HU180156B - Process for preparing substituted piperidine derivatives - Google Patents

Process for preparing substituted piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180156B
HU180156B HU80801712A HU171280A HU180156B HU 180156 B HU180156 B HU 180156B HU 80801712 A HU80801712 A HU 80801712A HU 171280 A HU171280 A HU 171280A HU 180156 B HU180156 B HU 180156B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
pharmaceutically acceptable
compounds
quaternary
Prior art date
Application number
HU80801712A
Other languages
English (en)
Inventor
Af Ekenstam Bo Thuresson
Axel K Aberg
Original Assignee
Af Ekenstam Bo Thuresson
Axel K Aberg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Af Ekenstam Bo Thuresson, Axel K Aberg filed Critical Af Ekenstam Bo Thuresson
Publication of HU180156B publication Critical patent/HU180156B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Eljárás helyettesített piperidin-származékok előállítására
A találmány tárgya eljáráa aj helyettesített plperidlnszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek emlősök esetén értékes gyógyhatást fejtenek ki, közelebbről helyi érzéstelenítő és antlaritmiás hatásúak.
A Lidooaine /omega-dÍetilamino-2,6-dimetil-acetanili<l/ és Mepivaoaine /D.L-H-metil-hexahidropikolinaav-2,6-dimetll-anilld/ membránstabillaáló anyagokat eddig a klinikai gyakorlatban helyi érzéatelenltőként éa a aziv vonatkozásában antiaxitmláa szerként alkalmazták. E két vegyület használhatóságát azonban korlátozzák toxikus tulajdonságaik, mégpedig általános toxloitásuk és szövettoxioltáauk. Az előbbi a szív ritmus zavarainak kezelésénél, míg az utóbbi helyi érzéatelenltőként való alkalmazáskor jelent komoly nehézséget.
Célul tűztűk ki tehát olyan vegyületek fflegtaláláaát, amelyek a fenti hátrányoktól mentesek. Állatkísérletekben azt találtuk, hogy az uj I általános képletű, raoém vagy optikailag aktív vegyületek - amelyek képletében
B jelentése 2-4 szénatomot és lánovégi hidroxilosoportot tár-* talmazó, egyenes vagy elágazó azénlánou alkilcsoport, ®1 metil- vagy metoxlosoportot jelent, ®2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R3 hidrogénatomot vagy metilcsportot jelent-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik kedvezőbb terápiás
180.156 indexüek, mint a Lidocaine vagy a Mepivaoalne.
Az I általános képletben R jelenthet például 2-hldrox‘-etll-, 3-hidroxi-prop 11-, 4-hidroxl-butll-, 2-hldroxl-l-met11-etll-, 3-hidroxl-l~metil-propll-, 3-hldroxl-2-metil-propil-, kvatemer 2-hidroxi-etll-N-metll-, kvatemer 3-hidroxl-metll-propil-N-metil-. kvatemer 3-hidroxi-propll-N-metil-, kvaterper 2-hldroxi-etil-N-etil- vagy kvatemer 3-hldroxl-propll-N-etllosoportot.
Az i általános képletű vegyületek közül példaképpen megemlíthetjük a III képletű N-/2-hidroxi-etil/-plpekolinll-2,6-dlmetil-anllldet, a IV képletű N-/2-hldroxl-etil/-plpekollnil-2,4,6-trimetll-anilidet, az V képletű N-/3-hidroxi-propll/-pipekolinll-2,6-dimetil-amilldet, a VI képletű N-/2-hidroxl-etil/-plpekollnil-2-metoxi-6-metil-anllidet, a VII képletű N-/4-hidroxi-butil/-izonikotínál-2,4,6~trlmatil-anllidet, és a VIII képletű kvatemer N-2-hidroxi-etll~N-metil/-plpek.ollnil-2,6-dlmetll-anllidet·
Az I általános képletű vegyületekkel analóg szerkezetű N-alkll-piperidin-monokarbonsav-anilldeket ismertetnek a 775 749» 775 751» 800 565 és 824 542 számú nagy-britannial szabadalmi leírásokban. Nitrogénatomon szubsztituálatlan piperidin-monokarbonsav-antildéket a 94-9 729 számú nagy-brltanniai szabadalmi leírásban és N-alkil-plperidin-karbonsav-anllideket a 189 097 számú svéd szabadalmi leírásban ismertetnek.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében Π gy ^114 4»Jn!r ol A Virtrr-w volomnlv Hooim vr. iw Írói 1 or> ob+Ui
jelentése az /1/ általános képletnél megadott - egy R csoport bevitelére alkalmas hidroxi-alkilező-szerrel reagáltatunk - R jelentése az /1/ általános képletnél megadott - es a kapott terméket adott esetben megfelelő savval vagy kvaternerizálószerrel végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddlciós sóvá vagy kvatemer sóvá alakítjuk.
A teljesség kedvéért megjegyezzük, hogy az I általános képletű vegyületek, illetve ilyen vegyületekké alakítható közti-, termékek előállítására további módszerek találhatók például a. 161 326, 161 237/ 161 519, 164 062, 164 063, 164 674, 191 321, 191 322 és 192 045 számú svéd szabadalmi leírásokban. Az említett leírások szerint az N-alkllezést olyan alkllezősasrrel hajtják végre, amely legalább egy reakcióképes hidroxi-alkiloaoportot vagy pedig egy olyan csoportot tartalmaz, amely könynyen hidroxl-alkllcsopoxttá alakítható, például hidrolízis utÍán. A leginkább alkalmas alkllezőszerek közé tartoznak a haogén-alkil-hidrinek, a hldroxi-alkll-szulfátok, a hidroxi-alkll-szulfonátok. az alkil-anoxlöok és a dihalogen-szénhidrogének. Az I általános képletű N-hldroxi-alkilvegyületek az emli- . tett svéd szabadalmi leírásokban ismertetett módszerek szerint úgy is előállíthatók, hogy előbb egy megfelelő piridin-karboxi-arilamidot hidroxi-alkilezünk, majd végső lépésként vetjük alá hidrogénézésnek. . .
Az optikailag aktív amidok sztereolzomerjel többek között úgy állíthatók elő, hogy optikailag aktív /11/ általános képletű vegyűletekből indulunk ki és a szintézis során nem engedjük meg a raoemlzálódást. Alternatív módon az optikailag aktit sztereolzomerek elkülöníthetők optikailag aktív savakkal végzett sóképzés utján·
180.156
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.
1· példa
D.L-N-/2-Hidroxl-etil/-pipekolinil-2,6-dlmet11-anilid-hldroklorid
150 ml tiszta etanolban feloldunk 11 g D,L-plperidln- x-karboxi-2,6-dlmetll-anilidet, majd az így kapott oldatot betölt jük egy 200 ml térfogatú autoklávba éa ott -60 ®0-ra lehűtjük. Ezután 4 g etilén-oxidot adagolunk, majd a lezárt autoklávban a reakolóelegyet 24 órára szobahőmérsékleten magára hagyjuk. Ezután az etanolt lehajtjuk, majd a maradékként kapott sárga olajat minden előzetes tisztítás nélkül feloldjuk 100 ml metll-etll-ketonban. Az így kapott oldatba a aóképzéshez szükséges mennyiségű száraz gázalaku hl drog én-klór időt vezetünk. Ezután a III képletű D,L-N-/2-hidroxi-etil/-pipekollnil-2,6-dimetil-anilid hidroklóridsója kikristályosltható oltókrlstályok segítségével. 11 g mennyiségben a 247 - 248 °0 olvadás pontú óim szerinti vegyületet kapjuk. Molekula súlya 315,3 /elméleti súlya 3X2,8/.
2. példa
D .L-N-/2-Hidr oxl-et il/-pipe kollnil-2,6-dlmet11-anllid-hidroklorid
100 ml tiszta etanolban feloldunk 23,1 g D.L-piperidln- > -karboxi-2,6-dimetll-anilidet, majd az Így kapott oldathoz lezárt reaktorban 10 g kálium-karbonátot és 5 g 2-bróm-etll-hldrint keverünk. Ezután az igy kapott reakcióelegyet lassan, 1012 óra leforgása alatt forráspontjáig melegltjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a kivált kállum-bromid és a 60 °O-on kivált fölös karbonát eltávolítása céljából szűrjük, majd a kiszűrt anyagot 20 ml forró tiszta etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 3 g aktív Bzénen átszűrjük és az etanolt lehajtjuk. A desztillálási maradék mintegy 25 g III képié tű D,L-N-/2-hldroxi-etll/-pipekolini1-2,6-dlmet11-anIlidet tartalmaz, amelyet ezután az 1. példában ismertetett módon a óim szerinti vegyületté alakítunk úgy, hogy feloldjuk etil-métil-ketonban, majd a kapott oldaton száraz gázalaku hidrogén-klorldot vezetünk át. A tisztított végtermék olvadáspontja 247-248 °0.
3« példa
D,L-N-/5~Hidroxi-propil/-pipekollnil-2,6-dimetil-anilid
100 ml tiszta etanolban feloldunk 12 g D,L-piperidln-2-karboxi-2,6-dimetil-anllidet. majd a kapott oldathoz lezárt reaktorban 10 g kálium-karbonatot és 6 g 3-bróm-propanolt keverünk. Ezután a 2. példában Ismertetett módon járunk el. 10 g tisztított N-/3-hldroxl-propll/-pipekolinil-2,6-dimetil-anilidet kapunk, ezt azután hidrokloridsóvá alakítjuk. Az utóbbi olvadáspontja 258 °o.
4. példa
Az 1. vagy a 8. példában ismertetett eljárást használjuk optikailag aktív sztereoizomerek előállítására. Kiindulási anyagként racém D.L—plperldin-x-karboxi-2,6-dimetll-anilid helyett D-/-/- vagy Ii-/+/-amidot használva végtermékként a megfelelő !>-/-/- vagy L-/+/-N-/2-hidroxi-etÍl/-pipekolinil-2,6-3-
180.156
-dlmetil-anilidet kapjuk, amelynek optikai forgatóképeiaégé /’T p*’ · + 19,5°. Az L-/+/-Íorma olvadáspontja 192-197 °Oe
5. példa
D ,L-N-/kv eb er ner -2-Hidr oxi-et11-H-met il/-plpe kollnll-2,6-dlmetll-anilld ..
g N-/2-hldxoxl-etll/-pipekollnll-2.6-dlmetil-anilld éa 15 g metll-jodld 150 ml forrásban lévő aoetonnal készült keveréket visszafoíyató hütő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk és egy üvegbottal keverjük, kristályos maradékot kapva. Az utóbbit aoetonnal moaauk. így 13,5 g mennyiségben a 157 olvadáspontu VIII képletü, óim szerinti vegyületet kapjuk.
Az 1. táblázatban felsoroljuk néhány találmány szerinti vegyület tulajdonságait. A táblázatban felsorolt vegyületek mindegyikének szerkezetét az elvégzett magmágneses rezonanciaspektroszkóplal vizsgálatok igazolták.
-4180.1 W
η ο
φ «t
Η táblásat
<Μ 1 I!
tPr rf rf rv ro \n • Ί c ιυ oj
I
Η- C0 Μ Μ
Η 0 ?
Μ
o W p·
Φ
HW* H
φβ* M A
*χ|θ w et
et
8 w>
Ö t* et
•tQi ej.S O*
w>
P> o>
n
180.156
A következőkben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek biológiai hatását ismertetjük.
A. N-/2-Hidroxi-etil/-pipekolinil-2,6-dimetil-anilld
A következőkben az S-1249 kódnév alatt említett vegyület LDcQ-értéke 57 mg/kg a Lidocaine-é 28 mg/kg és a Mepivacaine-é J1 mg/kg WRI-törzsbe tartozó, 22 - 25 g súlyú hím egereken vizsgálva.
Az S-1249 göroaöket idéz elő eszméletükön lévő patkányokon. ha intravénásán 5,0 mg/kg/pero sebességgel és N = 10 /N a beadott injekoiók számának felel meg/ tartása mellett dózisa a 103 + 8 mg/kg értéket éri el. Párhuzamos kísérletekben hasonló görcsök jelentkeznek a Lidocalne-ból 39+2 mg/kg dózist /N » 10/ és a Mepivacaine-ból 38 + 3 mg/kg dózist beadva. Patkányokon végzett kísérletek során”az S-1249 az úgynevezett Trypanblue vizsgálati módszert használva lényegesen kisebb szövetirritációt okoz bőr alá történő injektálás során, mint a Lidooalne vagy a Mepivacalne. Ezt bizonyítják a 2. táblázat adatai.
2. táblázat
Kísérleti anyag Koncentráció %-ban és injekció száma /N/ Irritál átmér őj /mm/
S-1249 1,0 % /N « 6/ 0,0
2,0 % /N « 6/ 0,0
4,0 % /N - 6/ 0,0
8,0 % /N « 6/ 3,9
Lidooalne 1,0 % /N b 3/ 0,0
2,0 % /N s 3/ 0,0
4,0 % /N « 3/ 3»3
Mepivacalne 1,0 % /N = 4/ 0,0
2,0 % /N = 4/ 0,0
4,0 % /N « 6/ 0,0
8,0 % /N « 4/ 7,8
Tengeri malacokon végzett kísérletekben az S-1249 nagyságrendileg ugyanolyan helyi érzéstelenítő hatásának bizonyul» mint a Lidocaine és a Mepivacalne bőr alá történő infiltrálás esetén, mint ez a 3· táblázatból látható·
3· táblázat
Kísérleti anyag Koncentráció Állatok száma Érzéstelenítés időtartama /perc/
S-1249 % ....... adrenalin 5 ug/ml 12 140 + 8
Lidocaine 1,0 % + adrenalin 5 ug/ml 12 132 + 7
Mepivacalne 1,0 % + adrenalin 5 ^ug/ml 12 152 + 16
180.156
Patkányokon végzett kísérletekben az ülőideg közelében beadott perineuronális injektálás esetén az S-1249 a Lldooalnenal és a Mepivaoaine-nal ekvivalens helyi érzéstelenítő hatású, mint ez a 4. táblázatból kitűnik.
4. táblázat
Kono.ntiioió £^olt &»*«·!«»*· 14««»«.
Szenzoros Motoros ______ gátlás gátlás 1ΗΠΓ“~~··—irxi n~; —τ—i ‘iiii.1 .. : mri--r~~~r~i—in i ·.m . Trrnimrn rwiiim -jjíiiii >i. m wTii—.. mi. ιιι·ιιι··ιιιιι·ιιι.ίιπ n.n.i ~ ·6·ιμβ»·ι ι .ιι·μ·ι—1
S-1249 1,0 % + adrenalin 5 ug/ml 10 82 + 6 83 + 6
LidoQaine 1,0 % + adrenalin 5 üg/ml / 10 77 ± 5 79 + 5
Meplvacalne 1,0 % + adrenalin 10 87 + 4 89 + 4
üg/ml
Érzéstelenített kutyákon végzett kísérletekben Ouabainnal /lásd: The Merők Index, 8. kiadás, 771. oldal/ kiváltott arltmlás szívműködéssel szemben az S-1249 hatása ekvivalens a Iildooaine-éval, míg jobb a Mepivaoaine-énél, mint ez az 5· táblázat eredményeiből kitűnik.
5· táblázat
Kis érlati anyag Dózis /mg/kg/ Állatok száma Szabályozott aritmiák száma Szabályozás időtartama /pexo/
8-1249 1,0 20 15 /65 %/ 130 + 40
2,0 24 17 /70 %/ 280 + 70
Iiidocaine 1,0 20 12 /60 %/ 125 + 50
2,0 24 19 /79 %/ 220 + 30
Mepivaoalne 1,0 10 5 /50 %/ 110 + 20
2,0 12 6 /50 %/ 185 + 50
Őse kél; y mértékű π íérgező hatására tekintettel az S-1249
a Lidocaine-nál vagy Mepivacaine-nál lényegesen nagyobb terápiás potenolálu mind helyi érzéstelepítőként, mind szivaritmia elleni szerként·
Β» N-/3-Hldroxl-propil/-pipekolinil-2,6-dimetil-anllid
A fenti IV képletű. a továbbiakban az S-1265 kódjel a- t latt említett vegyület LDcg-értéka 40 mg/kg, mig a Lidooaine-é 28 mg/kg és a Meplvacalne-e 31 mg/kg NMBI-töxzsbe tartozó, 22* 25 g súlyú hím egereken mérve.
Eszméletükön lévő patkányokkal végzett kísérletekben az S-1265 központi idegrendszeri hatást /górcsőket/ 60 + 4 mg/kg dózisban vált ki intravénásán 5,0 mg/kg/pexo sebességgel N=10
180.156 mellett beadva. Párhuzamos kísérletekben hasonló görcsök jelent kéznek, ha a Lidocalne-t 39+2 mg/kg /N = 10/ és a Mepivaoa— ine-t 3Ö + 3 mg/kg /N « 10/ űózlsban adjuk be.
Tengeri malaookkal végzett kísérletekben bőr alá történő infiltrálássál az S-1265 jobb helyi érzéstelenitőnek bizonyul a Lldocaine-nál, mint ez a 6. táblázat adataiból kitűnik.
6. táblázat
Kísérleti anyag Konoentrácíó Állatok száma Érzéstelenítés időtartama /pero/
8-1265 1,0 % + adrenalin 5 ug/ml 12 151 + 6
Lidooaine 1,0 % + adrenalin 5 Jig/ml 12 152 + 7
Meplvacaine 1,0 % + adrenalin 12 152 + 16
Ug/ml
Érzéstelenített kutyákon végzett kísérletekben Ouabainnal kiváltott aritalkas szívműködéssel szemben az 8-1265 a Iildooaine-nal és a Meplvaoalne-nal ekvivalens hatású, mint ez a 7. táblázatból látható
7· táblázat
Kísérleti Dózis Állatok Szabályozott Szabályozás anyag /mg/kg/ száma aritmlak szá- időtartama ma /perc/
S-1265 1.0 2,0 6 6 4 /6? %/ 5 /85 %/ 120 + 30 200 + 40
Lidooaine 1.0 20 12 /60 %/ 135 + 50
2,0 24 19 /79 %/ 220 + 30
Meplvacaine 1,0 10 5 /50 %/ 110 + 20
2,0 12 6 /50 %/ 185 + 50
A toxloltási kísérletek eredményei alapján megállapítható, hogy az N-/3-hldroxi-propil/-pipekolinll-2.6-dimetll-anilldnek lényegesen nagyobb a terápiás potenciálja, mind helyi .érzéstolenltoként, mind antlaritmiás szerként, mint a Lidocaine-nak vagy a Meplvacalne-nak.
0. N-/kvaterner-2-Hidroxi~etll-N-metil/-pipekolinil-2,6-dimetil-anilid
A fenti VIII képletű, a továbbiakban az N-metil-S-1249 kódjelölés alatt említett vegyület LD5Q-értéke intravénás beadás esetén 84 mg/kg /a korábbi kísérletekben már említettük, hogy a Lldooaine-é 28 mg/kg és a Meplvaoaine-é 51 mg/kg/
180.156 $MRI-törzsbe tartozó. 20 — 24 g súlyú hím egereken mérve. Eszméletükön lévő patkányokkal végzett kísérletekben az N-metll-S-1249 központi idegrendszeri hatást /görcsöket/ 125 mg/kg dózis beadása után vált ki intravénásán 5»0 mg/kg/pero sebességgel N = 10 mellett beadva. Párhuzamos kísérletekben hasonló görcsök jelentkeznek, ha a Lidocalne-t 59+2 mg/kg /N= 10/ és a Mepivacaine-t 38 + 3 mg/kg /N « 10/ dózisban adjuk be.
Tengeri malacokkal végzett kísérletekben az N-metll-S-1249 helyi érzéstelenítő hatású bőr alá történő infiltrálással, mint ez a 8. táblázat ereöményelből kitűnik,
8. táblázat
Kísérleti anyag Koncentráció Állatok száma Érzéstelenítés Időtartama /pero/
N-metil-S-1249 1,0 % + adrenalin 5 üg/ml 12 128 + 12
Lidocalne 1,0 % + adrena- lin 5 Ug/ml l,0z% + adrenalin 5 üg/ml 12 132 + 7
Mepivaoaine 12 152 + 16
Érzéstelenített kutyákkal végzett kísérletekben az N-metll-S-1249 az Ouabain-nal kiváltott aritmlás szívműködésre ritmusszabályozó hatást fejt ki, mint ez a 9. táblázat eredményeiből látható.
9. táblázat
Kísérleti Dózis Illatok anyag /mg/kg/ száma
Szabályozott Szabályozás aritmiák szá- időtartama ma /perc/
N-met11- 1,0 4 4 /100 %/ 180 + 50
-S-1249 2,0 4 4 /100 %/ 310 + 50
Lidocalne 1,0 20 12 /60 %/ 135 + 50
2,0 24 19 /79 %/ 220 + 30
Mepivacaine 1,0 10 5 /50 %/ 110 + 20
2,0 12 6 /60 %/ 185 +50
Alacsony toxicitását figyelembe véve megállapítható, hogy az N-/kvaterner-2-hldroxl-etil-N-metll/ -pipekollnll-2,6-dimetil-anilidnek nagyobb a terápiás potenciálja antiaritmiás szerként, mint a Lidocaine-nak vagy a Meplvaoalne-nak.
Klinikai felhasználásuk során a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadhatók'top!kálisan, perorálisan vagy parenterálisan, például olyan injekció vagy infúzió formájában, amely egy vagy több hatóanyagot tartalmaz szabad bázisként vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóként, például hidrokloridként, laktátként, aoetátként vagy szulfamatként, a gyógyszergyártásbán szokásosan használt hordozó-, hígító és/vagy
-9180.1 Ββ segédanyagokkal kombinációban. Az ilyen gyógyászati készítményekben a hatóanyag/ok/ mennyisége rendszerint a készítmény összsúlyára vaonatkoztatva 0,01 - 40 suly%.
Injektálással parentexálisan beadható oldatok előálllthatók a hatóanyag/ok/ vizoldható és gyógyászatilag elfogadható sójából. Ezek az oldatok tartalmazhatnak továbbá stabilizálószereket és/vagy puffexeket és/vagy a hatóanyag/ok/ biológiai hatását elnyújtó vagy fokozó hatása anyagokat, például kateohfn-amlnokat, érösszehúz6 ágenseket, dextránféleségeket, felületaktiv anyagokat és stabilizáló zsíremulziókat.
A rektális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények előálllthatók olyan kapok, lotionok vagy gélek formájában, amelyekben a hatóanyag/ok/ össze vannak keverve semleges zsír-bázissal, A készítmények elkészíthetők továbbá olyan zselatinkapszulák formájában, amelyek a hatóanyag/ok/at növényolajjal vagy paraffinolajjal összekeverve tartalmazzák. A rektális beadásra alkalmas készítmények is tartalmazhatnak a hatóanyag/ok/ biológiai hatását elnyújtó vagy fokozó anyagokat, például éröaszehuzó ágenseket, felületaktív anyagokat vagy szteroidokat.
A helyi kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények elkészíthetők oldatok, lotionok vagy gélek formájában, és esek a készítmények is tartalmazhatnak stab'ilizálószereket és/vagy puffereket és/vagy a hatóanyag/ok/ biológiai hatását elnyújtó vagy fokozó anyagokat, például alkoholokat, felületaktív anyagokat vagy érösszehuzo anyagokat.

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az uj racém vagy optikailag aktiv /1/ általáképletü vegyületek - amelyek'képletében
    R 2-4 szénatomot és láncvégi hidroxilcsoportot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénlánou alkilosoportot jelent,
    Rj. metil- vagy metoxicsoportot jelent,
    RÍ és R, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy meA tilcsoport valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik és kvaterner sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely racém vagy optikailag aktiv /11/ általános képletű vegyületet- a képletben R,, Rg és R, jelentése a tárgyi kör szerinti - egy, az R osoport bevitelére alkalmas hidroxi-alkilező-szerrel előnyösen alkilénoxiddal vagy halogénezett alkanollal xeagáltatunk - az R csoport jelentése a tárgyi körben megadott - és a kapott terméket adott esetben megfelelő Savval vagy kvaterizálószerrel végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddioiós sóvá vagy kvaterner sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hidroxi-alkilezőszerként egy 2-4 szénatomos alkilén-oxldot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hidroxi-alkilezőszerként egy 2-4 szénatomos halogénezett alkanolt használunk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hüxoxi-alkllezést savmegkötő anyag jelenlétében hajtjuk végre.
    180.156
  5. 5· Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1« igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületet - amelynek képletében a szubsztltuensek jelentése az 1. igénypont szerinti vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savval alkotott aavaddloiós sóját vagy kvaterner sóját a gyógyszerkéazltéaben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk·
HU80801712A 1979-07-10 1980-07-09 Process for preparing substituted piperidine derivatives HU180156B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7906000A SE431092B (sv) 1979-07-10 1979-07-10 Terapeutiskt aktiva, substituerade piperidinkarboxianilider

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180156B true HU180156B (en) 1983-02-28

Family

ID=20338488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80801712A HU180156B (en) 1979-07-10 1980-07-09 Process for preparing substituted piperidine derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4302465A (hu)
EP (1) EP0024382B1 (hu)
JP (1) JPS5681561A (hu)
AT (1) ATE6507T1 (hu)
AU (1) AU538494B2 (hu)
CA (1) CA1162924A (hu)
CS (1) CS227011B2 (hu)
DE (1) DE3066827D1 (hu)
DK (1) DK290180A (hu)
ES (1) ES8107185A1 (hu)
FI (1) FI802173A (hu)
GR (1) GR69077B (hu)
HU (1) HU180156B (hu)
IL (1) IL60390A (hu)
NO (1) NO802062L (hu)
NZ (1) NZ194284A (hu)
PL (1) PL125596B1 (hu)
SE (1) SE431092B (hu)
ZA (1) ZA803827B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443450A (en) * 1982-04-15 1984-04-17 Research Corporation Platelet aggregation inhibitory agents and intermediates therefor
US4556664A (en) * 1984-03-13 1985-12-03 Gunnar A. K. Aberg Method and composition for the treatment of cardiac arrhythmias
US4695576A (en) * 1984-07-09 1987-09-22 Astra Lake Medel Aktiebolag L-N-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning
US4859685A (en) * 1986-08-13 1989-08-22 Boc, Inc. Anesthetic composition and method of using the same
US5446070A (en) * 1991-02-27 1995-08-29 Nover Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5234957A (en) * 1991-02-27 1993-08-10 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5332576A (en) * 1991-02-27 1994-07-26 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
BR0002246A (pt) * 2000-04-06 2003-04-15 Cristalia Prod Quimicos Farm Processo de obtenção dos enantiÈmeros da bupivacaìna racêmica, processo de obtenção de composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna: composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis e utilização das composições farmacêuticas a base de levobupivacaìna formuladas nas formas básicas ou sais farmaceuticamente aceitáveis
US6512120B1 (en) 2001-03-12 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of densely functionalized pyrrolidine intermediates
US8663687B2 (en) 2001-10-12 2014-03-04 Monosol Rx, Llc Film compositions for delivery of actives
US20110033542A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Monosol Rx, Llc Sublingual and buccal film compositions
US20070281003A1 (en) 2001-10-12 2007-12-06 Fuisz Richard C Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom
US7425292B2 (en) 2001-10-12 2008-09-16 Monosol Rx, Llc Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom
US8900498B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film
US20190328679A1 (en) 2001-10-12 2019-10-31 Aquestive Therapeutics, Inc. Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US8603514B2 (en) 2002-04-11 2013-12-10 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions
US7357891B2 (en) * 2001-10-12 2008-04-15 Monosol Rx, Llc Process for making an ingestible film
US10285910B2 (en) 2001-10-12 2019-05-14 Aquestive Therapeutics, Inc. Sublingual and buccal film compositions
US7666337B2 (en) 2002-04-11 2010-02-23 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
US7910641B2 (en) 2001-10-12 2011-03-22 Monosol Rx, Llc PH modulated films for delivery of actives
US8765167B2 (en) 2001-10-12 2014-07-01 Monosol Rx, Llc Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions
US11207805B2 (en) 2001-10-12 2021-12-28 Aquestive Therapeutics, Inc. Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film
US8900497B2 (en) 2001-10-12 2014-12-02 Monosol Rx, Llc Process for making a film having a substantially uniform distribution of components
US8017150B2 (en) 2002-04-11 2011-09-13 Monosol Rx, Llc Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom
AU2007207503A1 (en) * 2006-01-20 2007-07-26 Monosol Rx, Llc Film bandage for mucosal administration of actives
CN101516331A (zh) 2006-09-20 2009-08-26 莫诺索尔克斯有限公司 含有抗泡沫调味剂的可食用水溶性膜
US8475832B2 (en) 2009-08-07 2013-07-02 Rb Pharmaceuticals Limited Sublingual and buccal film compositions
JP5819949B2 (ja) 2010-06-10 2015-11-24 ミダテック リミテッド ナノ粒子フィルム送達システム
US9149959B2 (en) 2010-10-22 2015-10-06 Monosol Rx, Llc Manufacturing of small film strips
AU2016359706B2 (en) 2015-11-23 2022-07-28 Acasti Pharma U.S., Inc. Topical film-forming spray
US11273131B2 (en) 2016-05-05 2022-03-15 Aquestive Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced permeation
JP2019519487A (ja) 2016-05-05 2019-07-11 アクエスティブ セラピューティクス インコーポレイテッド 送達増強エピネフリン組成物
EA202191506A1 (ru) 2018-12-19 2021-10-08 Нортик Холдингз Инк. Терапевтическая композиция интраназального лидокаина

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE164063C1 (hu) 1958-07-22
SE191322C1 (hu) 1964-01-01
SE191321C1 (hu) 1964-01-01
US2792399A (en) * 1954-05-29 1957-05-14 Bofors Ab Anilides of heterocyclic compounds
US2799679A (en) * 1955-04-28 1957-07-16 Bofors Ab Process of preparing amides of heterocyclic carboxylic acids
GB889225A (hu) * 1959-07-01
NL6803337A (hu) 1967-03-20 1968-09-23
SE7607114L (sv) * 1976-06-22 1977-12-23 Bofors Ab Sett att framstella hydrokloriden av n-metylpiperidin-2-karbonsyra-2,6-xyllidid
GB1561023A (en) * 1977-04-22 1980-02-13 Beecham Group Ltd 2-methoxy - 5 - chloro aniline derivatives
US4146628A (en) * 1977-08-04 1979-03-27 Edna Oppenheimer Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds
DE2742582A1 (de) * 1977-09-22 1979-04-05 Hoechst Ag Substituierte piperidinhydroxyamide, ihre herstellung und verwendung als lichtschutzmittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4302465B1 (hu) 1984-01-24
NO802062L (no) 1981-01-12
IL60390A (en) 1984-10-31
PL225542A1 (hu) 1981-12-23
PL125596B1 (en) 1983-05-31
EP0024382B1 (en) 1984-03-07
ES493230A0 (es) 1981-08-16
JPS5681561A (en) 1981-07-03
AU538494B2 (en) 1984-08-16
DK290180A (da) 1981-01-11
DE3066827D1 (en) 1984-04-12
JPS6135178B2 (hu) 1986-08-12
ZA803827B (en) 1981-06-24
EP0024382A1 (en) 1981-03-04
SE431092B (sv) 1984-01-16
FI802173A (fi) 1981-01-11
CA1162924A (en) 1984-02-28
ES8107185A1 (es) 1981-08-16
CS227011B2 (en) 1984-04-16
US4302465A (en) 1981-11-24
AU6003280A (en) 1981-01-15
NZ194284A (en) 1983-06-14
SE7906000L (sv) 1981-01-20
GR69077B (hu) 1982-04-26
ATE6507T1 (de) 1984-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU180156B (en) Process for preparing substituted piperidine derivatives
EP0287690B1 (de) Stabile Lösungsmitteladdukte von Z-1-(p-beta-Dimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-en
US4311706A (en) Novel dopa/dopamine prodrugs
DE4126662A1 (de) Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
NL8204126A (nl) Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat met locaal-anesthetische werking dat een dialylamino-2&#39;,6&#39;acetoxylidide en/of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan bevat, alsmede de onder toepassing van deze werkwijze verkregen gevormde farmaceutische preparaten en werkwijze voor het bereiden van dialkylamino-2&#39;,6&#39;acetoxylididen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
US3558652A (en) N-monosubstituted pyrrylaminoethanols
DE2332837C2 (de) Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
US5221692A (en) Ether linked and relatively nonpungent analogues of N-nonanoyl vanillylamide
KR950006891B1 (ko) 아미노 알코올의 제조방법
KR0181945B1 (ko) N,n&#39;-비스(알콕시알킬)-피리딘-2,4-디카복실산 디아미드, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
DE3687035T2 (de) 3-aminopropyloxyphenylabkoemmlinge, herstellung und arzneitmittel die sie enthalten.
US3131195A (en) Beta-dimethylaminoethyl ester of parachlorophenoxy acetic acid and its pharmaceutically acceptable acid addition salts
KR890014446A (ko) 벤조사이클로헵텐 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약품
US4340603A (en) Novel inotropic prodrugs
KR900006124B1 (ko) Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법
US3481980A (en) Process and intermediates for n-(4-(2-alkylaminoalkoxy) - benzyl) - 3,4-dialkoxy benzamides
DE69619171T2 (de) Gadolinium-DTPA Komplexe, eine Carboran-Gruppe enthaltend, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3520920A (en) Amine salts of nopinic acid
US3407234A (en) 4-(2-benzylalkylaminoalkoxy)-benzylamines
FI80440B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara afidkolanderivat.
US3917679A (en) Quaternary ammonium salts of N-dialkylaminoalkyl-N-(2-indanyl)anilines
CA1251789A (en) Bis-(substituted amino) anthraquinones
PT98184A (pt) Processo de preparacao de derivados de 5-isotiazolamina e de composicoes farmaceuticas que os contem
EP0003298A2 (de) 4-Hydroxy-2-benzimidazolin-thion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US2674615A (en) 1-arylcycloalkane 1-thiocar-boxylates