Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych podstawionych w pierscieniu benze¬ nowym pochodnych benzimidazolu-2 o wzorze o- gólnym 1, w którym R oznacza grupe karboksy¬ lowa, albo grupe hydroksymetylowa, Ri oznacza rodnik alifatyczny, cykloalifaityczny, aromatyczny, aryloalifatyczny, heterocykliczny lub heterocykli- czno^alifatyczny, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik alifatyczny, Ph oznacza rodnik 1,2-fenyle- nowy zawierajacy grupe Ri i ewentualnie podsta¬ wiony nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alko- ksylowa, chlorowcem i/lub grupa hydroksylowa oraz dajace sie farmaceutycznie stosowac sole zwiazków o wzorze 1 o wlasciwosciach solotwór- czych, z tym, ze jesli R2 oznacza atom wodoru to ugrupowanie Ri Ph oznacza inna wyzej wymie¬ niona grujpe niz rodnik l,2^fenylenowy podsta¬ wiony w pozycji 4 i/lub grupa metylowa. Stasowane w niniejszym opisie okreslenie „niz¬ szy" rodnik lub „nizsza" grupa oznacza organicz¬ na reszte lub zwiazek zawierajacy korzystnie nie wiecej niz 7, zwlaszcza nie wiecej niz 4 atomy wegla. Alifatycznymi, cykloalifatycznyimi, aromatyczny¬ mi i aryloalifatycznymi rodnikami Ri wzglednie R2 sa przede wszystkim ewentualnie podstawione alifatyczne, cykloalifatyczne, aromatyczne, lub a- ryloalifatyczne rodniki weglowodorowe jak np. odpowiedni nizszy rodnik, alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, cykloalkilenowy, fenylowy, naftylo- wy lub fenyiloniskoalikilowy. Podstawnikami sa np. grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylo- wa, nizsza grupa alkilotio lub fenylotio, nizsza grupa alkanosulfinylowa lub benzenosulfinylowa, albo nizsza grupa alkanosulfonylowa lub benze- nosulfonylowa, zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy Ri jak tez nizszy rodnik alkilowy Rg, ponadto niz¬ szy rodnik alkilowy, nizsza grupa alkoksylowa i/lub chlorowiec zwlaszcza rodnik fenylowy lub rodnik fenyioniskoalkilowy Ri. Rodnikiem hete¬ rocyklicznym w heterocyklicznym lub heterocy- kliczno-alifatycznym rodniku Ri jest w pierw¬ szym rzedzie jednocykliczny rodnijk heterocykli¬ czny o charakterze aromatycznym z jednym hete- roaitomem jak np. tlenu, siarki luib azotu jako czlonem pierscienia jak np. rodnik fenylowy, tio- nylowy lub pirydylowy. W heterocykliczno-alifa- tycznym rodniku Ri czescia alifatyczna jest np. odpowiedni alifatyczny rodnik weglowodorowy zwlaszcza nizszy rodnik alkilowy. Rodnik 1,2-fenylowy moze byc oprócz ugrupo¬ waniem Ri dodatkowo jednokrotnie lub wielo¬ krotnie podstawiony miedzy innymi nizszym rod¬ nikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, gru- pa hydroksylowa i/lub chlorowcem. Nizsza grupa alkoksylowa jest np. grupa meto- ksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropo- ksylowa, n^butoksylowa, izobutoksylowa, Ill^rzed.- -buitoksylowa, n^pentoksylowa lub n-heksyloksy- Iowa. 117 328117 328 Grupa fenyloniskoalkoksylowa jest np. grupa benzyloksylowa albo 1- lub 2-fenyiloetoksylowa. Grupa hydroksy-, niskoalkoksy- lub dwunisko- alkiloaminoniskoalkoksylowa jest zwlaszcza grupa 2- i/lub 3-hydroksyniskoalkoskylowa np. 2-hydro- ksyetoksylowa, 3-hydroksypropoksylowa lub 2,3- -dwuhydroksypropoksylowa jak równiez 2- lub 3- -niskoalkoksyniskoalkoksylowa np. 2-metoksyeto- ksylowa, 2-etoksyetoksylowa lub 3-nietoksypropo- ksylowa albo dwuniskoalkiloaminoniskoalkoksylo- wa np. dwumetyloaimino- lub dwunietyloamino- etoksylowa. Nizszym rodnikieim alkilowym jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n4utylowy, izobutylowy, III-«rzed,^butylowy, n- -pentylowy, n-heksylowy lub n-heptylowy. Chlorowcem jest w szczególnosci chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie to znaczy fluor, chlor lub brom. Nizszym rodnikiem alkilenowym jest np. rodnik 1,4-butylenowy, 1,5-pentylenowy lub 1,6-heksyle- nowy. Nizszym rodnikiem alkenylowym jest np. rodnik winylowy, lHmetylowinylowy, 1-etylowinylowy, al- lilowy, 2- lub 3-metyloallilowy lub 3,3-dwumety- loallilowy. Rodnik cykloalkilowy zawiera korzystnie 3 do 8 atomów w pierscieniu i jestt nim np, rodnik cy- klopropylowy, cyklopentylowy, cykloheksylowy, cykloheptylowy lub cyklooktylowy. Nizsza grupa alkilotio jest np. grupa metylotio lub etylotio natomiast nizsza grupa alkenosulfi- nylowa i nizsza grupa alkenosulfonylowa jest np. grupa metanosulfinylowa, etanosulfinylowa, meta- nosulfonylowa lub etanosulfonylowa. Nizszym rodnikiem alkilowym podstawionym nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa alkanosulfiny- lowa lub nizsza grupa alkenosulfonylowa jest np. rodnik metylotio- lub etylotiometylowy, 1- lub 2- -metylotio — albo 1- lub 2-etylotioetylowy, albo 2- lub 3-meitylotio- albo 2- lub 3-etylotiopropy- lowy, metanosulfinylo- lub etanosulfinylometylo- wy, 1- lub 2Hnetanosulfonylo- albo 1- lub 2-eta- nosuLfonyloetylowy albo 2- lub 3Hmetanosulfony- lo- albo 2- lub 3-etanosulfonylopropylowy. Niz¬ szym rodnikiem alkilowym podstawionym grupa fenylotio, benzenosulfinylowa lub benzenosulfony- lowa jest np. rodnik fenylotio-, benzenosulfinylo- lub benzenosulfonylometylowy, albo 1- lub 2-feny- lotio, 1- lub 2^benzenosulfinylo- albo 1- lub 2- -benzenosulfonyloetylowy. Rodnikiem fenyloniskoalkilowym jest np. ben¬ zylowy, 1- lub 2-fenyloetylowy albo 1, 2- lub 3- -fenylopropylowy. Rodnikiem formylowym jest np. rodnik 2-fury- lowy a tienylowym np. rodnik 2^tienylowy, na¬ tomiast rodnikiem pirydylowyim moze byc rod¬ nik 2-, 3- lub 4-pirydylowy. Rodnikami fenyloniskoalkilowyimi, tienylonisko- alMlowymi i pirydyloniskoalkilowyimi sa zwlasz¬ cza odpowiednie podstawione rodniki metylowe jak furfurylowy, 2^tienylowy lub pikolilowy np. 2- lub 4-pirydylometylowy. Solcami sa np. sole zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym |t oznacza grupe karboksylowa, z zasadami. Tego rodzaju solami sa zwlaszcza stosowane far¬ maceutycznie sole nietoksyczne jak np. sole me¬ tali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe ponadto sole amonowe z amoniakiem lub amina¬ mi jak np. nizszymi alkiloaminami np. trójmety- loamina lub trójetyloamina, albo sole kwasów nie¬ organicznych ze zwiazkami o wzorze 1 z zasado¬ wym lancuchem bocznym np. odpowiednie chloro- wodorki jak np. chlorowodorki. Nowe zwiazki maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. W szczególnosci maja one dzialanie przeciwalergiczne. Dzialanie to moze byc wykaza¬ ne np. na szczurze w dawkach od okolo 10 do okolo 100 mg/kg przy doustnym podawaniu w biernym skórnym tescie anafilaktycznym (reak¬ cja PCA) przeprowadzanym analogicznie do meto¬ dy opisanej przez Goose i Blaira, Imimunology, tom 16, str. 749 (1969) przy czyim bierna anafilak- sje skórna wytwarza sie sposobem opisanym przez Ovary, Próg. Allergy, tom 5, str. 459 (1958). Dzia¬ lanie przeciwalergiczne a zwlaszcza dzialanie ha¬ mujace degranulacje mozna stwierdzic w próbie in vitro takze przy pomocy wyzwalania histaminy z komórek otrzewnowych szczura w przypadku immunologicznie wzbudzonego wyzwalania (przy czyim uzywa sie szczurów zakazonych np. Nippo- strongylus brasiliensis) oraz w przypadku wyzwa¬ lania wzbudzonego chemicznie (przy czym zosta- je ono wywolane np. za pomoca polimeru N-4- -metoiksyfenylometylo-NHmetyloaminy). Dlatego tez zwiazki wedlug wynalazku mozna stosowac jako substancje hamujace reakcje alergiczne np. w leczeniu i profilaktyce schorzen alergicznych takich jak astma zarówno zewnetrzna jak i wew¬ netrzna albo innych schorzen alergicznych jak alergiczny niezyt nosa np. goraczka sienna, zapa¬ lenie spojówek lub alergiczne zapalenie skóry np. Urticaria lub egzemy. 40 Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza gru¬ pe karboksylowa, hydroksylowa lub nicsza grupe alkilowa o 2—7 atomach wegla, grupe cykloalki- lowa zawierajaca nie wiecej jak 6 atomów wegla 45 w pierscieniu lub rodnik fenylowy, R'2 stanowi wodór lub nizszy rodnik alkilowy zawierajacy do 4 atomów wegla np. metylowy zas R3 oznacza wo¬ dór, nizszy rodnik alkilowy zawierajacy nie wie¬ cej niz 4 atomy wegla np. metylowy, nizsza gru- 50 pe alkoksylowa zawierajaca nie wiecej niz 4 ato¬ my wegla np. metoksylowa albo chlorowiec o licz-' bie atomowej do 35 wlacznie np. chlor, przy czym jesli symbol R' i symbol R3 oznaczaja pod¬ stawniki to podstawniki te umiejscowione sa ko¬ ra rzystnie w pozycji 5 i 6 pierscienia benzimidazolo- wego, jak i farmaceutycznie dozwolonych soli z zasadami, w którym R' oznacza grupe karboksy¬ lowa. Wynalazek dotyczy w pierwszym rzedzie sposo- M bu wytwarzania zwiazków o wzorze la w któ¬ rym R' oznacza grupe karboksylowa i w którym R'i oznacza nizszy rodnik alkilowy o 2—7 ato¬ mach wegla np. etylowy, n-propylowy, izopropy¬ lowy, n-butylowy, n^pentylowy lub n-heksylowy, fi5 R'2 oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy117 328 6 nie wiecej niz 4 atomy wegla np. metylowy, R3 oznacza nizszy rodnifc alkilowy zawierajacy nie wiecej niz 4 atomy wegla np. metylowy, przy czym grupy R'i oraz R3 zajmuja korzystnie po¬ zycje 5 lub 6 w pierscieniu benzimidazolowym, oraz farmaceutycznie stosowanych soli zwiazków o wzorze 1. Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwa¬ rzania wymienionych w przykladach zwiazków o wzorze 1. Nowe zwiazki mozna wytwarzac metodami zna¬ nymi jako takie. Tak wiec w zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza zestryfikowana grupe kar¬ boksylowa lub grupe trójchlorowcometylowa Xi lub zestryfikowana grupe hydiroksymetylowa X*, hydrolizuje sie grupe Xi do grupy karboksylowej lub Xj do grupy hydroksymetylowej i/lub otrzy¬ mana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek albo w inna sól i/lub wolny tworzacy sole zwiazek przeksztalca sie w sól. Zestryfiikowanymi grupami karboksylowymi sa zwlaszcza nizsze grupy alkoksykarbonylowe, gru¬ pa trójchlorowcowa jest np. grupa trójchlorome- tylowa. Grupy te mozna przeksztalcic w grupe karboksylowa za pomoca hydrolizy prowadzonej zazwyczaj w obecnosci kwasnego lub korzystnie zasadowego srodka hydrolizujacego, jak np. orga¬ nicznego kwasu sulfonowego np. kwasu p-tolueno- sulfonowego lub mezytylenosulfonowego albo kwasu nieorganicznego np. siarkowego albo wo¬ dorotlenku metalu alkalicznego np. wodorotlenku sodu, prowadzi sie zwlaszcza w warunkach zasa¬ dowych. Powyzsze reakcje mozna przeprowadzac znanymi metodami zazwyczaj w obecnosci roz¬ puszczalnika lub rozcienczalnika lub ich miesza¬ niny i jesli potrzeba stosujac chlodzenie lub o- grzewanie np. w zakresie temperatury od okolo 0°C do okolo 120°C. Zestryfiikowanymi grupami hydroksylowymi sa np. grupy hydroksymetylowe powstale w wyniku estryfiikacji chlorkiem lub bromkiem metylu, jak i grupy zestryfikowane kwasami organicznymi, jak np. nizsze grupy alkanoliloksymetylowe. Wymienione grupy mozna zwykla metoda zhy- drolizowac do grupy hydroksymetylowej, na przyklad w obecnosci kwasnego, a przede wszyst¬ kim zasadowego srodka hydrolizujacego jak np. organicznego kwasu sulfonowego np. kwasu p-to- luenosulfonowego lub kwasu mezytylenosuifono- wego albo kwasu nieorganicznego np. siarkowego lub solnego albo wodorotlenku metalu alkaliczne¬ go np. wodorotlenku sodu. Hydrolize przeprowa¬ dza sie korzystnie w srodowisku zasadowym np. w lugu sodowym. Substancje wyjsciowe stanowiace nowe zwiaz¬ ki mozna wytworzyc metodami znanymi jako ta¬ kie. Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwo¬ rzyc z odpowiednich 1,2-fenylenodwuamin zawie¬ rajacych jako. podstawnik grupe o wzorze Ri — oraz ewentualnie dalsze podstawniki i które otrzy¬ muje sie z odpowiednich zwiazków nitroanilino- wych poprzez redukcje grupy nitrowej, np. wo¬ dorem w obecnosci niklu Raneya, w analogiczny sposób opisany dla ich obróbki kwasem glikolo- wym lub jego odpowiednia reaktywna pochodna np. przez poddanie reakcji z kwasem o wzorze X—COOH jak np. z kwasem jedno- lub trój-chlo- rowcooctowym, nizszym kwasem dwualkoksyocto- wym lub kwasem 5-dwuniskoalkoksymetylofura- nókarboksylowym-2 lub jego reaktywna pochodna jak np. nizszym estrem alkilowym. Otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwia¬ zek o wzorze 1 mozna znanym sposobem prze- io ksztalcic w inny zwiazek okreslony wzorem 1. Otrzymane wolne zwiazki solotwórcze o wzorze 1 mozna znanym sposobem przeprowadzic w sole, np. kwasy za pomoca zasady lub odpowiedniej so¬ li kwasu karboksylowego z zasady za pomoca kwa- su nieorganicznego, zazwyczaj w obecnosci rozpu¬ szczalnika lub rozcienczalnika. Otrzymane sole mozna znanym sposobem prze¬ ksztalcic w wolne zwiazki np. przez traktowanie odczynnikiem kwasnym jak np. kwasem nieorga- nicznym. Zwiazki wlacznie z ich solami moga byc otrzy¬ mywane równiez w postaci ich wodzianów lub moga zawierac rozpuszczalnik uzyty do krystali¬ zacji. Ze wzgledu na scisla zaleznosc miedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej oraz w postaci ich soli pod pojeciem wolnych zwiazków lub ich soli nalezy rozumiec wedlug sensu i celu równiez odpo¬ wiednie sole lub wolne zwiazki. Wynalazek obejmuje równiez te sposoby wy¬ twarzania, w których substancje wyjsciowa two¬ rzy sie w warunkach reakcji, albo stosuje w po¬ staci jej pochodnej, ewentuMnie sofli. W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko- rzystnie takie substancje wyjsciowe, które pro¬ wadza do zwiazków okreslonych na wstepie jako szczególnie wartosciowe. Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki lub ich sole moga byc uzyte do wytwa- 40 rzania farmaceutycznych preparatów. Preparaty te moga miec postac odpowiednia do podawania dro¬ ga dojelitowa, np. per os lub do nosa albo dood¬ bytniczo, jak równiez do pozajelitowego lub miej¬ scowego podawania stalocieplnym. Preparaty ta*1: 45 kie zawieraja farmakologiczna substancje czynna sama lub wraz z farmaceutycznie odpowiednim nosnikiem. Dawkowanie substancji czynnej zaleiy od rodzaju istot stalocieplnych, wieku i stanii in¬ dywidualnego, jak tez od metody aplikowania. 50 Preparaty farmaceutyczne zawieraja np. do 6ko- lo 95, korzystnie od okolo 5 do okolo 96*/# "sub¬ stancji czynnej. Preparatami farmaceutycznymi sa np. preparaty w postaci dawek jednostkowych ta¬ kich jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki, 55 jak tez ampulki, a nastepnie preparaty do inha¬ lacji, jak tez preparaty dajace sie stosowac do- miejscowo i lokalnie (np. do insuilacji). Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie zna¬ nym sposobem np. za pomoca konwencjonalnych 80 metod mieszania, granulowania,' drazetkowania, rozpuszczania lub liofilizowania. Brejtaraty far¬ maceutyczne do stosowania doustnego mozna wiec otrzymac wtedy gdy substancje czynna laczy sie ze stalymi nosnikami, uzyskana mieszanine ewen- es tualnie granuluje i mieszanine lub granulat, jesli117 328 to potrzebne lub konieczne, po dodaniu odpowied¬ nich srodków pomocniczych przerabia na tabletki lub rdzenie drazetek. Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza substan¬ cje wypelniajace jak cukier np. laktoza, sacharo¬ za, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapniowe np. fosforan trójwapniowy albo jednowodorofosforan wapniowy, ponadto srodki wiazace jak klajster skrobiowy z uzyciem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragant, metyloceluloza i/lub poliwinylopirolidon i/lub jesli potrzeba srod¬ ki rozsadzajace jak wyzej wymienione rodzaje skrobi, ponadto karboksymetyloskrobia, poprzecz¬ nie usieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól jak np, alginian sodowy. - Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plyniecie i srodki smarujace np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub po- lietylenoglikol. Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie poiwloki, ewentualnie odporne na sok zoladkowy, przy czym miedzy innymi stosuje sie: stezone roztwory cukru ewentualnie zawierajace guime arabska, talk, poliwinylopirolidon, poliety- lenoglikol i/luib dwutlenek tytanu, roztwory leków w odpowiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, albo, w celu wytworzenia powlok odpornych na sok zoladko¬ wy, roztwory odpowiednich preparatów celulozo¬ wych takich jak ftalan acetylocelulozowy lub fta- lan hydroksypropylometylocelulozowy. Do tabletek lub powlok drazetek moga byc dodawane barw¬ niki lub pigmenty np. celem identyfikacji lub o- znaczenia róznych dawek substancji czynnej. Dalszymi doustnie stosowanymi preparatami far¬ maceutycznymi sa kapsulki nasadzane z zelatyny jak tez miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i zmaiekczacza takiego jak gliceryna lub sorbitol. Kapsulki nasadzane moga zawierac substancje czynna w postaci granulatu np. w mieszaninie z substancjami wypelniajacymi jak np. laktoza, srodkami wiazacymi jak skrobia i/lub srodkami poslizgowymi jak talkiem luib stearynianem mag¬ nezu i ewentualnie stabilizatorami. W miekkich kapsulkach substancja czynna jest korzystnie roz¬ puszczona lub zawieszona w odpowiednich cie¬ czach takich jak tluszcz, oleje, olej parafinowy lub ciekle polierylenoglikole, przy czym moga byc dodawane takze stabilizatory. Jako preparaty farmaceutyczne stosowane do¬ odbytniczo wchodza w rachube np. czopki, sklada¬ jace sie z polaczenia substancji czynnej z podlo¬ zeni dla czopków. Jako podloze dla czopków na¬ daja sie np. naturalne albo syntetyczne trójglice- rydy, weglowodory parafinowe, polietylenoglikole lub wyzsze alkanole. Ponadto mozna stosowac tak¬ ze zelatynowe kapsulki doodbytnicze zawierajace polaczenie substancji czynnej z podlozem, przy czym podlozem moga byc np. trójglicerydy, polie¬ tylenoglikole lub weglowodory parafinowe. Do podawania pozajelitowego nadaja sie w pierwszym rzedzie wodne roztwory substancji czynnej w postaci rozpuszczalnej w wodzie np. soli rozpuszczalnej w wodzie, ponadto zawiesiny substancji czynnej jak np. odpowiednie oleiste za¬ wiesiny do wstrzykiwan przy czym stosuje sie od¬ powiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub podloza jak oleje tluszczowe np. olej sezamowy albo syn- tetyczne estry kwasów tluszczowych np. oleinian etylu lub trójglicerydy albo wodne zawiesiny do wstrzykiwan zawierajace substancje zwiekszajace lepkosc np. karboksymetyloceluloze sodowa, sorbit i/lub dekstran, oraz ewentualnie takze stabiliza- tory. Preparatami do inhalacji dla leczenia dróg od¬ dechowych za pomoca podawania przez nos lub doustnego sa np. aerozole lub spray'e, które moga rozdzielac farmakologiczna substancje czynna w postaci proszku lub w postaci kropelek roztworu albo zawiesiny. Preparaty o wlasciwosciach roz¬ dzielania proszku zawieraja oprócz substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz napedowy o tempe¬ raturze wrzenia nizszej od temperatury pokojo¬ wo wej jak równiez, jesli potrzeba, nosniki jak np. ciekle lub stale niejonowe lub anionowe srodki powierzchniowo-czynne # i/lub stale rozienczalniki. Preparaty, w których farmakologiczna substancja czynna znajduje sie w roztworze, zawieraja oprócz niej odpowiedni srodek napedowy a ponadto, jesli zachodzi potrzeba, dodatkowy rozpuszczalnik i/lub stabilizator. Zamiast gazu napedowego mozna tak¬ ze stosowac sprezone powietrze, przy czym ono moze byc w razie potrzeby wytwarzane za pomo- *° ca odpowiedniego urzadzenia sprezajacego i roz¬ prezajacego. Preparatami farmaceutycznymi do stosowania miejscowego i lokalnego sa np. dla leczenia skóry leki plynne do zmywan i kremy zawierajace cie- kla lub pólstala emulsje typu „olej w wodzie" lub „woda w oleju" oraz masci (przy czym korzystnie zawieraja one srodek konserwujacy) a dla lecze¬ nia oczu krople do oczu zawierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub olejowym oraz 40 masci do oczu wytwarzane korzystnie w postaci wyjalowionej zas dla leczenia nosa proszki, aero¬ zole i spray'e (podobne do wyzej opisanych dla leczenia dróg oddechowych) jak tez grubsze prosz¬ ki, które mozna podawac otworami nosa poprzez 45 szybkie wdychanie oraz krople do nosa, zawiera¬ jace substancje czynna w roztworze wodnym lub olejowym albo dla lokalnego leczenia jamy ust¬ nej cukierki do ssania, które zawieraja substan¬ cje czynna w masie skladajacej sie przewaznie z 50 cukru i gumy arabskiej lub tragantu do której moga byc dodane substancje smakowe jak rów¬ niez pastylki zawierajace substancje czynna w obojetnej masie zlozonej np. z zelatyny i glicery¬ ny albo cukru i gumy arabskiej. 55 Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 lub ich sole mozna stosowac w farmakologii zwlaszcza jako srodki przeciwaler- giczne korzystnie w postaci preparatów farmaceu¬ tycznych. Dawka dzienna podawana istotom stalo- 80 cieplnym o wadze okolo 70 kg wynosi w zalezno¬ sci od postaci preparatu od okolo 2 mg do okolo 7000 mg. Wynalazek objasniaja nizej podane przyklady. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza. 65 Przyklad I. 0,2 g estru etylowego kwasuH7: a l,6^iWiBii€itylo-5^butylc^nzimidazolokarbcksylowe- go-2 rozpuszcza sie w 4 ml In roztworu lugu so¬ dowego i 1 ml etanolu i w ciagu 15 minut miesza w temperaturze pokojowej. Etanol odpedz,a sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostaly roz- 5 twór soli sodowej kwasu l,6-dwumetylo-5-butylo- -benzimidazolo-karboksylowego-2 zakwasza sie 2N kwsem octowym. Wytracony kwas 1,6-dwumetylo- -5Hbutylo^benzimidazolo-karboksylowy-w odsacza sie, przemywa woda i suszy w temperaturze po- 10 kojowej. Temperatura topnienia powyzej 105° (z rozkladem). Przyklad II. 0,1 g 1,6-dwumetylo-o-butylo- -2-trójchlarometylo-benzimidazolu rozpuszcza sie w ml lugu sodowego i* 20 ml dioksanu i odstawia 15 na noc w temperaturze pokojowej. Odparowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, przenosi do wody i odsacza od czesci nierozpuszczalnych. Przesacz zakwasza sie kwasem solnym. Wytraca sie kwas l^-dwuimetylo-S^buitylo-benziimidazolo- bo -karboksylowy-2 odsacza sie go i suszy w tempe¬ raturze pokojowej. Temperatura topnienia powy¬ zej 106° (rozklad). Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepuja¬ cysposób: » Roztwór 4,1 g 3ibutylo-4-metylo-6-metyloamino- anilliny w 25 ml metanolu i 4 ml 5n eterowego roztworu kwasu solnego zadaje sie w temperatu¬ rze pokojowej 3,6 g eteru metylotrójchloroaceta- iminowego odstawia na 20 godzin. 30 Mieszanine reakcyjna oziebia sie do 5° i odsa¬ cza od wytraconego chlorku amonu. Przesacz od¬ parowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cis¬ nieniem, a pozostalosc oczyszcza chromatograficz¬ nie. Otrzymuje sie czysty l,6-dwumetylo-2-trój- 35 chlorametylo-5-butylo-benzimidazol. Przyklad III. 2,9 g 2-acetdksymetylo-5-bu- tylo-l,6-dwu/metylo^benzimidazolu rozpuszcza sie w ml etanolu, zadaje 10 ml 2N roztworu lugu sodowego i miesza w ciagu godziny w temperatu- 40 rze pokojowej. Etanol odciaga sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, a wytracony 5-butylo-l,6-dwume- tylo^benzdmidazolo-2Hmetanol odsacza sie i prze- krystalizowuje z estru etylowego kwasu octowego. Zwiazek ten topnieje w temperaturze 90—92°. « Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepuja¬ cy posób: 12,1 g 2-butylo-5-chloro-4-nitro-toluenu rozpusz¬ cza sie w 100 mil etanolu, zadaje 5,0 g N-metylo- -etyloaminy i ogrzewa w ciagu 3 godzin pod 50 chlodnica zwrotna. Odparowuje sie do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem, przenosi do chlor¬ ku metylenu, przemywa roztworem kwasnego we¬ glanu sodu, suszy siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje sie 4-foutylo-5-metylo-2-nitro-N-etylo- 5B -NHmetylo-aniline o temperaturze topnienia 57— ^58°. 2,64 g 4-butylo-5-metylo-2-nitro-N-etylo-N-me- tyloaniliny rozpuszcza sie w 10 ml bezwodnika octowego, zadaje 1,4 g chlorku cynku i ogrzewa M 3 godziny pod chlodnica zwrotna. Pozostawia sie do ostygniecia, przelewa do 50 ml oziebionego lodem roztworu octanu sodu eks¬ trahuje chloroformem, suszy siarczanem sodu, od¬ parowuje i przekrystalizowuje z mieszaniny ester 65 etylowy kwasu octowego (eter naftowy). Otrzy¬ muje sie 2-acetoksymetylo-5Hbutylo-l,6^dwumety- lo^benzimidazol. Przyklad IV. 2,6 g 54)utylo-2^hlorometylo- -1,6-dwumetylo-benzimidazoau rozpuszcza sie w 100 ml etanolu, zadaje 50 ml 4N roztworu octanu so¬ du i ogrzewa 8 godzin pod chlodnica zwrotna. Pozostawia sie do ostygniecia, odciaga etanol pod zmniejszonym cisnieniem, ekstrahuje chlorkiem metylenu, chromatografuje na zelu krzemianko- wym i krystalizuje z estru etylowego kwasu octo¬ wego. Otrzymuje sie 5^butylo-l,6^dwumetylo-ben- zimidazolo-2nmetanol o temperaturze topnienia 89-^92°. Produkt wyjsciowy otrzymuje sie w nastepuja¬ cy sposób: 241 g surowego 34utylo-6^hloro-4-metylo-ni- tróbenzenu rozprasza sie w 1200 ml etanolu i za¬ daje 1200 ml 22P/o-owego roztworu metyloaminy, po czym podczas egzotermicznej reakcji nastepu¬ je rozpuszczenie. Odstawia sie na 2 dni, odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem do suchosci, zadaje 600 ml 2n kwasu solnego i ogrzewa 1 go¬ dzine do temperatury 80—90°. Oziebia sie przez dodanie lodu do okolo 15°, odsacza krystaliczny osad, przemywa woda, przenosi do chlorku mety¬ lenu, suszy siarczanem sodu, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem chlorek metylenu na ko¬ niec z dodatkiem cykloheksanu i eteru naftowe¬ go (o temperaturze wrzenia 60—80°) oziebia i od¬ sacza 34utylo-4-metylo-6-metyloamino-nitroben- zen. (9,1 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, zadaje 6 g niklu Raneya i uwodornia w temperaturze 20—25°C pod normalnym cisnie¬ niem. Po pobraniu 16,8 1 wodoru przerywa sie uwodornianie, mieszanine poreakcyjna ogrzewa do rozpuszczenia wytraconego osadu, odsacza od ka¬ talizatora, zadaje 50 ml stezonego kwasu solnego, oziebia do temperatury 3° i odsacza. Otrzymuje sie chlorowodorek 3-butylo-6-chloro-2nmetyloamino- -aniliny o temperaturze topnienia powyzej 180° (rozklad). Mieszanine 2,06 wymienionej aniliny i 1,9 g kwasu chlorooctowego zadaje sie 40 ml tworem kwasu solnego i ogrzewa 5 godzl^^pod chlodnica zwrotna. Po ostygnieciu, rozciencza sie ml wody, zobojetnia weglanem sodu i ekstra¬ huje chlorkiem metylenu, przemywa organiczny ekstrakt dwukrotnie woda, suszy, ods^ig^- i od¬ parowuje. Otrzymuje sie 5-butylo-2-chloftfmfcstylp- -1,6-dwumetylo-benzimidazol. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- zimidazolu-2 o wzorze 1, w którym R oznacza grupe karboksylowa, albo grupe hydroksymetylo- wa, Ri oznacza rodnik alifatyczny, cytkloalifatycz- ny, aromatyczny, aryloalifatyczny, heterocykliczny lub heterocykliczno-alifatyczny, Ri oznacza atom wodoru lub reszte alifatyczna, zas Ph oznacza rod¬ nik 1,2-fenylenowy zawierajacy grupe Ri i ewen¬ tualnie dodatkowo podstawiony nizsza grupa alki¬ lowa, alkoksylowa, chlorowcem i/lub grupa wo-117 328 11 12 dorotlenowa, z tym, ze ugrupowanie Ri-Ph jest rozne od podstawionego rodnikiem metylowym w pozycji 4 i/lub 5 rodnika 1,2-fenylenowego jesli Ra oznacza atom wodoru, jak i soli tych zwiaz¬ ków o solotwórczych wlasciwosciach, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie prowadzonej w zna¬ ny sposób, zwiazek o wzorze 2, w którym Ri, R* i Ph maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza ugrupowanie oznaczone symbolem Xi stanowiace zestryfikowana grupe karboksylowa lub grupe trójchlorowcomeitylowa albo oznacza podstawnik Xi stanowiacy zestryfikowana grupe hydroksyme- tylowa i przeksztalca sie hydrolitycznie podstaw¬ nik Xi w grupe karboksylowa lub podstawnik Xi w grupe hydroksymetylowa, i otrzymany zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu przeprowa¬ dza sie w sól otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek tworzacy sole lub w inna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrait stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa, grupe trójchlorowcometylowa lub zestry¬ fikowana grupe hydroksymectyllowa, Ri oznacza ta¬ ki rodnik alifatyczny, cykloalifaityczny, aromaty¬ czny, aryloalifatyczny, heterocykliczny lub hetero- cykliczno-alifatycsny jak ewentualnie podstawio¬ ny nizszym alkoksylem, nizsza grupa alkilotio-, nizsza aUkilosulfinylowa, nizsza alkilosulfonylowa, fenylotio, fenylosulfinylowa lub fenylosulfonylowa, nizszy rodnik alkilowy, nizszy alkenylowy, cyklo- alkiilowy ewentualnie podstawiony w czesci feny- lowej nizszym alkilem, nizszym alkoksylem lub chlorowcem rodnik fenylowy lub fenylonizszyalki- lowy, furylowy, tienylowy lub pirydylowy albofu- rylonizszyalkilowy, tienyloniziszyalkilowy lub piry- dylonizszyalkilowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, Ph oznacza zawierajaca reszte Ri — grupe 1,2-fenylenowa ewentualnie podstawiona niz¬ szym alkilem, nizszym alkoksylem, hydroksylem i/lub chlorowcem. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym X oznacza zestryfikowana grupe karbo¬ ksylowa lub grupe trójchlorowcometylowa albo zestryfikowana grupe hydroksylowa, a w którym R'i oznacza nizszy alkil o 2—7 atomach wegla, cykloalkil o nie wiecej niz 6 atomach wegla w pierscieniu lub fenyl, R'2 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil o nie wiecej niz 4 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, nizszy alkil o nde wie¬ cej niz 4 atomach wegla, nizszy alkoksyl o nie wiecej niz 4 atomach wegla lub chlorowiec o licz¬ bie atomowej do 35. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie ester kwasu 54utylo-l,6- -dwumetyloHbenzimidazolo-2-kairiboksylowego lub -butylo-2^trójchlorowcometylo-l,6-dw'umetylo- -benzimidazol. . Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie l,6^dwuimetylo-54utylo- -2^hlorowcometylo-benzimidazol lub 1,6-dwume- tylo-5-butylo-2-niskoalkanoiloksy-benzimidazol. RrFlVc-R R2 WzóH Rs \ Wzór ta Wzór 2 R* \ Wzór 2a Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 408/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL