)-N-(2-hydroksyetylo)pipeko- linylo-2,6-dwumetyloanilid.W eksperymentach na myszach (NMRI, tf 22— * 25 g) stwierdza sie, ze N-(2-hydroksyetylo)-pipeko- linylo-2,6-dwumetyloanilid (wzór 2, który w ni¬ niejszym opisie w niektórych przypadkach okresla¬ ny jest jako S-1249, wykazuje przy podaniu dozyl¬ nym wartosc LD50 57 mg/kg, podczas gdy lidokai- 5 na wykazuje 28, a mepiwakaina 31 mg/kg.W eksperymentach na szczurach w stanie swia¬ domosci S-1249 podany dozylnie w dawce 103 ±8 mg/kg (5,0 mg/kg/min; N = 10) wywoluje drgawki.W niniejszym opisie litery N uzywa sie w celu M wskazania ilosci podanych iniekcji. W równoleg¬ lych eksperymentach podobne drgawki wystepuja po podaniu lidokainy w dawce 39+2 mg/kg (N = = 10), a mepiwakainy w dawce 38 + 3 mg/kg (N = = 10). W eksperymentach na królikach stwierdza 60 sie, ze wstrzykniety wsródskórnie S-1249 powoduje znacznie mniejsze podraznienie tkanek w tescie z blekitem trypanowym anizeli lidokaina i mepi¬ wakaina, jak to widac z wyników przedstawio¬ nych w ponizszej tablicyII. 65 Tablica II Substancja S-1249 Lidokaina Mepiwakaina Stezenie w % i ilosc iniekcji (N) 1,0% (N = 6) 2,0% (N = 6) 4,0% (N = 6) 8,0% (N = 6) 1,0%. (N = 3) 2,0% (N = 3). 4,0% (N = 3) 1,0% (N - 4) 2,0% (N = 4) 4,0% (N = 6) 8,0% (N = 4) Srednica strefy podraznienia (mm) 0,0 0,0 0,0 3,9 0,0 0,0 ; 3,3 0,0 0,0 0,0 7,8 W eksperymentach na swinkach morskich stwier¬ dza sie, ze S-1249 po infiltracji wsródskórnej prze¬ jawia miejscowe dzialanie znieczulajace tego sa¬ mego rzedu co lidokaina i mepiwakaina, jak to widac z wyników przedstawionych w ponizszej ta¬ blicy III.Tablica III Substancja S-1249 Lidokaina Mepiwa¬ kaina Stezenie 1,0% + adrenalina 5 [JLg/ml 1,0% + adrenalina 5 (JLg/ml 1,0% + adrenalina 5 [JLg/ml Ilosc zwierzat 12 12 12 Czas trwania znieczulenia (min) 140±8 132 ±7 152±16125 5*6 W eksperymentach na szczurach stwierdza sie, ze S-1249 po okolonerwowej iniekcji blisko nerwu kulszowego przejawia miejscowe dzialanie znieczu¬ lajace równowazne dzialaniu linokainy i mepiwa- kainy, jak to widac z wyników przedstawionych w ponizszej tablicy IV.T a b1 i c a IV 1 Substan- 1 cja S-1249 Lido- kaina Mepiwa- kaina Stezenie 1,0% + adrenalina 5 ptg/ml 1,0% + adrenalina 5 (ig/ml 1,0% + adrenalina 5 fig/ml | Ilosc zwierzat 10 10 10 Czas trwania znie¬ czulenia (min) Blokada nerwów cuzcio- wych 82 ±6 77 ±5 87±4 Blokada nerwów rucho¬ wych 83±6 79±5 89 ±4 Dawka I Substancja (mg/kg) S-1249 1,0 1 2,0 Lidokaina 1,0 1 2,0 1 Mepiwa- 1,0 kaina 2,0 Ilosc zwierzat 20 24 20 24 10 12 Ilosc zwierzat z uregulo¬ wanym ryt¬ mem pracy serca 13 (65%) 17 (70%) 12 (60%) 19 (79%) 5 (50%) 6 (50%) 1 Czas 1 trwania uregulo¬ wania pracy serca (min) 130 ±40 280±70 | 135 ±50 220±30 | 110±20 185±50 Ze wzgledu na swa niska toksycznosc S-1249 ma znaczenie wiekszy potencjal terapeutyczny ani¬ zeli lidokaina i mepiwakaina i to tak jako czyn¬ nik miejscowo znieczulajacy jak i przeciwdziala¬ jacy niemiarowosci.B. N-(3-hydroksypropylo)pipekolinylo-2,6-dwume- tyloanilid.W eksperymentach na myszach (NMRI, cT 22— 25 g) stwierdza sie, ze N-(3-hydraksypropylo)pipe- kolinylo-2,6-dwumetyloanilid (wzór 4), który w ni- 10 u niejszym opisie w niektórych przypadkach okre¬ slany jest jako S-1265, wykazuje przy podaniu do¬ zylnym wartosc LDw 40 mg/kg, podczas gdy lido¬ kaina wykazuje 28, a mepiwakaina 31 mg/kg.W eksperymentach na szczurach w stanie swia¬ domosci S-1265 podany dozylnie w dawce 80 ±4 mg/kg (5,0 mg/kg/min; N = 10) wywiera wplyw na osrodkowy uklad nerwowy, objawiajacy sie drgaw¬ kami. W równoleglych eksperymentach podobne drgawki wystepuja po podaniu lidokainy w dawce 39 ±2 mg/kg (N = 10) lub mepiwakainy w dawce 38±3 mg/kg (N = 10).W eksperymentach na swinkach morskich stwier^ dza sie, ze S-1265 po infiltracji doskórnej przeja¬ wia miejscowe dzialanie znieczulajace silniejsze rrra lidokaina, jak to widac z wyników przedstawio¬ nych w ponizszej tablicy VI.Tablica VI W eksperymentach na znieczulonych psach n stwierdza sie, ze S-1249 przeciwdziala niemiaro- wym skurczem serca wywolanym ouabaina w tym samym stopniu co lidokaina i bardziej niz mepi¬ wakaina, jak to widac z wyników przedstawionych w ponizszej tablicyV. M Tablica V Substancja S-1265 1 Lidokaina Mepiwa¬ kaina Stezenie 1,0% + adrenalina 5 fig/ml 1,0% + adrenalina 5 Hg/ml 1,0% + adrenalina 5 [ig/ml Ilosc zwierzat 12 12 12 Czas trwania znieczulenia (min) 151 ±6 132 ±7 152±16 l W eksperymentach na znieczulonych psach stwier¬ dza sie, ze S-1265 przeciwdziala niemiarowym skurczom serca, wywolanym oubaina, w tym sa¬ mym stopniu co lidokaina lub mepiwakaina, jak to widac z wyników przedstawionych w ponizszej tablicy VII.Tablica VII Substan¬ cja S-1265 1 Lido- 1 kaina Mepiwa¬ kaina Dawka (mg/kg) 1,0 2,0 1,0 2,0 1,0 2,0 Ilosc zwierzat 6 6 20 24 10 12 Ilosc zwierzat z uregulowa¬ nym rytmem pracy serca 4 (67%) 5 (83%) 12 (60%) 19 (79%) 5 (50%) 6 (50%) Czas 1 trwania uregulo¬ wania pracy serca 1 (miny^J 120 ±30 200 ±40 1 135 ±50 220±30 | 110±20 185±50 Wyniki testu toksycznosci uwidaczniaja, ze N-(3- -hydroksypropylo)pipekolmylo - 2,6-dwumetyloani- lid ma znaczenie wiekszy potencjal terapeutyczny anizeli lidokaina i mepiwakaina i to tak jako7 lSIW s czynnik miejscowo znieczulajacy jak i przeciw¬ dzialajacy niemiarowosci.C. L-N-(2-hydroksyetylo)prolilo - 2,6-dwumetylo- anilid.W eksperymentach na myszach (NMRI, cT 22— 25 g) stwierdza sie, ze L-N-(2-hydroksyetylo)proli- lo-2,6-dwumetyloanilid (wzór 9), który w niniej¬ szym opisie w niektórych przypadkach okreslony jest jako S-1258, wykazuje przy podaniu dozyl¬ nym wartosc LDm 110 mg/kg, podczas gdy lido- kaina wykazuje 28, a mepiwakaina 31 mg/kg.W eksperymentach na szczurach w stanie swia¬ domosci S^1258 podany dozylnie w dawce 130±10 rng/kg (5,0 mg/kg/min, N = 10) wywiera wplyw na okreslony uklad nerwowy objawiajacy sie drgaw¬ kami. W równoleglych eksperymentach podobne drgawki wystepuja po podaniu lidokainy w dawce 39 ±2 mg/kg (N = 10) lub mepiwakainy w dawce 38 ±3 mg/kg (N = 10).W eksperymentach na swinkach morskich stwierdza sie, ze S-1258 po infiltracji wsródskórnej przejawia miejscowe dzialanie znieczulajace sil¬ niejsze niz dzialanie lidokainy, jak to widac z wy¬ ników przedstawionych w ponizszej tablicy VIII.Tablica VIII Substancja S-1258 Lidokaina Mepiwa¬ kaina | Stezenie 1,0% + adrenalina 5 [ig/ml 1,0% + adrenalina 5 (xg/ml 1,0% + adrenalina 5 {xg/ml Ilosc zwierzat 12 12 12 Czas trwania uregulowania pracy serca (min) 111±8 132 ±7 152 ±16 W eksperymentach na znieczulonych psach stwierdza sie, ze S-1258 przeciwdziala niemiaro- wym 'skurczom serca wywolanym oubaina, jak to widac z wyników przedstawionych w ponizszej tablicy IX.Wyniki testu toksycznosci uwidoczniaja, ze L-N- »(2-hydroksyetylo)prolilo - 2,6-dwumetyloanilid ma wiekszy potencjal terapeutyczny anizeli lidokaina i mepiwakaina i to tak jako czynnik miejscowo znieczulajacy, jak i przeciwdzialajacy niemiaro¬ wosci.D. N-(IV-rzed.-2- hydroksyetylo-N-metylo)pipe- kólinylo-2,6-dwumetyloanilid.W eksperymentach na myszach (NMRI, cf 22:— 24 g) stwierdza sie, ze N-(IV-rzed.-2-hydroksyety- lo-N-metylo)pipekolinylo-2,6-dwumetyloanilid (wzór 8), który w niniejszym opisie w niektórych przy¬ padkach okreslony jest jako N-metylo-S-1249, wy¬ kazuje przy podaniu dozylnym wartosc LD50 84 mg/kg, podczas gdy we wczesniej przeprnwadzo- Takiica IX Substan¬ cja S-1258 Lido¬ kaina Mepiwa¬ kaina Dawka (mg/kg) 1,0 2,0 1,0 2,0 1,0 2,0 Ilosc zwierzat 6 6 20 24 10 12 Ilosc zwie¬ rzat z ure¬ gulowanym rytmem pra¬ cy serca 5 (83%) 4 (67%) 12 (60%) 19 (79%) 5 (50%) 6 (50%) Czas trwania uregulo¬ wania pracy serca (min) 95 ±20 195±40 135 ±50 220±30 110±20 185±50 nych eksprymentach lidokaina wykazywala 28, a mepiwakaina 31 mg/kg.W eksperymentach na szczurach w stanie swia¬ domosci N-metylo-S-1249 podany dozylnie wywie¬ ra wplyw na osrodkowy uklad nerwowy objawia¬ jacy sie drgawkami dopiero w dawce 125 mg/kg (5,0 mg/kg/min, N = 10). W równoleglych ekspery¬ mentach podobne drgawki wystepuja po podaniu lidokainy w dawce 39±2 mg/kg (N = 10) lub me¬ piwakainy w dawce 38 ±3 mg/kg (N = 10).W eksperymentach ha swinkach morskich stwier¬ dza sie, ze N-metylo-S-1249 po infiltracji wsród¬ skórnej przejawia miejscowe dzialanie znieczula¬ jace, jak to widac z wyników przedstawionych w ponizszej tablicy X.Tablica X Substancja N-metylo- S-1249 Lidokaina Mepiwa¬ kaina Stezenie 1,0% + adrenalina 5 ng/ml 1,0% + adrenalina 5 [ig/ml 1,0% + adrenalina 5 {xg/ml Ilosc zwierzat 1? 12 12 Czas trwania uregulowa¬ nia pracy serca (min) 128 ±12 132±7 152±16 W eksperymentach na znieczulonych psach stwierdza sie, ze N-metylo-S-1249 wywiera wplyw regulujacy na niemiarowe skurcze serca wywolane 60 oubaina, jak to widac z wyników przedstawionych w ponizszej tablicy XI.Ze wzgledu na swa niska toksycznosc N-(IV- -rzed.-2-hydroksyetylo. r N-metylo)pipekolinylo-2,6- -dwumetyloanilid ma wiekszy potencjal terapeu- 65 tyczny anizeli lidokaina i mepiwakaina, w szcze-9 12*»• 19 Tablica XI im in»'*int Substan- ¦" oja N-mety- lo- S-1249 Lido- kaina Mepiwa- kaina '¦¦ii tiii ii i ni Dawka (tog/kg) 1,0 2,0 1,0 2,0 1,0 2,0 mu i, t ni 1111, . iiósc zwierzat 4 4 20 24 10 12 <"*<*- * t Uli .MU" Ilosc zwierzat 2 uregulo¬ wanym ryt¬ mem pracy serca 4 (100%) 4 (100%) 12 (60%) 19.(79%). 5 (50%) 6(60%) ii wm lll»Hlt; trwania 1 ureguio- 1 nil 180±30 310±50 135±50 220±30 110±20 185±50 gólnosci jako czynnik przeciwdzialajacy niemiaro- wosci pracy serca.W zastosowaniu klinicznym omawiane substan¬ cje mozna podawac zewnetrznie, doustnie lub po- zajelitowo, np. w formie iniekcji lub infuzji za¬ wierajacej jeden lub wiecej skladników czynnych albo w postaci wolnej zasady, albo farmaceutycz¬ nie dozwolonej soli, takiej jak chlorowodorek, mleczan, octan, amidosulfonian, takiej jak chloro¬ wodorek, mleczan, octan, amidosulfonian, lacznie z farmaceutycznie dozwolonym nosnikiem lub roz¬ cienczalnikiem. Wynalazek obejmuje swym zakre¬ sem takze te srodki farmaceutyczne. Skladnik albo skladniki czynne zwykle stanowia od 0,01 do 20°/o wagowych srodka farmaceutycznego.Roztwory do podawania pozajelitowego droga iniekcji mozna sporzadzac w postaci plynnych srod¬ ków zawierajacych rozpuszczalne w wodzie, far¬ maceutycznie dozwolone sole skladnika (skladni¬ ków) czynnego. Roztwory te moga zawierac takze czynniki stabilizujace i/lub czynniki przedluzajace lub potegujace dzialanie biologicznej substancji czynnej (substancji czynnych), takie jak katechola- miny, czynniki zwezajace naczynia, dekatrafry, sub¬ stancje powierzchniowo czynne lub stabilizujace emulsje tluszczowe.Srodki do podawania doodbytniczego mozna spo¬ rzadzac w postaci czopków, lotionów lub zeli za¬ wierajacych substancje (substancje) czynna w mie¬ szaninie z obojetnym podlozem tluszczowym. Srod¬ ki mozna takze sporzadzac jako kapsulki zelatyno¬ we zawierajace substancje (substancje) czynna w mieszaninie z olejem roslinnym lub parafinowym.Srodki w postaci przeznaczonej do podawania do¬ odbytniczego moga takze zawierac substancje przedluzajace lub potegujace dzialanie biologiczne substancji czynnej (substancji czynnych), takie jak czynniki zwezajace naczynia, substacje powierzch¬ niowo czynne lub steroidy.Srodki do stosowania zewnetrznego mozna przy¬ rzadzac jako roztwory, lotiony lub zele. Srodki te moga zawierac równiez czynniki stabilizujace i/lub bufory i/lub czynniki przedluzajace lub wzmacnia- niajace dzialanie biologiczne substancji czynnej (substancji czynnych), np, alkohole, substancje po¬ wierzchniowo czynne lub czynniki zwezajace na-* Czynia.Wynalazek objasniaja nastepujace przyklady: * Pr z y k l a d I. Chlorowodorek DL*N-(2*hydro- ksyety|o)pipekQlinylo*2,6-dwumetyloaniUdu.W 150 ml czystego alkoholu rozpuszcza sie 11 g DL-piperydyno-d^arboikisy-2,6*dwumetyloaiulidu po czym otrzymany roztwór umieszcza sie w 300 ml *• autoklawie i oziebia do —60°C. Nastepnie dodaje sie 4 g tlenku etylu i prowadzi sie reakcje w za¬ mknietym autoklawie w ciagu 24 godzin w tem¬ peraturze pokojowej, po czym. odparowuje sie al¬ kohol, w wyniku czego otrzymuje sie pozostalosc ** w postac; oleju o barwie zóltej. Olej ten rozpusz^ cza sie calkowicie, bez uprzedniego oczyszczania, w 100 ml ketonu metylowoetylowego i wprowadza suchy gazowy HC1 w niezbednej ilosci. Przy za¬ szczepieniu krysztalami wykrystalizowuje chloro¬ wodorek DL-N-(2-hydroksyetylo)pipekolinylo-2,6- -dwumetyloanilidu (patrz wzór 2). Otrzymuje sie 11 g zwiazku koncowego o temperaturze topnienia 247^-248°C. Ciezar równowaznikowy 313,3 (ciezar teoretyczny 312,8).Przyklad II. Chlorowodorek DL-N-(2-hydro- ksyetylo)pipekolinylo-2,6-dwumetyloanilidu.W 100 ml czystego alkoholu rozpuszcza sie 23,1 g DL-N - 2-piperydyno-a-karboksy - 2,6 - dwumetylo- ^ anilidu i otrzymany roztwór miesza sie w zamknie¬ tym reaktorze z 10 g weglanu potasowego i 5 g bromotydryny glikolu etylenowego, po czym mie¬ szanine powoli ogrzewa sie do temperatury wrze¬ nia i utrzymuje sie w tej temperaturze przez 10— 35 12 godzin. Nastepnie mieszanine w temperaturze 60°C saczy sie w celu usuniecia bromku potaso¬ wego i nadmiaru utworzonego weglanu oraz prze¬ mywa 20 ml ogrzanego, czystego alkoholu. Oczysz¬ czanie przeprowadza sie z uzyciem 3 g wegla 40 aktywnego i po jego odsaczeniu odparowuje sie alkohol, otrzymujac okolo 25 g pozostalosci stano¬ wiacej DL-N-(2hydroksyetylo)pipekolinylo-2,6- -dwumetyloanilid, wzór 2, który przeksztalca sie w chlorowodorek jak wyzej opisano w przykla- 4i dzie I przez rozpuszczenie otrzymanej pozostalosci w ketonie metylowoetylowym i wprowadzenie su¬ chego gazowego HC1. Otrzymany zwiazek konco- . wy wykazuje po oczyszczeniu temperature topnie¬ nia 247—248°C. 50 Przyklad III. N-(3-hydroksypropylo)pipekoli- nylo-2,6-dwumetyloanilid.W 100 ml czystego alkoholu rozpuszcza sie 12 g DL-piperydyno-2-karboksy-2,6-dwumetyloanilidu i otrzymany roztwór miesza sie w zamknietym reak- 55 torze z 10 g weglanu potasowego i 6 g 3-bromo- propanolu, po czym reakcje prowadzi sie w spo¬ sób jak wyzej opisano w przykladzie II. Otrzy¬ muje sie 10 g oczyszczonego N-(3-hydroksypropy- lo pipekolinylo-2,6-dwumetyloanilidu, a nastepnie 60 jego chlorowodorek. Zwiazek koncowy ma tempe¬ rature topnienia 258°C.Przyklad IV. Proces prowadzi sie jak wyzej opisano w przykladach I i II, w wyniku czego otrzymuje sie steroizomery optycznie czynne. Jako w zwiazek wyjsciowy stosuje sie zamiast racemiczne-125 596 li 12 go DL-piperydyno-a-karboksy-2,6-dwumetyloanili- du albo D(—)-amid, albo L(+)-amid. Otrzymuje si^ zwiazek koncowy odpowiadajacy chlorowodorkowi albo D(—)-, albo L(+)-N-(2-hydroksyetylo)pipekoli- nylo-2,6-dwumetyloanilidu. [a] 20 = 19,5° dia po¬ staci D(—) i L(+). Zwiazek L(+) wykazuje tem¬ perature topnienia 192—197°C, zwiazek D(+) tem¬ perature topnienia 197°C.Przyklad V. N-(IV-rzed.-2-hydroksyetylo-N- -metylo)pipekolmylo-2,6-dwumetyloanilid. 15 g N(2-hydroksyetylo)pipekolinylo-2,6-dwumety- loanilidu (zasada) i 15 g jodku metylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w 150 ml wrzacego aceto- nitrylu w ciagu 1 godziny. Po odparowaniu i wy¬ mieszaniu bagietka otrzymuje sie krystaliczna po¬ zostalosc, kórta przemywa sie acetonem. Otrzy¬ muje sie 13,5 g N-(IV-rzed.-2-hydroksyetylo-N-me- tylo)pipekolinylo-2,6-dwumetyloanilidu (wzór 6) b temperaturze topnienia 157°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R oznacza reszte alkilowa o lan¬ io 15 cuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajaca 2—4 atomów wegla i koncowa grupe hydroksylowa, Ri oznacza grupe taka jak grupa metylowa lub me- toksylowa, Rj oznacza atom wodoru lub grupe metylowa i ich farmaceutycznie dozwolonych soli w postaci racematów lub izomerów w optycznie czynnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 9, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie, w postaci racematu lub izomeru optycznie czyn¬ nego poddaje sie reakcji z czynnikiem hydroksyal- kilujacym, zawierajacym rodnik R o wyzej poda¬ nym znaczeniu, po czym otrzymany produkt ewen¬ tualnie przeksztalca sie w farmaceutycznie dozwo¬ lona sól z kwasem lub czwartorzedowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako czynnik hydróksyalkilujacy stosuje sie tlenek alkilenu o 2—4 atomach wegla. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie jako czynnik hydróksyalkilujacy chlo¬ rowcowany alkenol o 2—4 atomach wegla. 4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze hydroksyalkilowanie prowadzi sie < w obecnosci akceptora kwasów.O-COMH-b I R2 R WZÓR 1 CH- CLc CH2 CH2 CH3 OH -CONHH^ / WZÓR 2 CH3 LfsjJ-CONH—O ,CjH23 CH3^ OH WZÓR 3 Cl, CH: ¦ M^CON CH2 CH2 OH OCHo WZÓR A CH, C^J-conh-O CH_CH3 CH3 CH2 OH WZÓR 5 GlcONH-^) CH3 CH2 CH3 CH2 OH WZÓR 6 *125 596 a N^CONH-h^ CH, l 2 CH; "¦3 CH2 CH? WZÓR 7 (65-C-NH ^H ^ <" -NH^ T ^ katalizator krr ^ R2 H R2 WZÓR 8 WZÓR 9 O Rj alkil R0 \ L OH WZÓR 10 SCHEMAT PL PL PL PL PL PL PL