CS227011B2 - Method of preparing substituted piperidines - Google Patents

Method of preparing substituted piperidines Download PDF

Info

Publication number
CS227011B2
CS227011B2 CS804889A CS488980A CS227011B2 CS 227011 B2 CS227011 B2 CS 227011B2 CS 804889 A CS804889 A CS 804889A CS 488980 A CS488980 A CS 488980A CS 227011 B2 CS227011 B2 CS 227011B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
mepivacaine
lidocaine
formula
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
CS804889A
Other languages
English (en)
Inventor
Af Ekenstam Bo Thuresson
Axel K G Aberg
Original Assignee
Af Ekenstam Bo Thuresson
Axel K G Aberg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Af Ekenstam Bo Thuresson, Axel K G Aberg filed Critical Af Ekenstam Bo Thuresson
Publication of CS227011B2 publication Critical patent/CS227011B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob přípravy substituovaných piperidinů
2
Způsob přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce
kde
R představuje přímý nebo rozvětvený hydroxyalkylový radikál, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jehož hydroxyskupina je umístěna v koncové poloze řetězce,
Ri představuje methylovou nebo methoxyf skupinu,
R2 představuje vodík nebo methyl, jejich racemátů a opticky aktivních isomerů a jejich farmaceuticky vhodných adičníoh solí s kyselinou, a kvartérních solí, a farmaceutických přípravků s lokálními a topikálními anesthetickými a antiarytmickými účinky u savců.
Vynález se týká způsobu přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce I
N- [ 3h.y cl roxy yprapy 1) pipekolinyl
-2,6-dimeehylanilid
kde
R představuje přímý nebo rozvětvený hydroxyalkylový radiál obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jehož hydroxyskupina je umístěna v koncové poloze řetězce,
Ri představuje methylovou nebo methoxyskupinu,
Rž představuje vodík nebo methyl, jejich racemátů a opticky aktivních isomerů, a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinou a .kvartérních solí.
Ve vzorci I může být R například 24iydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxy-lanethylethyl, 3-hydroxy-l-methylpropyl, 3-hydroxy-2-methylpropyl, kvartérní 2-hydroxyethyl-N-methyl, kvartérní 3-hydroxy-l-methylpropyl-N-methyl, kvartérní 3-htdroxypropyl-N-methtl, kvartérní 2Jhydroxyethyl-N-ethtl a kvartérní 3-hydroxypropyl-N-ethyl.
Nové sloučeniny projevují lokální anesthetické, topíkální anesthetické a antiarytmické účinky u savců.
Membránu stabilizující látky lidokain a mepivakain byly klinicky použity jako lokální anestihetika a jako antiarytmické přípravky pro srdce. Použitelnost lidokainu a mepivakainu je však omezena toxickými vlastnostmi látek, zejména jejich obecnou toxicitou a jejich toxicitou na tkáň, když se látky po-užijí jako lokální anestihetika a jejich obecnou toxicitou, když se látky použijí jako kardiální antiarytmické přípravky.
Nové látky mají, jak bylo zjištěno experimentálně na zvířatech, lepší terapeutický index, tj. terapeutické rozpětí než lidokan a mepivakain.
Příklady sloučenin podle vynálezu jsou následující:
N-( 2-hydroxyethyl j pipekolinyl-2,6-diιmeehy1anilid
OH
N- (2HyddOoyyt·tlyt) plpekolinyl-2-methoxy-
OH
N- (2-'hydroxy-1-methylethyl )proitl-2,6-dimeeihylanilid
СН-СНЬ CHb
OH
N - (k var térní-2-hy droxyethyl-N-m ethyl) pipekolinyl-2,6-dimethylanilid
OH
сн2 снъ CHr,
I
OH
N- [ 2-hydrcxyethy i ) prolyl-2,6-dimethylanil.id
Způsob podle vynálezu se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
H «2 (II 1 kde Ri a R2 mají výše uvedený význam, jako racemát nebo opticky aktivní isomer, s hydroxyalkylačním činidlem, schopným zavést zbytek R definovaný výše, v organickém rozpouštědle .při teplotě v rozmezí —80 °C až teploty varu reakční směsi, a získaný produkt se případně převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou nebo· kvartérní sůl.
Jako hydroxyalkylační činidlo .se použije alkylenoxid se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkanol se 2 až 4 atomy uhlíku.
Hydroxyalkylace se provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny.
Způsob podle vynálezu .se .provádí tak, že se anilid-pyridin karboxylové kyseliny (a) hydrogenuje na ' ' příslušný anilid-piperidin karboxylové kyseliny (b), který se potom hydroxyalkyluje za vzniku Sloučeniny obecného vzorce I. Ri a R2 v (a) a (b) mají význam uvedený ve vzorci I.
Sloučeniny vzorce (a) se mohou případně vyrobit reakcí chloridu pyridin karboxylové kyseliny (c) s· aromatickým. amidem (d)
nebo reakcí esteru pyridin karboxylové kyseliny [c] s kovovým organickým derivátem aromatickho aminu (f)
kde X = halogen a Ri a R2 v (d) a (f) mají význam uvedený ve vzorci I.
Sloučeniny vzorce I se mohou také připravit .reakcí piperidin karboxylové kyseliny (g) s aromatickým aminem (d) nebo . příslušným isokyanatanem (h) za vzniku sloučeniny typu (b), · výše identifikované, která se · může potom hydroxyalkylovat za vzniku látky obecného vzorce I.
Kyselina typu (g) se může nejprve přeměnit na reaktivnější derivát jako chlorid kyseliny (c), anhydírid nebo ester kyseliny (e), načež se takto vyrobený derivát nechá reagovat s aromatickým aminem (d) nebo aromatickým isokyanatanem (ih), načež se získaná sloučenina typu (b) přemění hydroxyalkylací na sloučeninu obecného vzorce I.
Mohou se také použít jiné metody přípravy sloučenin vzorce I, nebo meziproduktů, které se mohou přeměnit na sloučeniny vzorce I, kromě výše uvedených. Alternativní metody přípravy jsou popsány například ve švédských patentech čís. 161236, 161237, 161519, 164 062, 164 063, 164 674, 191321, 191 322 a 192 045;
Aby se připravily sloučeniny podle vynálezu způsoby posanými ve švédských patentních přihláškách, musí se N-alkylace modifikovat tak, že alkylační činidlo obsahuje alespoň jednu reaktivní hydroxyalkylovou skupinu nebo skupinu, která se může převést v jednoduché operaci na hydroxyalkylovou skupinu, například pomocí hydrolýzy. Nejvihiodnějšími alkylačními činidly jsou halogenalkylhydriny, hydroxyalkylsulfáty, ihydroxyalkysulfonáty, alkylanoxidy nebo dlhalogenhydrogenuhličitany. N-hydroxyalkylové sloučeniny podle vynálezu se mohou připravit jako konečný stupeň případně ihydroixyalkylací příslušných pyridinkarboxyarylamidů a následující hydratací podle postupu popsaného ve výše uvedených švédských patentních přihláškách.
Stereoisomery opticky aktivních amidů se mohou připravit za použití opticky aktivní piperidin-karboxylové kyseliny, která v průběhu dalších syntéz poskytne žádaný opticky aktivní konečný produkt. Nebo se mohou opticky aktivní stereoisomery získat vytvořením solí s opticky aktivními kyselinami.
Následující příklady objasňují syntézu vybraných sloučenin podle vynálezu.
Příklad 1
DL-N- (2-hydroxy ethyl jpipekolinyl-2,6-diiim'ethylanilid HC1 g D,L-pipeiridin-a-karboxy-2,6-dimethylanilldu se rozpustí ve 150 ml čistého alkoholu, umístí se ve 200 ml autoklávu a ochladí se na —60 °C. Přidají se 4 g ethylenoxidu a nechá se reagovat v uzavřeném autoklávu 24 hodiny při teplotě místnosti. Alkohol se potom odpaří a zbylý destilát se získá ve formě žlutého oleje. Tento olej se potom úplně rozpustí, bez dřívějšího čištění, ve 100 ml methylethylketonu a přidá se potřebné množství suchého plynného chlorovodíku. Hydrochlorid DL-N- (2-hydroxyethy 1) pipekolmyl-2,6-dimethylanilidu (viz vzorec II) krystaluje pomocí .naočkovaných krystalů. Získá se 11 g konečného produktu o teplotě tání 247 až 248 °C. Ekvivalentní hmotnost 313,3 (teoretická hmotnost 312,8).
Příklad 2
DL-N- (2-hydroxyethyl) pipekolinyl-2,6-dimethylanilid HC1
23,1 g D,L-piperidin-a-karboxy-2,6-dimethylanilidu se rozpustí ve 100 ml čistého alkoholu a míchá se v utěsněném reaktoru s 10 g uhličitanu draselného a 5 g 2-bromethylhydrinu, načež se směs pomalu zahřívá během 10 až 12 hodin na teplotu varu. Směs se filtruje, aby se odstranil bromid draselný a přebytek uhličitanu, vytvořený při 60 °C a promyje se 20 .ml zahřátého, čistého alkoholu. Čištění a filtrace se provádí asi se 3 g aktivního uhlí a alkohol se odistraní. Destilační zbytek obsahuje asi 25 g DL-N-(2-hydroxyethyl) pipekolinyl-2,6-dimethylanilidu (II), který se přemění na hydrocihlorid podle příkladu 1 rozpuštěním zbytku v ethylmethylketonu a uváděním suchého plynného chlorovodíku. Čištěný konečný produkt má teplotu tání 247 až 248 °C.
Příklad 3
N- (3-hydroxypropyl) pipekolinyl-2,6^1тей1у1ап11М g D,L-piperidin-2-karboxy-2,6-dimet'hylanllidu se rozpustí ve 100 ml čistého alkoholu a míchá se v utěsněném reaktoru s 10 g uhličitanu draselného a 6 g 3-brompropanolu. Potom se nechá reagovat jak popsáno v příkladu 2. Získá se 10 g čištěného N-(3-hydroxypropyl)pipekolinyl-2,6-dimethylanilidu, ze kterého se připraví hydrochlorid. Produkt má teplotu tání 258 °C.
Příklad 4
Pro získání opticky aktivních stereoisomerů se použije postup z příkladu 1 nebo 2. Výchozí látka je buď D[ —)- nebo L( + )-amid místo racemickéiho D.L-piperidin-a-karboxy-2,6-dimethylanilidu. Získá se konečný produkt odpovídající D( —)- nebo L( + )-N- (2-hydroxy ethyl) pipekolinyl-2,6-dimethylanilid hydrochloridu a má optickou aktivitu [a]D 25 a + 19 °. 5 pro D( —) a L( + ) formu.
L( + ) forma má teplotu tání 192 až 197 °C. D( —) forma má teplotu tání 197 °C.
Příklad 5
N-( kvartérní-2-hydroxyethyl-N-methyl ] pipekolinyl-2,6-dimethylanilid g N(2-hydroxyethyl)pipekolinyl-2,6-dimethylanilidu (báze) a 15 g methyljodidu se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem ve 150 ml vroucího acetonitrilu. Po odpaření a míchání skleněnou tyčinkou se získá krystalický zbytek, který se promyje acetonem. Konečný produkt obsahuje 13,5 g N-(kvartérní-2-hydroxyethyl-N-methyl ] pipekolinyl-2,6-dimethylanilidu [VIII), který má teplotu tání 157 °C.
Tabulka 1 uvádí vlastnosti některých sloučenin podle vynálezu.
v-i
P$
00 b-
Q>
CM tH
1 I
I 03
1 1 rH
c> CM
Xt* CD
CM r-í
lO in 00 of O) О о. xn oo cm o oo m CM CM t“ CM CM r-l гЧ
η cm cň Tf* lo cd . co o o
Biologické účinky
A. N- (2-hydnoxyethyl ]N- [ 2-hydroxyethy 1) pipekolinyl~2,6’dimethylanilid
N- (2-hydroxyethyl ) pipekolinyl-2,6-dimethylanilid (II), který se někdy označuje jako S-1249, má hodnotu LD50 57 mg/kg (lidokain 28 mg/kg a mepivakain 31 mg/kg) při pokusech na myších (NMRI, d 22 až 25 g).
S-1249 vyvolává křeče v pokusech s krysami v bdělém stavu, kdy se podává intra venózně 103 + 8 mg/kg (5,0 mg/kg min; N — 10). N — se používá pro označení počtu podaných injekcí. Při paralelních pokusech nastávají podobné křeče s 39 + 2 mg/ /kg (N = 10) za použití lidokainu a 38 + 3 mg/kg (N = 10) za použití mepivakainu.
Při pokusech na králících bylo zjištěno, že S-1249 způsobuje za použití zkoušky trypanovou modří značně menší podráždění tkáně než lídokain a mepivakain po intrakutánní injekci, jak vyplývá z výsledků uváděných v tabulce 2.
Tabulka 2
Látka Koncentrace v °/o a počet injekcí (N) Průměr podrážděné zóny (mm)
S-1249 1,0 % (N=6) 0,0
2,0 % (N=6) 0,0
4,0 % [N=6] 0,0
8,0 % (N=6) 3,9
Lídokain 1,0 % (N=3) 0,0
2,0 % (N=3) 0,0
4,0 % (N=3) 3,3
Mepivakain 1,0 % (N=4) 0,0
2,0 % (N=4) 0,0
4,0 % (N=6) 0,0
8,0 % (N=4J 7,8
Při pokusech s morčaty bylo zjištěno, že S-1249 má lokální anestetický účinek stejné velikosti jako lídokain a mepivakain po intrakutánní infiltraci, jak vyplývá z výsledků v tabulce 3.
Tabulka 3
Látka Koncentrace Počet zvířat Trvání anesthese (min)
S-1249 1,0 % + adrenalin 5 jtg/ml 12 140 + 8
Lídokain 1,0 % + adrenalin 5 (Ug/ml 12 132 + 7
Mepivakain 1,0 % + adrenalin 5 /zg/ml 12 152 + 16
Při pokusech s krysami bylo zjištěno, že S-1249 má lokální anesthetický účinek po perineuronální injekci v blízkosti sciatického nervu ekvivalentní lidokainu a mepivakainu, jak vyplývá z výsledků v tabulce 4.
Tabulka 4
Látka Koncentrace Počet zvířat Trvání anosthese (min)
smyslová blokáda motorická blokáda
S-1249 1,0 % + adrenalin 5 jug/ml 10 82 + 6 83 + 6
Lídokain 1,01.% + adrenalin 5 ‘Ug/ml 10 77 + 5 79 + 5
Mepivakain 1,0 .% + adrenalin 10 87 + 4 89 + 4
^g/ml
Při pokusech .s anesthetizovanými psy bylo zjištěno, že S-1249 má účinky proti srdeční arytmii vyvolané quabainem ekvivalentní' lidokainu a lepší než .mepivakain, jak vyplývá z výsledků v tabulce 5.
Tabulka 5
Látka Dávka (mg/kg) Počet zvířat Počet regulovaných arytmii Trvání regulace (min)
S-1249 1,0 20 13 (65 %) 130 + 40
2,0 24 17 (70%) 280 + 70
Lidokain 1,0 20 12 (60 %) 135 + 50
2,0 24 19 (79 %) 220 + 30
Mepivakain 1,0 10 5 (50 %) 110 + 20
2,0 12 6 (50 %) 185 + 50
Vzhledem k nízké toxicitě má látka S-1249 značně větší terapeutickou účinnost než lidokain nebo mepivakain, jako lokální anestheíický a kardiální antiarytmický přípravek.
Β. N- (3-hydroxypropyl) pipekolinylh,6hiniethyh.inilid
Bylo · zjištěno, že N-( 3-hydroxypropyl )pipekolinyl-2,6-dimcthylamlid (IV), ·někdy označovaný jako S-1265, má hodnotu LDso (IV) 40 mg/kg (lidokain 28 mg/kg a mepivakain 31 mg/kg) při pokusech na myších (NMRI, ď 22 až 25 g).
Při pokusech s krysami v bdělém stavu vyvolal S-1265 křeče, když bylo intravenózně podáno 80 + 4 mg/kg (5,0 mg/kg/min; N — 10). V paralelních pokusech nastávají podobné křeče, když se použije 39 + 2 mlg/ /kg (N · = 10) lidokainu a 38 + 3 mg/kg (N = 10)mepivakainu.
Při pokusech s morčaty bylo zjištěno, že S-1265 má lepší lokální ·anesShetický účinek než lidokain .po intrakutánní infiltraci, jak vyplývá z výsledků v tabulce 6.
Tabulka 6
Látka Koncentrace Počet zvířat Trvání aneisthese (min)
S-1265 1,0 % + .adrenalin 5 ug/ml 12 151 + 6
Lidokain 1,0 % + adrenalin 5 ug/ml 12 132 + 7
Mepivakain 1,0 % + adrenalin 5 ,ug/ml 12 152 + 16
V pokusech s anesthetizovanými psy, bylo zjištěno, že S-1265 má účinky proti --rdecní arytmii vyvolané quabainem ekvivalentní lidokainu a mepivakainu, jak vyplývá z výsledků uvedených v tabulce 7.
Tabulka 7
Látka Dávka (mg/kg) Počet zvířat Počet regulovaných arytmii Trvání regulace (min)
S-1265 1,0 6 4 (67 %) 120 + 30
2,0 6 5 (83 %) 200 + 40
Lidokain 1,0 20 12 (60 · %) 135 + 50
2,0 24 19 (79 %) 220 + 30
Mepiv-akain 1,0 10 5 (50 %) 110 + 20
2,0 12 6 (50 %) 185 + 50
1S
Vzhledem k výsledkům testu toxicity má látka, N-[3-hydroxypropyl)pipekolinyl-2,6-dimethylaniiid, značně větší terapeutickou účinnost než lidokain nebo mepivakain, jako· lokální anesthetický a antiarytmický přípravek.
C. L-N- (2-hydroxyethyl) prolyh -2,6-dimet>hylanilid
L-N- (2 -hydr oxy ethyl) pr olyl-2,6-dimethylanilid (IX) někdy označený jako· S-1258, má hodnotu LDso (iv) 110 mg/kg (lidokain mg/kg a mepivakain 31 mg/kg) při pokusech na myších (NMRI, J 22 až 25 g).
Při pokusech s krysami v bdělém stavu vyvolá S-1258 křeče, když se podá intravenózně 130 + 10 mg/kg (5,0 img/kg/min; N — = 10). Při paralelních pokusech nastávají podobné křeče, když se použije 39 +2 mg/ /kg (N = 10) lidokainu a 38 + 3 mg/kg (N = 10 j mepivakainu.
Při pokusech s morčaty bylo zjištěno, že S-1258 má po intrakutánní infiltraci lepší lokální anesthetický účinek, jak vyplývá z výsledků v tabulce 8.
Tabulka 8
Látka Koncentrace Počet zvířat Trvání anesthese (min)
S-1258 1,0 % + adrenalin 5 12 111 + 8
Lidokain 1,0 % + adrenalin 5 /^/ιμΙ 12 132 + 7
Mepivakain 1,0 % + adrenalin 5 /ťg/ml 12 152 + 16
Při pokusech s anesthetizovanými psy bylo zjištěno, že S-1258 je účinný proti srdeční vyvolané quabainem, jak vyplývá z výsledků v tabulce 9.
Tabulka 9
Látka Dávka (mg/kg) Počet zvířat Počet regulovaných arytmií Trvání regulace (m!in)
S-1258 1,0 6 5 (183 %) 95 + 20
2,0 6 4 (67 %) 195 + 40
Lidokain 1,0 20 12 (60 %) 135 + 50
2,0 24 19 (79 %) 220 + 30
Mepivakain 1,0 10 5 (50 °/o) 110 + 20
2,0 12 6 (50 %) 185 + 50
Podle výsledků testu toxicity má látka, L-N (2-hydroxyethyl)propyl-2,6-dimethylanilid, větší terapeutickou účinnost než lidokain a mepivakain, jako lokální anesthetický a antiarytmický přípravek.
D. N (kvartérní2-hydioxyethyl-N--'meihyl j pipekolinyl-2,6-dimethylanilid
Bylo zjištěno, že N (kvartérní-ž-hydroxyethyl-N-methyl)pipeko>linyl-2,6-dimetihylanilid (VIII), někdy nazývaný jako (N-rnethyl-S-1249), má hodnotu LDso (iv) 84 mg/ /kg (lidokain 28 mg/kg · a mepivakain 31 mg/ /kg v testech provedených dřívej v pokusech na myších [NMRI, d 20 až 24 gj.
Při pokusech s krysami v bdělém stavu má N-methyl-S-1249 vedlejší účinky (křeče) pouze po intravenózním podání 125 mg/kg (5,0 mg/kg/min; N = 10). V paralelních pokusech byly vyvolány podobné křeče za použití 39 + 2 mg/kg (N = 10) lidokainu a 38 + 3 mg/kg (N = 10) mepivakainu.
Při pokusech s morčaty bylo zjištěno·, že N-methyl-S-1249 má po· intrakutánní infiltraci lokální anesthetický účinek, jak je možno vidět z výsledků v tabulce 10.
2 7 O 11
Tabulka 10
Látka Koncentrace Počet zvířat Trvání anesthese (min)
N-methyl-S-1249 1,0 % + adrenalin 5 ^g/iml 12 128 + 12
Lidokain 1,0 % + adrenalin 5 jug/ml 12 132 + 7
Mepivakain 1,0 % + adrenalin 12 152 + 16
^g/iml
Při pokusech s anesthetizo vánými psy bylo zjištěno, že N-methyl-S-1249 má účinky proti srdeční arytmii vyvolané quabainem, jak je možno vidět z výsledků v tabulce 11.
Tabulka 11
Látka Dávka (mg/kg) Počet zvířat Počet regulovaných arytmii Trvání regulace (min)
N-methyl-S-1.249 1,0 4 4 (100%) 180 + 30
2,0 4 4 (100 %) 310 + 50
Lidokain 1,0 20 12 (60%) 135 + 50
2,0 24 19 (79%) 220 + 30
Mepivakain 1,0 10 5 (50 %) 110 + 20
2,0 12 6 (60 %) 185 + 50
Následkem nízké toxicity má látka, N(к vartérní-2-hydroxyethyl-N-methyl) pipekolinyl^^dimethylainilid. větší terapeutickou účinnost než lidokain nebo mepivakain, zejména jako kardiální antiarytmlcký přípravek.
Při klinickém použití se mohou látky podávat lopikálně, perorálně nebo parente-rálně, například injekcí nebo infúzí jedné nebo více aktivních složek buď ve formě volné báze, nebo jako farmaceuticky vhodná sůl jako hydrochlorid, laktát, acetát, sulfamát v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem nebo ředidlem. Tyto farmaceutické přípravky jsou zahrnuty ve vynálezu. Aktivní složka nebo slo-žky normálně tvoří 0,01 až 0,40 hmot. % farmaceutického přípravku.
Roztoky pro parenteráliní podání injekcí se mohou připravit jako kapalné přípravky farmaceuticky vhodných solí aktivní složky nebo složek rozpustných ve vodě. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufry a/nebo činidla, která prodlužují nebo zesilují biologické účin ky účinné látky nebo látek, jako aminy pyrokatechiinu, vazokonstrinkční prostředky, dextrany, povrchově aktivní látky, nebo stabilizační tukové emulgátory.
Příprava rektálních přípravků se může uskutečnit ve formě čípku, lotion nebo gelu obsahujících aktivní látku (látky), smíchané s neutrálním tukovým základem. Přípravky mohou být také ve formě želatinovýoh kapslí obsahujících aktivní látku (látky) smíchanou s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Rektální přípravky mohou také obsahovat látky к prodloužení nebo zesílení biologických účinků aktivní látky (látek), jako vazokonstrinkční prostředky, povrchově aktivní látky nebo steroidy.
Přípravky pro topikální podání se mohou vyrobit ve formě roztoků, lotion nebo gelů a tyto přípravky mohou také obsahovat stabilizační prostředky a/nebo pufry a/nebo látky к prodloužení nebo zesílení biologických účinků aktivní látky (látek), například alkoholy, povrchově aktivní látky nebo vazokonstrinkční prostředky.

Claims (4)

  1. pRedmét vynalezu
    1. Způsob přípravy substituovaných piperidinů obecného vzorce I (I) kde
    R představuje přímý nebo rozvětvený hydroxyalkylový radikál, obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, jehož hydroxyskupina je umístěna v koncové poloze řetězce,
    Ri představuje methylovou nebo methoxyskupinu,
    Rž představuje vodík nebo methyl, jejích racemátů a opticky aktivních isomerů, a jejich farmaceuticky vhodných adíčních solí s kyselinou a kvartérních solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II ) kde
    Ri a R2 mají výše uvedený význam, jako racemát nebo opticky aktivní isomer, s hydroxyalkylačním činidlem, schopným zavést zbytek R definovaný výše, v organickém rozpouštědle ;při teplotě v rozmezí —80 stupňů Celsia až teploty varu reakční směsí, a získaný produkt se případně převede na farmaceuticky vhodnou sůl s kyselinou nebo kvartérní sůl.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako hydroxyalkylační činidlo použije alkylenoxid se 2 až 4 atomy uhlíku.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako hydroxyalkylační činidlo použije alkanol se 2 až 4 atomy uhlíku.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se hydroxyalkylace provádí za přítomnosti akceptoru kyseliny.
CS804889A 1979-07-10 1980-07-09 Method of preparing substituted piperidines CS227011B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7906000A SE431092B (sv) 1979-07-10 1979-07-10 Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS227011B2 true CS227011B2 (en) 1984-04-16

Family

ID=20338488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS804889A CS227011B2 (en) 1979-07-10 1980-07-09 Method of preparing substituted piperidines

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4302465A (cs)
EP (1) EP0024382B1 (cs)
JP (1) JPS5681561A (cs)
AT (1) ATE6507T1 (cs)
AU (1) AU538494B2 (cs)
CA (1) CA1162924A (cs)
CS (1) CS227011B2 (cs)
DE (1) DE3066827D1 (cs)
DK (1) DK290180A (cs)
ES (1) ES8107185A1 (cs)
FI (1) FI802173A (cs)
GR (1) GR69077B (cs)
HU (1) HU180156B (cs)
IL (1) IL60390A (cs)
NO (1) NO802062L (cs)
NZ (1) NZ194284A (cs)
PL (1) PL125596B1 (cs)
SE (1) SE431092B (cs)
ZA (1) ZA803827B (cs)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443450A (en) * 1982-04-15 1984-04-17 Research Corporation Platelet aggregation inhibitory agents and intermediates therefor
US4556664A (en) * 1984-03-13 1985-12-03 Gunnar A. K. Aberg Method and composition for the treatment of cardiac arrhythmias
US4695576A (en) * 1984-07-09 1987-09-22 Astra Lake Medel Aktiebolag L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning
US4859685A (en) * 1986-08-13 1989-08-22 Boc, Inc. Anesthetic composition and method of using the same
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
BR0002246A (pt) * 2000-04-06 2003-04-15 Cristalia Prod Quimicos Farm Processo de obtenção dos enantiÈmeros da bupivacaìna racêmica, processo de obtenção de composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna: composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis e utilização das composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis
US6512120B1 (en) 2001-03-12 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine intermediates
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US7357891B2 (en) * 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US7910641B2 (en) 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8017150B2 (en) 2002-04-11 2011-09-13 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
AU2007207503A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Monosol Rx, Llc Film bandage for mucosal administration of actives
CN101516331A (zh) 2006-09-20 2009-08-26 莫诺索尔克斯有限公司 含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
JP5819949B2 (ja) 2010-06-10 2015-11-24 ミダテック リミテッド ナノ粒子フィルム送達システム
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
AU2016359706B2 (en) 2015-11-23 2022-07-28 Acasti Pharma U.S., Inc. Topical film-forming spray
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
JP2019519487A (ja) 2016-05-05 2019-07-11 アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 送達増強エピネフリン組成物
EA202191506A1 (ru) 2018-12-19 2021-10-08 Нортик Холдингз Инк. Терапевтическая композиция интраназального лидокаина

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE164063C1 (cs) 1958-07-22
SE191322C1 (cs) 1964-01-01
SE191321C1 (cs) 1964-01-01
US2792399A (en) * 1954-05-29 1957-05-14 Bofors Ab Anilides of heterocyclic compounds
US2799679A (en) * 1955-04-28 1957-07-16 Bofors Ab Process of preparing amides of heterocyclic carboxylic acids
GB889225A (cs) * 1959-07-01
NL6803337A (cs) 1967-03-20 1968-09-23
SE7607114L (sv) * 1976-06-22 1977-12-23 Bofors Ab Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid
GB1561023A (en) * 1977-04-22 1980-02-13 Beecham Group Ltd 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives
US4146628A (en) * 1977-08-04 1979-03-27 Edna Oppenheimer Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds
DE2742582A1 (de) * 1977-09-22 1979-04-05 Hoechst Ag Substituierte piperidinhydroxyamide, ihre herstellung und verwendung als lichtschutzmittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4302465B1 (cs) 1984-01-24
NO802062L (no) 1981-01-12
IL60390A (en) 1984-10-31
PL225542A1 (cs) 1981-12-23
PL125596B1 (en) 1983-05-31
EP0024382B1 (en) 1984-03-07
ES493230A0 (es) 1981-08-16
JPS5681561A (en) 1981-07-03
HU180156B (en) 1983-02-28
AU538494B2 (en) 1984-08-16
DK290180A (da) 1981-01-11
DE3066827D1 (en) 1984-04-12
JPS6135178B2 (cs) 1986-08-12
ZA803827B (en) 1981-06-24
EP0024382A1 (en) 1981-03-04
SE431092B (sv) 1984-01-16
FI802173A (fi) 1981-01-11
CA1162924A (en) 1984-02-28
ES8107185A1 (es) 1981-08-16
US4302465A (en) 1981-11-24
AU6003280A (en) 1981-01-15
NZ194284A (en) 1983-06-14
SE7906000L (sv) 1981-01-20
GR69077B (cs) 1982-04-26
ATE6507T1 (de) 1984-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS227011B2 (en) Method of preparing substituted piperidines
DE69525355T2 (de) 1-acyl-4-aliphatische aminopiperidin verbindungen
US3900481A (en) Derivatives of pyrrolidine and piperidine
DK171748B1 (da) Stabile opløsningsmiddeladdukter, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende addukterne samt anvendelse af addukterne
BR112021005941A2 (pt) pró-fármaco de nitroxolina e uso do mesmo
NZ194614A (en) 4-(3-substitutedamino-2-hydroxypropoxy)indoles
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
PT96303B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT1185267E (pt) Agentes anestesicos dermicos
CA2265053A1 (en) Nitrone derivatives
CS214700B2 (en) Method of making the 9-aminoalcylfluorenes
US6362203B1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
CS274287B2 (en) Method of azoniaspironortropanol esters production
EP1325912A1 (en) 2,2-diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same
KR0181945B1 (ko) N,n'-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US4339587A (en) 5-Benzyloxy or 5-hydroxy-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(2-pyridylmethyl)benzamide
CS239948B2 (en) Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine
SI9300217A (sl) Farmacevtiki, ki vsebujejo ariloksialkilamino in ariltioalkilamino derivate
GB2235198A (en) Novel aminopropanol derivatives
PT703915E (pt) Xamoneline tartrato
US3723416A (en) Substituted 2-arylalkyloxy benzamides
US3481980A (en) Process and intermediates for n-(4-(2-alkylaminoalkoxy) - benzyl) - 3,4-dialkoxy benzamides
PT98184A (pt) Processo de preparacao de derivados de 5-isotiazolamina e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4161532A (en) N-(1'-ethyl-2'-oxo-5'-pyrrolidinylmethyl) benzamide compounds and derivatives, method of preparation and pharmaceutical preparations
US2704284A (en) Therapeutic compounds