Opis patentowy opublikowano: 10.02.1984 117 404 Int. Cl.8 C07D 235/24 CZY iLLNIA U -H*j Patentowfro< Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Ciba Geigy AG., Bazylea (Szwajcaria) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu-2 Przedmiotem wynalazJku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych w pierscieniu benzenowym pochodnych benzimidazolu-2 o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza ewentualnie zestryfikowana lub zamidowana grupe karboksylowa, albo ewentu¬ alnie zeterowana lub zestryfikowana grupe hydro- ksymetylowa, Ri oznacza rodnik alifatyczny, cy- kloalifatyczny, aromatyczny, aryloalifatyczny, hete¬ rocykliczny lub heterocykliczno-alifatyczny, R2 oznacza rodnik alifatyczny, Ph oznacza rodnik 1,2- -feinylenowy ewentualnie podstawiony nizsza grupa alkilowa, alkoksylowa, chlorowcem i/lub grupa hy¬ droksylowa zawierajacy grupe Ri oraz dajace sie iarmaceutycznie stosowac sole zwiazków o wzorze i o wlasciwosciach solotwórczych.W niniejszym opisie organiczne rodniki i zwiazki oKresione jako „nizsze" zawieraja korzystnie nie wiecej jak 7, a zwlaszcza nie wiecej jak 4 atomy wegla.W zestryfikowanej grupie karboksylowej i zetero- wamej girupie hydrokisyimetylowej R oznacza grupe hydroksylowa zeterowana, na przyklad alifatycz¬ nym lub aryloalifatycznym rodnikiem, jak np. ewentualnie podstawionym alifatycznym lub ary¬ loalifatycznym rodnikiem weglowodorowym np. od¬ powiednia nizsza grupe alkoksylowa lub fenyloni- skoalkoksylowa. Podstawnikami nizszej grupy alko- ksylowej sa miedzy innymi grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa i/lub dwuniskoalkiloami- nowa a podstawnikami grupy fenyloniskoalkoksylo- 2t 25 SO wej np. nizszy rodnik alkilowy, nizsza grupa alko¬ ksylowa i/lub chlorowiec przy czym moze byc je¬ den lub kilka podstawników.W zamidowanej grupie karboksylowej grupa ami¬ nowa oznacza na przyklad grupe aminowa ewen¬ tualnie jednopodstawiona grupa hydroksylowa, jed¬ no- lub dwu- podstawiona nizszym rodnikiem al¬ kilowym lub dwupodstawiona nizszym rodnikiem alkilenowym.W zestryfikowanej grupie hydroksymetylowej R, zestryfikowana grupa hydroksylowa oznacza grupe hydroksylowa zestryfikowana na przyklad kwasem karboksylowym, jak np. alifatycznym lub aroma¬ tycznym kwasem ikarlboiksyiowym nip. odpowied¬ nia grupe niskoaiUkanoiloiksylowa alltyo grupe ben- zoiiloiksylowa, podstawiona ewentualnie nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa i/ /lub chlorowcem. Nizsza grupa alkanoiloksylowa jest np. grupa acetoiksylowa, propionyloksytlowa, butyryloksylowa ,izobutyryloksylowa, waleroiloksy- solowa, kaproiloksylowa lub piwaloiloksylowa.Alifatycznymi, cykloalifatycznymi, aromatycznymi i aryloalifatycznymi rodnikami Ri lub R2 sa prze¬ de wszystkim ewentualnie podstawione alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatyczne lub aryloalifatyczne rodniki weglowodorowe jak np. odpowiedni nizszy rodnik, alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, cykloal- kilowy, fenylowy, naftylowy lub fenyloniskoalkilo- wy. Podstawnikami sa np. grupa hydroksylowa, 117 404117 4 3 nizsza grupa alkoiksylowa, nizsza grupa alkilotio lub fenylotio, nizsza grupa alkenosulfinylowa lub ben- zenosulfinylowa albo nizsza grupa alkanosulfonylo- wa lub benzosulfonylowa, zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy Ri jak tez nizszy rodnik alkilowy R2, po- 5 nadto nizszy rodnik alkilowy* nizsza grupa alko- ksylowa i/lub chlorowiec zwlaszcza rodnik fenylo- wy lub rodnik fenyloniskoalkilowy Ri. Rodnikiem heterocyklicznym w heterocyklicznym lub^hetero- cykliczno-alifatycznym rodniku ..Ri jest w pierw- 10 szym rzedzie jednocykliczny rodnik heterocyklicz¬ ny o charakterze aromatycznym z jednym hetero¬ atomem jak np. tlenu, siarki lub azotu jako czlo¬ nem pierscienia jak, np. rodnik fenyIowy, tiony Io¬ wy lub* pirydylowy. W heterocykliczno-alifatycz- 15 nym rodniku Ri czescia alifatyczna jest np. odpo¬ wiedni alifatyczny rodnik weglowodorowy zwlasz¬ cza nizszy rodnik alkilowy. ¦¦» Rodnik 1,2-fenylenowy moze byc oprócz rodnika .. Ri — dodatkowo jednokrotnie lub wielokrotnie .20 podstawiony miedzy innymi nizszym rodnikiem al¬ kilowym, nizsza grupa alkoksylowa, grupa hydro¬ ksylowa i/lub chlorowcem.Nizsza grupa alkotosylowa jest np. grujpa meto- ksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksy- 25 Iowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, Ill-rzed.-bu- toksylowa, n-pentotosylowa lub n-heksylofcsylowa.Grupa fenyloniskoalkoksylowa jest np. grupa benzyloksylowa albo 1- lub 2-fenyloetoksylowa.Grupa hydroksy-, niskoalkoksy- lub dwunisko- 30 alikiloaiminoniskoalikoksylowa jest zwlaszcza gru¬ pa 2- i/lub 3-hydroksyniskoalkoksylowa np. 2-hy- droksyetoksylowa, 3-hydrpksypropoksylowa lub 2,3- -dwuhydroksypropoksylowa jak równiez 2- lub 3- -niskoalkoksyniskoalkosylowa np. 2-metoksyetoksy- 35 Iowa. 2-etoksyetoksylowa lub 3-metoksypropoksy- lowa albo dwuniskoalkiloaminoniskoalkoksylowa np. dwumetyloaimiino- lub dwuetyloamino-etoiksyIo¬ wa.Nizszym rodnikiem alkilowym jest np. rodnik 40 metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -butylowy, izobutylowy, Ill-rzed.-butylowy, n-pen- tylowy, n-heksylowy lub n-heptylowy.Chlorowcem jest w szczególnosci chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie to znaczy fluor, 45 chlor lub brom.Nizszym rodnikiem alkilenowym jest np. rodnik 1,4-butylenowy, 1,5-pentylenowy lub 1,6-heksyle- nowy.Nizszym rodnikiem alkenylowym jest np. rodnik 50 winylowy, 1-metylowinyIowy, 1-eHylowinyIowy, al- lilowy, 2- lub 3-meltyloallilowy luib lub 3,3ndwume- tyloallilowy.Rodnik cykloalkilowy zawiera korzystnie 3 do 8 atomów w pierscieniu i jest nim np. rodnik cyklo- 55 propylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cyklo- heptylowy lub cyklooktylowy.Nizsza grupa alkilotio nest np. grupa metylotio lub etylotio natomiast nizsza grupa alkanosulfinylo- wa i nizsza grupa alkanosulfonyIowa jest np. gru- 60 pa metanosulfinylowa, etanoisulfinylowa, metano- sulfenylowa liub etanokulfonyIowa.Nizszym rodnikiem alkilowym podstawionym niz¬ sza grupa alkilotio, nizsza grupa alkanosulfinylowa lub nizsza grupa alkanpsulfonylowa jest np. rodnik 6B 4 metylotio- lub etylotiometylowy, 1- lub 2-metylo- tio- albo 1- lub 2-etylotioetylowy, albo 2- lub 3- -metylotio- albo 2- lub 3-etylotiopropylowy meta- nosulfinylo- lub etanosulfinylometylowy, 1- lub fc- -metanosulfonylo- albo 1- lub 2-etanosulfonyloety- lowy albo 2- lub 3-metanosulfonylo- albo 2- lub 3- -etanosulfonylopropylowy. Nizszym rodnikiem alki¬ lowym podstawionym grupa fenylotio, benzenosul- finylowa lub benzenosulfonylowa jest np. rodnik fenylotio-, benzeno'sulfinylo- luib ibenzenoisulfonylo¬ rnetyIowy ,albo 1- lub 2-fenylotio, 1- lub 2-benze- nosulfinylo- albo 1- lub 2-benzenosulfonyloetylowy.Rodnikiem fenyloniskoalkilowym jest np." rodnik benzylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy albo 1-, 2- lub 3-fenylopropylowy.Rodnikiem furylowym jest np. rodnik 2-furylowy a tienylowym np. rodnik 2-tienylowy natomiast rodnikiem pirydylowym moze byc rodnik 2-, 3- lub 4-pirydylowy.Rodnikami furyloniskoalkilowymi, tienylonisko- alkilowymi i pirydyloniskoalkilowymi sa zwlaszcza odpowiednio podstawione rodniki metylowe jak furfurylowy, 2-tienylowy lub pilkolowy np. 2- lub 4-pirydolometylowy.Solami sa np. sole zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza grupe karboksylowa, z zasadami.Tego rodzaju solami sa zwlaszcza stosowane far¬ maceutycznie sole nietoksyczne jak np. sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe po¬ nadto sole amonowe z amoniakiem lub aminami jak np. nizszymi alkiloaminami np. trójmetyloami- na lub trójetyloamina, albo sole kwasów nieorga¬ nicznych ze zwiazkami o wzorze 1 z zasadowym lancuchem bocznym np. odpowiednie chlorowcowo- dorki jak np. chlorowodorki.Nowe zwiazki maja cenne wlasciwosci farmako¬ logiczne. W szczególnosci maja one dzialanie prze- ciwalergiczne. Dzialanie to moze byc wykazane np. na szczurze w dawkach od okolo 10 do okolo 100 mg/kg przy doustnym podawaniu w biernym skór¬ nym tescie anafilaktycznym (reakcja PCA) przepro¬ wadzanym analogicznie do metody opisanej przez Goose i Blaira, Immunology, tom 16 str. 749 (1969) pirzy czyim bierna anafilakcje skórna wytwarza «sie sposobem opisanym przez Ovary, Próg. Allergy, tom 5, ,str. 459 (1958). Dzialanie przeciwalergiczne a zwlaszcza dzialanie hamujace degranulacje mozna stwierdzic w próbie in vitro taikze przy pomocy wyzwalania histaminy z komórek otrzewnowych szczura w przypadku immunologicznie wzbudzone¬ go wyzwalania (przy czym uzywa sie szczurów zakazonych np. 'Niippostrongylus brasiliensis) oraz w przypadku wyzwalania wzbudzonego chemicznie (przy czym zostaje ono wywolane np. za "pomoca polimeru N-4imetoksycfenyaoetylOHN-metyloaminy).Dlatego tez zwiazki wedlug wynalazku mozna sto¬ sowac jako substancje hamujace reakcje alergicz¬ ne np. w leczeniu i profilaktyce (schorzen alergicz¬ nych takich jak astma zarówno zewnetrzna jak i wewnetrzna albo innych schorzen alergicznych jak alergiczny niezyt nosa np. goraczka sienna, zapale¬ nie spojówek albo alergiczne zapalenie skóry np.Urticaria lub egzemy.Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania zwiaz-. \ 117 5 ków o wzorze 1, w którym R oznacza wolna gru- ' pe karboksylowa, hydroksymetylowa, nizsza grupe alkoksykarbonylowa, hydroksyniskoalkoksykarbo- nylowa, niskoalkoksyniskoalkoksykarbonylowa lub dwuniskoalkiloaminoni^koalikolcsjikairbonylowa, albo nizsza nizsza grupe alkoksymetylowa, hydroksyni- skoalkoksymetylowa, nizsza grupe alkoksy-alkoksy- metylowa, nizsza grupe alkilaminoniskoalkoksyme- tylowa, grupe niskoalkanoiloksymetylowa lub ewen¬ tualnie nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa i/lufo cMorówcem podstawiona grupa benzoiloksymetyIowa, Ri oznacza nizsza grupe al¬ kilowa lub nizsza grupe alkoksy-nisko-alkilowa, nizsza grupe alkilotioniskoalkilowa, nizsza grupe al- kanosulfinyloniskoalkilowa, nizsza grupe alkanosul- fcnylc-niskoalkilowa, grupe fenylotio-nizsza-aLki- lowa, grupe benzenosulfinyioallJkilowa lub benzeno- sulfonyloniskoalkilowa, nizsza grupe alkenylowa, grupe cyikloalkilowa^ ewentualnie w czesci fenylo- wej podstawiona nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza- grupa alkoksylowa lufo chlorowcem rodnik fenylowy lufo fenyloniiskoalkilowy, furylowy, tie- nyloiwy lufo pirydyiowy albo rodnik furyloniskoal- kilowy tienyloniskoalkilowy lub pirydyloniskoalki- lowy, R* oznacza nizszy rodnik alkilowy a oznacza zawierajacy grupe Ri — i ewentualnie nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza grupa alko- iksylowa, .hydroksylowa i/lufo chlorowcem (podsta¬ wiony rodnik 1,2-fenylenowy oraz farmaceutycznie •stosowanych soli wymienionych zwiazków.Wynalazek dotyczy w pierwszym rzedzie sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza przede wszystkim grupe ik^rboksylowa lub nizsza grupe alkoksykarbonylowa zawierajaca nie wiecej jak 5 atomów wegla np# grupe metoksy- lub etoksy^metylowa i w którym Ri oznacza niz¬ sza grupe alkilowa zawierajaca nie wiecej jak 7 atomów wegla np. grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, R'2 oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy zawierajacy nie wiecej jak 4 atomy wegla np. metylowy zas R3 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy zawierajacy nie wiecej jak A atomy wegla np. metylowy, nizsza grupe alko¬ ksylowa zawierajaca nie wiecej niz 4 atomy wegla np. metoksylowa albo chlorowiec o liczbie atomo¬ wej do 35 wlacznie, np. chlor, przy czym grupa o wzorze Ri' — i grupa R3, jesli nie oznacza ona wodoru, zajmuje korzystnie pozycje 5 16 w pier¬ scieniu benzimidazolowym oraz farmaceutycznie 'stosowanych soli z zasadami 'zwiazków o wzorze la, w którym R^ oznacza (grupe karboksylowa, jako srodków leczniczych, jak tez zwiazków o wzorze la i farmaceutycznie stosowanych soli-z zasadami zwiazków o wzorze la.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe karboksylowa, albo niskoalkoksy- metylowa zawierajaca ogólem nie wiecej jak 5 ato¬ mów wegla,- np. grupe metoksy- lub etoksykarfoo- nylowa albo -metylowa, podstawnik Ri — oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy nie wiecej jak 8, przykladowo nie wiecej jak 5 atomów wegla, np. rodnik metylowy, etylowy, nHpropylowy, izo¬ propylowy, n-foutylowy, izobutylowy lub n-penty- lowy, zas R2' oznacza atom wodoru lufo nizszy v. 404 6 rodnik alkilowy zawierajacy nie wiecej niz 4 ato¬ my wegla np. metylowy, R3 oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy nie wiecej niz 4 atomy wegla oraz farmaceutycznie stosowanych soli zwiazków 5 o wzorze la.Wynalazek dotyczy przede wszystkim np. zwiaz¬ ków o wzorze 1 aw którym R' oznacza albo grupe karboksylowa albo grupe niskoalkokisykarfoonylowa zawierajaca ogólem nie wiecej niz 5 atomów wegla, np. grupe metoksy- lub etoksykarfoonylowa i w którym R/— oznacza nizszy rodnik alkilowy za¬ wierajacy nie wiecej niz 7 atomów wegla, np. metylowy, nHpropylowy, izopropylowy, nnbutylowy, n-pentylowy lufo n-heksylowy zas Ra' i R3 oznacza¬ ja nizszy rodnik alkilowy zawierajacy nie wiecej niz 4 atomy wegla, np. metylowy przy czym reszta Ri'^- umiejscowiona jest w pozycji 5, a grupa niskoalkilowa R3 w pozycji 6 pierscienia benzimi- dazolowego, oraz soli takich izwiazków.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwarza¬ nia wymienionych w przykladach zwiazków o wzo¬ rze 1.Nowe zwiazki mozna wytwarzac znana metoda. 25 Tak wiec mozna je otrzymac np. wtedy jesli zwia¬ zek o wzorze 2 w którym R/, Ph i R maja wyzej podane znaczenie, traktuje sie reaktywnym estrem odpowiedniego alkoholu, o wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w obecnosci zasady 19 np. alkoholanu metalu alkalicznego. Tym sposobem zwiazek o wzorze 2 podstawia sie w pozycji 1 alifatyczna reszta i ewentualnie tak otrzymany zwiazek przeksztalca w inny zwiazek o wzorze 1 i/lufo otrzymany wolny tworzacy sole zwiazek prze- 35 prowadza w sól lub otrzymana^ sól przeprowadza w wolny zwiazek lub inna sól.Substancje wyjsciowe o wzorze 2 wytwarza sie na przyklad wtedy jesli odpowiednia 1,2-fenyleno- 40 dwuamine, która jest podstawiona .grupa R'— i ewentualnie moze zawierac jeszcze dalsze podstaw¬ niki, to jest jesli zwiazek o wzorze 4 albo jego sól addycyjna z kwasem np. jego chlorowodorek poddaje sie reakcji z kwasem o wzorze R—COÓfr 45 (wzór 2fo) albo z jego odpowiednia reaktywna po¬ chodna, korzystnie estrem jak np. estrem nisko- alkilowym, amidem, bezwodnikiem jak np. halo¬ genkiem kwasowym, iminoeterem jak np. imino- niskoalkiloeterem, albo iminoestrem jak np. imino- 50 chlorkiem np. z korzystnie zeterowanym kwasem glikolowym albo z estrem etylowym kwasu chlo¬ ro- lub bromoszczawiowego, w razie .potrzeby *w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnika jak np. nizszego alkanolu np. metanolu lub etanolu 59 i/lufo z ogrzewaniem w temperaturze od okolo 50°C do okolo 160°C np. w temperaturze od oko¬ lo 110°C do okolo 140°C. Dajace sie zastosowac do tego celu jako substancje wyjsciowe 1,2-feny- lenodwuaminy mozna otrzymac na przyklad po- w przez zwykla redukcje odpowiedniego zwiazku 1,2-nitroanilinowego np. przez reakcje z chemicz¬ nym srodkiem redukujacym jak np. podsia/rczy- nem sodowym albo z odpowiednio zaktywowanym wodorem, 'jak np. z wodorem zaktywowanym kata-\ 05 litycznie za ,pomoca katalizatora z metalu salachet-* 117 404 T 8 nego w srodowisku zasadowym np. iza pomoca niklu Raneya w metanolu lub etanolu.W.t odmianie tej metody jnozna tez ten (pólpro¬ dukt 1,2-nitroamidinowy poddac reakcji z . wyzej wymienionym kwasem np. z kwasem glikolowym lub szczawiowym albo z odpowiednia jego pochodna np. z nizszym estrern alkilowym kwasu etoksyoc¬ towego lub chloroszczawiowego a nastepnie grupe nitrowa zredukowac np. wodorem w obecnosci niklu Raneya.Dajace sie zastosowac do wytwarzania substancji wyjsciowych o wzorze 2 nowe zwiazki 1,2-nitro- anilinowe mozna, otrzymac np. wychodzac z odpo¬ wiednich chlorobenzenów o wzorze H-^Ph, H—Cl jesli sie je w zwykly sposób podstawi np. .przez reakcje ze zwiazkiem o wzorze Ri— Hal lub Ri—OH albo z odpowiednim alkenem lub cyklo- alkenem w obecnosci chlorku glinu a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze Ri—PhlH-Cl znitruje ikwasem azotowym/kwasem ,siarkowym i tak otrzy¬ many zwiazek cMoroniltrowy o wzorze Ri^PhtfCl)- -N02 flpoiddaje isie reakcji z amoniakiem.Korzystny wariant wyzej opisanego sposobu po¬ lega na tym, ze zwiazek o wzorze 4 poddaje sie reakcji z kwasem ,o wzorze R^COOH (2b) lub odpowiednia jego pochodna funkcyjna i jesli po¬ trzeba tak otrzymany zwiazek przeksztalca sie w inny zwiazek o wzorze 1 i/lub otrzymany wolny tworzacy sól zwiazek przeprowadza sie w sól albo otrzymana sól w wolny zwiazek lub w inna sól.Odpowiednimi -pochodnymi funkcyjnymi kwasów o wzorze R^COOH sa przy tym estry jak np. estry niskoalkilowe, amidy lub bezwodniki jak np. halogenki kwasowe. Jako kwasy o wzorze R— —COOH i ich funkcyjne pochodne dajace sie za¬ stosowac w powyzszym wariancie sposobu wcho-r dza w rachube na przyklad ewentualnie zeterowany ikwais gilikoksylowy i ester etylowy kwasu chloro - lub bromoszczawiowego.Reakcje przeprowadza sie zwlaszcza w obecnosci rozpuszczalnika lub rozcienczalnika jak np. niz¬ szego alkanolu np. metanolu lub etanolu ewentual¬ nie w temperaturze .podwyzszonej tj. przy okolo 50°C—160?C od okolo 110°C do okolo 140°C.Podana reakcje cyklizacji prowadzi sie korzy¬ stnie w obecnosci kwasnego srodka kondensujace- go, jak np. chlorowcowodorowego np. kwasu sol¬ nego i/lub srodka wiazacego wode, np. dwucyklo- heksylokarbodwuimidu oraz korzystnie w atmosfe¬ rze gazu obojetnego • np. azotu.Jako sole substancji wyjsciowych o wzorze 2 stosuje sie na przyklad sole addycyjne z kwasami jak wodorohalogenki np. chlorowodorki zwiazków, w których R oznacza ewentualnie zeterowana lub zestryfikowana grupe hydroksymetylowa albo sole metali alkalicznych lub sole amonowe, np. sole sodowe, zwiazków w których R oznacza grupe karboksylowa.W zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, grupe te mnozna znanymi me¬ todami estryfikacji przeksztalcic w zestryfikowana grupe karboksylowa. Mozna ja zestryfikowac np. przez traktowanie odpowiednim dwuazozwiazkiem Jak np. nizszym dwuazoalkanem, odpowiednim acetalem, N,N-dwunisikoalkttoformaimidu np. dwu- etylowym acetalem N,N-dwumetyloformamidu lub metanosiarczanern ^ N,N-dwuimetyloformamidu albo sola oksoniowa np. czterofluoroboranem lub szes- I ciofluorofosforanem, trójniskoalkilooksoniowym, weglanem lub piroweglanem np. piro(weglanem) dwuetylowym albo organicznym siarczynem lub fosforynem np. siarczynem dwuniskoalkilowym lub fosforynem trójniskoalkilowym, w obecnosci od¬ powiedniego srodika kwasnego np. kwasu p-tolueno- sulfonowego albo alkoholem w obecnosci odpo¬ wiedniego srodka kondensujacego jak np. srodka dehydratyzujacego np. dwucykloheksylokarbodwu- imidu albo w celu utworzenia grupy hydrofcsyni- skoalkilowej nizszym epoksyalkanem np. tlenkiem etylenu.Ponadto mozna zwiazek o wzorze 1 w którym wolna grupa karboksylowa R znajduje sie w po¬ staci soli^np. w postaci soli metalu alkalicznego no. soli sodowej poddac reakcji z reaktywnym estrern alkoholu np. z silnym kwasem jak np. .z odpowiednim halogenkiem np. chlorkiem, brom¬ kiem lub jodkiem albo estrern kwasu siarkowego albo zwiazek o wzorze 1 w którym wolna grupa .karboksylowa R znajduje sie w postaci bezwod- nikowej, korzystnie jako grupa chlorowcokarbony- lowa np. chlorokarbonylowa, która mozna utwo¬ rzyc np. przez traktowanie zwiazku o wzorze 1, w którym R stanowi grupe karboksylowa, srod¬ kiem chlorowcujacym np. chlorkiem tionylu, pod¬ dac reakcji z alkoholanem metalu lub alkoholem w obecnosci zasady wiazacej kwas i tak dojsc do zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza zestryfikowana gfAipe karboksylowa. Podstawniki ewentualnie obecne w odczynniku estryfikujacym moga przy tym znajdowac sie w postaci funkcyj¬ nie zmienionej i potem zostac uwolnione w zwiaz¬ ku o wzorze 1, w którym R np. oznacza podsta¬ wiona grupe nisikoalkoiksykarbonylowa, w którym podstawniki znajduja sie w postaci funkcyjnie zmienionej. Mozna wiec jako odczynnik estryfiku¬ jacy zastosowac np. chlorek 2,3-apoksypropylu i w ^otrzymanym estrze grupe 2,3-epoksypropyloksylowa R pózniej zhydrolizowac do zadanej grupy 2,3-dwu- hydroksypropyloksylowej.W zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza zestryfikowana grupe karboksylowa np. takze gru¬ pe p-nitro- lub 2,4-dwunitrofenoksy- lub ^benzylo- ksykarbonylowa, mozna grupe te przeksztalcic w inna zestryfikowana grupe karboksylowa przez przeestryfikowanie np. przez traktowanie alkoho¬ lem w razie potrzeby w obecnosci odpowiedniego katalizatora przeestryfikowania jak np. ewentual¬ nie podstawionego • alkanolanu metalu alkalicznego np. alkanolanu sodowego lub potasowego.Zeterowanie lub estryfjkacje grupy hydroksyme- tylowej mozna jednak przeprowadzic, takze i tak, ze grupe te najpierw zwyklym sposobem np. za pomoca trójbramku fosforu lub chlorku tionylu przeksztalca sie w grupe chlorowcometylowa a na¬ stepnie poddaje sie reakcji z alkoholanem metalu alkalicznego np. alkoholanem sodowym odpowied¬ niego alkoholu albo z sola metalu alkalicznego np. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 8011*404 •» 9 10 l sola sodowa odpowiedniego kwasu karboksylo- wego.Otrzymane wolne zwiazki solotwórcze o wzorze 1 mozna znanym sposobem przeprowadzic w sole, np. kwasy za pomoca zasady luib odpowiedniej soli kwasu karboksylowego a zasady za pomoca kwa¬ su nieorganicznego, zazwyczaj w obecnosci rozpusz¬ czalnika lub rozcienczalnika'.Otrzymane sole mozna znanym sposobem prze¬ ksztalcic w wolne zwiazki np. przez traktowanie odczynnikiem kwasnym jak np. kwasem nieorga¬ nicznym.Zwiazki wlacznie z ich solami moga byc otrzy¬ mywane równiez' w postaci ich wodzianów lub moga zawierac rozpuszczalnik uzyty do krystali¬ zacji.Wskutek scislej zaleznosci pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej oraz w postaci ich soli nalezy powyzej i ponizej pod pojeciem wol¬ nych zwiazków lub ich soli rozumiec wedlug sensu i celu ewentualnie takze odpowiednie sole lub wolne zwiazki.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie substancje wyjsciowe, które pro¬ wadza do zwiazków okreslonych na wstepie jako szczególnie wartosciowe. Nowe substancje wyjscio¬ we i sposób ich wytwarzania sa takze przedmio¬ tem przedlozonego wynalazku.Zwiazek wedlug wynalazku lub jego farmaceu¬ tycznie dozwolone sole mozna stosowac do wy¬ twarzania preparatów farmaceutycznych odpowied¬ nich do podawania dojelitowego jak np. doustnego, donosowego lub doodbytniczego jak równiez do pozajelitowego lub do miejscowego podawania sta¬ locieplnym. Preparaty te zawieraja farmakologicz¬ na substancje czynna sama lub razem z farmaceu¬ tycznie dajacym sie zastosowac nosnikiem. Daw¬ kowanie substancji czynnej zalezy od rodzaju istot stalocieplnych, wieku i stanu indywidualnego jak tez od imetody aplikowania.Preparaty farmaceutyczne zawieraja np. do oko¬ lo 95fyo, korzystnie od okolo 5°/o do okolo 90% substancji czynnej. Preparaty te stosuje sie w po¬ staci dawek jednostkowych takich jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki jak tez ampulki a nastepnie preparaty do inhalacji, ponadto preparaty farmaceutyczne dajace sie stosowac miejscowo i lo¬ kalnie (np. do insuflacji).Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znany¬ mi sposobami np. za pomoca konwencjonalnych metod mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpuszczania lub liofilizowania. Preparaty farma¬ ceutyczne do stosowania doustnego mozna wiec otrzymac przez zlaczenie substancji czynnej ze stalymi nosnikami, i nastepne ewentualne zgranu- lowanie mieszaniny. Zgranulowana mieszanine -% po zadaniu srodkami pomocniczymi .przetwarza sie w postac tabletek lub rdzeni drazetek.Jako nosniki odpowiednie sa zwlaszcza substan¬ cje wypelniajace iak cukier, np. laktoza, sacha¬ roza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapniowe np. fosforan trójwapniowy albo jednowodorofoisforan wapniowy, ponadto srod¬ ki wiazace jak klajster skrobiowy z uzyciem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragakant, metyloceluloza i/lub poliwinylopkolidon i/lub jesli potrzeba srod¬ ki rozsadzajace jak wyzej wymienione rodzaje skrobi, ponadto karboksybetyloskrobia, poprzecznie 5 usieciowany poliwinylopirolldon, agar, kwas algi¬ nowy lub jego sól jak np. alginian sodowy.Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plyniecie i srodki smarujace np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub po- lietylenoglikol. Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie powloki, ewentualnie odporne na sok zoladkowy przy czym miedzy innymi stosuje sie: stezone roztwory cukru ewentualnie zawierajace gume arabska, talk, poliwinylopirolidon, polietyle- noglikol i/lub dwutlenek tytanu, roztwory laków w odpowiednich organicznych irozpuszczalnitoach lub mieszaninach rozpuszczalników, albo, w celu wytworzenia powlok odpornych na sok zoladkowy, roztwory odpowiednich preparatów celulozowych takich jak ftalan acetylocelulozowy lub ftalan hy- droksypropylametylocelulozowy. Do tabletek lub powlok drazetek moga byc dodawane barwniki lub pigmenty np. celem identyfikacji lub oznaczenia róznych dawek substancji czynnej.Dalszymi doustnie stosowanymi preparatami far¬ maceutycznymi sa kapsulki nasadzane z zelatyny jak tez miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiekczacza takiego jak gliceryna lub sorbitol.Kapsulki nasadzane imoga zawierac substancje czynna w postaci granulatu np. w mieszaninie z substancjami wypelniajacymi jak np. laktoza, srod¬ kami wiazacymi jak skrobia i/lub srodkami posliz-' gowymi jak talkiem lub stearynianem magnezu i ewentualnie stabilizatorami. W miekkich kapsul¬ kach substancja czynna jest korzystnie rozpuszczo¬ na lub zawieszona w odpowiednich cieczach takich jak tluste oleje, olej parafinowy lub ciekle poli- etylenoglikole przy czym moga byc dodawane takze stabilizatory.Jako preparaty farmaceutyczne stosowane dood¬ bytniczo odpowiednie sa np. czopki, skladajace sie z. polaczenia substancji czynnej z podlozem dla czopków. Jako podloza dla czopków nadaja sie np. naturalne albo syntetyczne trójglicerydy, we¬ glowodory parafinowe, polietylenoglikole lub wyz¬ sze alkanole. Ponadto mozna stosowac takze zela¬ tynowe kapsulki doódbytnicze zawierajace pola¬ czenie substancji czynnej z podlozem przy czym podlozem moga byc nip. ciekle itrójglicerydy, poli¬ etylenoglikole lub weglowodory parafinowe.Do podawania pozajelitowego nadaja sie przede wszystkim wodne roztwory substancji czynnej w postaci rozpuszczalnej w wodzie np. soli rozpusz¬ czalnej w wodzie, ponadto zawiesiny substancji czynnej jak np. odpowiednie oleiste zawiesiny do wstrzykiwan przy czym stosuje sie odpowiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub podloza jak oieje tluszczowe np. olej sezamowy albo syntetyczne estry kwasów tluszczowych np. oleinian etylu lub trójglicerydy albo wodne zawiesiny do wstrzyki¬ wan zawierajace substancje zwiekszajace lepkosc np. karboksymetyloceluloze sodowa, sorbit i/lub dekstran, oraz ewentualnie takze 'Stabilizatory.Preparatami do inhalacji dla leczenia dróg od- 15 20 25 36 35 40 45 50 55 60117 404 11 12 dechowych za pomoca podawania przez nos lub doustnego sa nip. aerozole lub spraye, które moga rozdzielac farmakologiczna substancje czynna w postaci proszku lub w .postaci kropelek roztworu albo zawiesiny. Preparaty o wlasciwosciach rozdzie¬ lania proszku zawieraja oprócz substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz napedowy o temperaturze wrzenia nizszej od temperatury pokojowej jak równiez, jesli potrzeba, nosniki jak np. ciekle lub stale niejonowe lub anionowe srodki powienzch- niowo^czynne i/lub stale rozcienczalniki. Preparaty, w których farmakologiczna substancja czynna znaj¬ duje sie w roztworze, zawieraja oprócz niej od¬ powiedni srodek napedowy a ponadto, jesli zacho¬ dzi potrzeba, dodatkowy rozpuszczalnik i/lub sta¬ bilizator. Zamiast gazu napedowego mozna takze stosowac sprezone powietrze pnzy czyim ono moze byc w razie potrzeby wytwarzane za pomoca od¬ powiedniego urzadzenia sprezajacego i rozpreza¬ jacego.Preparatami farmaceutycznymi, do stosowania miejscowego i lokalnego sa np. dla leczenia skóry leki plynne do zmywan i kremy zawierajace ciekla lub pólstala emulsje typu „olej w wodzie" lub „woda w oleju" oraz masci (przy czyim korzystnie zawieraja one srodek konserwujacy) a dla leczenia oozu krople do oczu zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub olejowym oraz masci do oczu wytwarzane korzystnie w postaci wyjalowio¬ nej zas dla leczenia nosa proszki, aerozole i spraye (podobne do wyzej opisanych dla leczenia dróg oddechowych) jak tez grubsze proszki które moz¬ na podawac otworami nosa poprzez iszyibkie wdy¬ chanie oraz krople do nosa, zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub olejowym albo dla lokalnego leczenia jamy ustnej cukierki do ssania, które zawieraja substancje czynna w masie skladajacej sie przewaznie z culkru i gumy arab¬ skiej lub tragantu do której moga byc dodane substancje smakowe jak równiez pastylki zawie¬ rajace substancje czynna w obojetnej masie zlo¬ zonej np. z zelatyny i gliceryny albo cukru i gu¬ my arabskiej.Nowe, wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 lub ich sole, w postaci zwiaz¬ ków farmakologicznie czynnych mozna stosowac zwlaszcza jako srodki przeciwalergiczne, korzyst¬ nie w postaci preparatów farmaceutycznych. Daw¬ ka dzienna podawana stalocieplnym o wadze okolo 70 kg wynosi w zaleznosci od postaci aplikowania od okolo 2 mg do okolo 7000 mg. Wytworzone w znany sposób np. kapsulki do wdmuchiwania srod¬ ka zawieraja np. po - 0,025 g substancji czynnej, natomiast np. tabletki 250 mg zawieraja po 100 mg substancji czynnej.Wynalazek objasniaja nie ograniczajac jego za¬ kresu nastepujace przyklady, w których tempera¬ tura . podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 0,8 g sodu rozpuszcza sie w 150 ml etanolu. Nastepnie dodaje sie najpierw 10,0 g 2-etoksymetylo-54utylo-benzimidazolu roz¬ puszczonego w 500 ml etanolu a po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej 6,0 g jodku . metylu w 75 ml etanolu. Miesza sie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej, odparowuj? do 10 15 30 35 40 45 50 65 suchosci, przenosi do estru etylowego kwasu octo¬ wego, tu przemywa niewielka iloscia wody, suszy nad sola sodowa i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Krystaliczna pozostalosc przekrystali- zowuje sie z estru etylowego kwasu octowego.Otrzymuje sie 2-etoksymetylo-5-butylo-lHmetylo- -benzimidazol o temperaturze topnienia 55—58°C.Substancje wyjsciowa imozna wytworzyc naste¬ pujaco: Roztwór 18,3 g 4^chlorobutyrofenonu w 100 ml kwasu siarkowego o temperaturze —20°C traktuje sie w ciagu 5 minut w temperaturze od —20°C do —15°C mieszanina 40 ml kwasu siarkowego i 21 ml dymiacego kwasu azotowego przy czym wszystko przechodzi do roztworu. Miesza sie w temperaturze od —15°C do —10°C w ciagu 45 mi¬ nut, wlewa do 1000 g lodu, odsacza, przemywa woda, rozpuszcza w chloroformie, przemywa na¬ syconym roztworem wodoroweglanu sodu i dwu¬ krotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym, saczy i odparowuje do suchosci. Pozostalosc po odparowaniu luguje sie na jcieplo za pomoca 25 ml metanolu. Otrzymuje sie 4-chloro-3-nitrobutyrofe- non o temperaturze topnienia 52—54°.Do roztworu 22,8 g 4-chloro-3^nitrobutyrofenonu w 300 ml etanolu wprowadza sie w autoklawie 50 g amoniaku. Ogrzewa sie w ciagu 10 godzin w temperaturze 100°, po ochlodzeniu do tempera¬ tury pokojowej odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do suchosci, ogrzewa z 200 ml 2n-kwasu solnego w ciagu 1 godziny w temperaturze 80—90°, ochladza dodaniem lodu do temperatury 15°, od¬ sacza i przemywa woda. Substancje po odsaczeniu rozpuszcza sie w 1000 ml chlorku metylenu, suszy nad siarczanem sodowym, zateza, traktuje eterem naftowym (zakres wrzenia 60—80°) i calkowicie odparowuje chlorek metylenu. Wytracony w po¬ staci krystalicznej 4-aimino-3-initrobultyrofenon od¬ sacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Topi sie on w temperaturze 128—129°. 19,9 g 4-amino-3-nitrobutyrofenonu rozpuszcza sie w okolo 300 ml etanolu i 15 ml 12,8-procento- wego etnanolowego roztworu kwasu solnego i po dodaniu 5-procentowego palladu na weglu (2 g) uwodarnia sie w - temperaturze okolo 30.—35° az do wchloniecia 11,2 1 wodoru. Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje sie 4-butylo-l,2-fenylenodwuamine, która mozna dalej poddac reakcji bez dalszego oczyszczania. 23 g surowej 4^butylo-l,2-fenylenodwuaminy za¬ daje sie 20,8 g kwasu etoksyoctowego i ogrzewa w ciagu 90 minut do 130°. Pozostawia sie do ostygniecia, przenosi do estru etylowego kwasu oc¬ towego, przemywa roztworem kwasnego weglanu sodu i na koniec trzykrotnie woda, suszy nad siar¬ czanem sodu, odsacza i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do suchosci. Pozostalosc chromato- grafuje na 600 g zelu krzemionkowego stosujac jako srodek eluujace chloroform. Po niewielkim przedgonie jako glówna frakcje otrzymuje sie 2-etoksy^metylo-54)utylo^benzimidazol.Przyklad II. W 100 ml etanolu rozpuszcza sie 0,5 g sodu i do otrzymanego roztworu etano-13 117 404 14 lanu sodu dodaje sie 6,25 g 2-etoksyimetylo-5-bu- tylobenziimidazolu. Mieszanine miesza sie w ciagu 30 'minut w temperaturze pokojowej, po ozym do¬ daje 3 g siarczanu dwumetylowego i ogrzewa w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°C. Nastepnie po ostudzeniu, mieszanine wlewa sie na lód i eks¬ trahuje octanem etylu. Ekstrakty suszy sie siar¬ czanem sodu, odparowuje do suchosci, a krysta¬ liczna pozostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 2-etoksymetylo-5- -butylo-1-m^ylobenzimidazol o temperaturze top¬ nienia 57—58°C.Przyklad III. W analogiczny sposób do opi¬ sanego w przykladzie I i II przez metylowanie jodkiem metylu lub siarczanem dwumetylu otrzy¬ muje sie: 2-etoksymetylo-5-butylo1,6-dwumetylobenzimidazol o temperaturze topnienia 46—40°C, stosujac jako zwiazek wyjsciowy 2-etoksymetylo-5-butylo-6-me- tylobenzimidazol; stosujac jako zwiazek wyjsciowy ester etylowy kwasu 54utylo-6^metylo-toenzimidazolo-2-karboksy- lowego otrzymuje sie ester etylowy kwasu 5-buty- lo-l,6-dwuimetylobenzimidazolo-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 56—57°€; stosujac jako zwiazek wyjsciowy ester etylowy kwasu 5-butylobenzoimidazolo-2-karboksylowego o- trzymuje sie ester etylowy kwasu 5-butylo-l-me- tylobenzitnidazolo-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 49—50°C; stosujac jako zwiazek wyjsciowy 2-hydroksyme- tylo-5-butylo-6-metylobenzimidazol otrzymuje sie 2-hydiroksymetylo-5-!butylo-l,6-dwumetylobenzimi- dazol o temperaturze topnienia 90—92°C oraz istosujac jako 'zwiazek wyjsciowy kwais 5-ibutylo- -6-metylobenzimidazolo-2^karboksylowy otrzymuje sie kwas 5-butylo-l,6^dwumetylobenzimidazolo-2- -karboksylowego o temperaturze topnienia 51—52°C (rozklad). PL PL PL PL PL PL PL