Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwa¬ rzania nowych, podstawionych w pierscieniu ben¬ zenowym pochodnych benziimidazolu-2 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksy- metyilowa, Ri oznacza rodnik alifatyczny ewen¬ tualnie podstawiony zwlaszcza grupa hydroksylo¬ wa, alkoksylowa, tioalkilowa, fenylotio, grupa sul- finylowa lub sulfonyIowa ewentualnie podstawio¬ na rodnikiem alkilowym, grupa benzosulfinylowa lub benzosulfonylowa, R2 oznacza aitom wodoru lub rodnik alifatyczny, Ph oznacza zawierajacy grupe Ri rodnik 1,2-fenylenowy ewentualnie do¬ datkowo podstawiony nizszym rodnikiem alkilo¬ wym, alkoksylowym, chlorowcem i/lub grupa hy¬ droksylowa z tym, ze jesli R2 oznacza atom wo¬ doru to ugrupowanie o wzorze RiPh jest rózne od podstawionego rodnikiem metylowym w pozy¬ cji 4 i/lub 5 rodnika 1,2-fanylenowego, oraz da¬ jacych sie farmaceutycznie stosowac soli zwiazków o wzorze 1 o wlasciwosciach solotwórczych.Wynalazek dotyczy na przyklad sposobu wy¬ twarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R, Ri, Ph i Rj maja wyzej podane znaczenie, przy czym Ri zawiera co najmniej 2 atomy wegila jesli Ph jesit niepodstawiony, R2 oznacza rodnik etylowy a R grupe acetoksyimetylowa, przy czym Ri za¬ wiera co najmniej 2 atomy wegla jesli Ph jest niepodstawiony, a Ri—Ph— rózny od podstawio¬ nego rodnikiem metylowym w pozycji 4 i/lub 5 rodnika 1,2-fenylenowego jesli R2 oznacza wodór 2 oraz soli tego rodzaju zwiazków o wlasciwosciach: solotwórczych.W niniejszym opisie organiczne rodniki i zwiaz¬ ki okreslone jak „nizsze" zawieraja w szczegól- 5 nosci od 7 wlacznie a korzystnie do 4 wlacznie atomów wegla.AUfatycznymi rodnikami Ri lub Ra sa przede wszystkim ewentualnie podstawione rodniki ali¬ fatyczne jak np. odpowiedni nizszy rodnik alki- 10 Iowy lub nizszy rodnik alkenylowy. Podstawnika¬ mi sa np. grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko¬ ksylowa, nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa alki¬ lowa lub grupa fenylotio, nizsza grupa alkanosul- finylowa lub benzenosulfinylowa albo nizsza gru- 15 pa alkanosuilfionylowa lub benzenosulfonylowa.Rodnik 1,2-fenylenowy moze byc oprócz rodni¬ ka Ri — dodatkowo jednokrotnie lub wielokrot¬ nie podstawiony miedzy innymi nizszym rodni¬ kiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, gru- 20 pa hydroksylowa i/lufo chlorowcem.Nizsza grupa alkoksylowa jest np. grupa me- toksylowa, etoksylowa, nipropoksylowa, izopropo- ksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa, Ill-rzed- butoksylowa, n-pentoksylowa lub n-heksylofcsylo- M wa.Grupa hydroksy-, niskoalkoksy- lub dwunisko- alkiloaminoHniskoalkoksylowa jest zwlaszcza gru¬ pa 2- i/lub 3-hydroksyniskoalkoksylowa np. 2-hy- droksyetoksylowa, 3-hydroksypropoksylowa lub 30 2,3Hdwuhydroksyparopoksylowa jak równiez 2- lub 117 334117 334 3-niskoalkoksyniskoalkoksylowa np. 2-metoksyeto- ksylowa, 2-etoksyetoksylowa lulb 3-metoksypropo- ksylowa albo dwuniskoalkiloaminoniskoalkoksylo- wa nip. dwumetyloamino- lub dwumetyloamino- etoksylowa.Nizszym rodnikiem alkilowym jest np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n- -butylowy, izobutylowy, IIlHrzed-butylowy, n-pen- tylowy, n-heksylowy lub n-heptylowy.Chlorowcem jest w szczególnosci chlorowiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie to znaczy fluor, chlor lub brom.Nizszym rodnikiem alkenylowym jest np. rod¬ nik winylowy, l-metylowinylowy, 1-etylowinyIo¬ wy, allilowy, 2- lub 3-metyloallilowy lub 3,3- -dwumetyloaUilowy.Nizsza grupa alkilotio jest np. grupa metylotio lub ettylotk) natomiast nizsza grupa alkanosulfi- nylowa i nizsza grupa alkanosulfonylowa jest np. grupa metariosulflnylowa, etanosulfinylowa, me- tanosulfonylowa lub etanosulfonylowa.Nizszym rodnikiem alkilowym podstawionym nizsza grupa alkilotio, nizsza grupa alkanosulfi- nylowa lub nizsza grupa alkanosulfonylowa jest np. rodnik metylotio- lub etylotiometylowy, 1- lub 2-metylptio- albo 1- lub 2-etylotioetylowy, albo 2- lub 3-metylotio albo 2- lub 3-etyilotiopropyIo¬ wy, metanosulfinylo- lub etanosulfinylometylowy, 1- lub 2Hmetanosulfonylo- albo 1- lub 2-etanosul- 2-metylotio- alibo 1- lub 2-etylotioetylowy albo 2- lub 3-etanosuHonylopropylowy. Nizszym rodni¬ kiem alkilowym podstawionym grupa fenylotio, benzenosulfinylowa lub benzenosulfonylowa jest np. rodnik fenylotio-, benzenosulfinylo- lub ben- zenosulfonylometylowy, albo 1- lub 2-fenylotio, 1- lub 24enzenosulfinylo- albo 1- lub 2^benzeno- suflfonyloetylowy.Nowe zwiazki maja cenne wlasciwosci farma¬ kologiczne. W szczególnosci maja one dzialanie przeciwalergiczne. Dzialanie to moze byc wyka¬ zane np. na szczurze w dawkach od okolo 10 do okolo 100 mg/kg przy doustnym podawaniu w biernym skróconym tescie anafilaktycznym (re¬ akcja PCA) przeprowadzanym analogicznie do me¬ tody opisanej przez Goose i Blaira, Immunology tom 16, str. 749 (1969) przy czym bierna anafilak- sje skróna wytwarza sie sposobem opisanym przez Ovary, Próg. AUergy, tom 5, str. 459 (1958).Dzialanie przeciwalergiczne a zwlaszcza dziala¬ nie hamujace degranulacja mozna stwierdzic w próbie in vitro takze przy pomocy. wyzwalania histaminy z komórek otrzewnowych szczura w przypadku immunologicznie wzbudzonego wyzwa¬ lania (przy czym uzywa sie szczurów zakazonych np. Nippositrongylus brasilliensis) oraz w przypad¬ ku wyzwalania wzbudzonego chemicznie (przy czym zostaje ono wywolane np. za pomoca poli¬ meru N-4-meitoksyfenyloetylo-4Hmetyloaiminy). Dla¬ tego tez zwiazki wedlug wynalazku mozna stoso¬ wac jako substancje hamujace reakcje alergiczne np. w leczeniu i profilaktyce schorzen alergicz¬ nych takich jak astma zarówno zewnetrzna jak i wewnetrzna albo innych schorzen alergicznych jak alergiczny niezyt nosa np. goraczka sienna, zapalenie spojówek lub alergiczne zapalenie skóry np. Urticaria lub egzemy.Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza hydro- 5 ksymetylowa grupe, Ri oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy lub alkoksylowy, nizszy rodnik alkilotio, nizszy rodnik alkanosulfinylowy, alkanosulfonylo- wy, nizszy rodnik fenylotioalkilowy, benzenosulfi- nyiloalkilowy lub benzenosulfonyloalkilowy, lub 10 nizszy rodnik alkenylowy, R2 oznacza atom wodo¬ ru, lub nizszy rodnik alkilowy, a Flh oznacza za¬ wierajacy grupe Ri- i ewentualnie nizszym rod¬ nikiem alkilowym, nizsza grupa alkoksylowa, hy¬ droksylowa i/lub chlorowcem, podstawiony rodnik w 1,2-fenylenowy.Wynalazek dotyczy zwlaszcza wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksymetylowa, Ri oznacza nizszy rodnik alki¬ lowy zawierajacy do 7 wlacznie atomów wegla, 20 np. rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, izo¬ propylowy, n^butylowy, izobutylowy, III-rzed-bu- tylowy, n^pentylowy, neopentylowy,, n-heksylowy lub n-heptylowy, niskoalkoksy-, niskoalkilotio-, niskoalkanosulfinylo- lub niskoalkanosulfonylonis- 29 kóalkilowy, w którym poszczególne nizsze rodniki alkilowe zawieraja az do 4 wlacznie atomów we¬ gla, np. rodnik metoksy-, etoksy-, metylotio-, ety- lotio-, metanosulfinylo-, etanosulfinylo-, metano- sulfonylo- lub etanosulfonylometylowy, 1- lub 2- 30 -metoksy-, 1- lub 2-etoksy-, 1- lub 2-metylotio, 1- lub 2nmetylotio, 1- lub 2nme(tanosulfinylo-, 1- lub 2Hmetanosulfonylo- albo 1- lub 2-etanosulfonylo- etylowy lub 1-, 2- lub 3nmetolksy-, 1-, 2- lub 3- -etoksy-, 1-, 2- lub 3-metylotio, 1-, 2- lub 3-ety- 35 lotio, 1-, 2- lub 3Hmetanosulfinylo-, 1-, 2- lub 3-etanosulfinylo, 1-, 2- lub 3-metanosulfonylo-lub 1-, 2- albo 3-etanosulfonylopropylowy, rodnik fe¬ nylotio-, benzenosulfinylo- lub benzenosulfonylo- niskoalkilowy, w którym rodnik niskoalkilowy za- 40 wiera do 4 wlacznie atomów wegla np. rodnik fe¬ nylotio, benzenosulfinylo- lub benzenosulfonylome- tylowy, 1- lub 2nfenylotio-, 1- lub 2-banzenosulfi- nylo- albo 1- lub 2-benzenosulfonyloetylowy, albo 1-, 2- lub 3-fenylotio, 1-, 2- lub 3-benzenosulfiny- 45 lo- albo 1-, 2- lub 3-benzenosulfonylopropylowy, nizszy rodnik alenylowy zawierajacy do 5 wlacz¬ nie atomów wegla, np. 1, metylo- lub 1-etylowi- nylowy albo allilowy, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy zawierajacy do 4 wla- 50 czhie atomów wegla np. metylowy zas Ph ozna¬ cza zawierajacy grupe o wzorze Ri—, ewentual¬ nie nizszym rodnikiem alkilowym majacym do 4 wlacznie atomów wegla np. metylowym, nizsza grupa alkoksylowa majaca do 4 wlacznie atomów 55 wegla np. metoksylowa, hydroksylowa i/lub chlo¬ rowcem o liczbie atomowej do 35 wlacznie np. chlorem lub bromem podstawiony rodnik 1,2-fe-^ nylenowy, przy czym grupa o wzorze Ri— zaj¬ muje jakakolwiek pozycje cdjpowiednia do podsta- 60 wienia, korzystnie pozycje 4 lub 5 rodnika 1,2-fe- nylenowego.Wynalazek dotyczy w pierwszym rzedzie sposo¬ bu wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe hydroksyimetylowa i R'i ozna- w cza nizszy rodnik alkilowy majacy do 7 wlacznie117 334 6 atomów wegla np. metylowy, etylowy, n-propylo- wy, n-butydowy, Ill-rzed-butylowy, R'2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy zawiera¬ jacy do 4 atomów wegla np. metylowy zas R3 oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy zawierajacy do 4 wlacznie atomów wegla np. metylowy, nizsza grupe alkoksylowa, zawierajaca do 4 atomów we¬ gla np. metoksylowa lufo etoksylawa ailbo chloro¬ wiec o liczbie atomowej do 35 wlacznie np. chlor, przy czym grupa o wzorze R\— i grupa R3, jesli nie jest wodorem, zajmuje korzystnie pozycje 5 i 6 w pierscieniu benzimidazolowym.Wynalazek dotyczy w pierwszym rzedzie sposo¬ bu wytwarzania zwiazków o wzorze la, w którym R' oznacza grupe hydroksymetylowa, R'i— oznacza nizszy rodnik alkilowy zawierajacy do 8, przy¬ kladowo do 5 atomów wegla np. metylowy, etylo¬ wy, n^propylowy, izopropylowy, n-foutylowy, izo- buitylowy lufo nnpentylowy zas R'j i R3 niezalez¬ nie od siebie oznaczaja wodór lub nizszy rodnik alkilowy zawierajacy az do 4 atomów wegla np. metylowy, przy czym rodnik metylowy R'i— nie zajmuje pozycji 5(6) w pierscieniu benzimidazolo¬ wym jezeli R3 stanowi wodór lufo zwiazany w po¬ zycji 6(5) rodnik metylowy i R'a oznacza wodór.Wynalazek dotyczy zwlaszcza sposobu wytwa¬ rzania wymienionego w przykladzie zwiazku o wzorze 1.Nowe zwiazki mozna wytwarzac znana metoda.Tak wiec mozna je otrzymac np. wtedy gdy zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza grupe for¬ mylowa lub wystepujaca w postaci soli lub halo- genkowej grupy karboksylowej grupe X poddaje sie redukcji do grupy hydroksymetylowej i/lufo otrzymana sól przeksztalca sie w wolny zwiazek lufo w inna sól i/lufo wolny tworzacy sole zwiazek przeprowadza sde w sól.Grupe formylowa mozna równiez wytworzyc in situ w trakcie reakcji redukcji np. ze zestryfiko- wamej grupy karboksylowej wystepujacej w po¬ staci halogenku lub soli jak grupa karboksylowa, karboksylowa w postaci soli metalu alkalicznego lub amoniowej, nizszaalkoksykarfoonylowa lub chlorokarbonyilowa albo uwolniona z jednej z jej pochodnych jak np. niskoailkileno-lufo dwunisko- alkiloacetalu lub grupy iminowej np. benzyloimi- nowej lub soli irciiniowej jak np. soli N,N-dwu- niskoalkilo- np. N^^dwumetyloiminiowej np. -chlorku lufo -metamosdarczanu.Grupe formylowa X mozna zredukowac do gru¬ py hydiroiksymetylowej np. tez poprzez redukcje za pomoca wodorku lub dwuwodorku metalu lek¬ kiego jak np. wodorku boru, borowodorku sodu lufo wodorku litowo-glinowego np. borowodorkiem sodu lufo bromowodorkiem cyjanonsodowym w niz¬ szym alkanolu, wodorkiem litowo-@linowym w ete¬ rze albo dlwuizoamylOiboranem w czterowodorofu- ranie w razie potrzeby stosujac chlodzenie lub lagodne ogrzewanie np. w temperaturze od okolo 0QC do okolo 100°C i/lufo w atmosferze gazu obo¬ jetnego np. azotu.Ewentualnie bedaca w postaci halogenku lub so¬ li grupe karboksylowa X mozna zredukowac do grupy hydroksymetylowej przez podanie reakcji borowodorkiem metalu lekkiego lufo z wodorem w obecnosci katalizatora uwodornienia. Do redukcji grupy karboksylowej ewentualnie znajdujacej sie w postaci soli metalu alkalicznego np. soli sodo¬ wej stosuje sie korzystnie wodorek metalu lekkie- 5 go jak np. borowoctór np. boroetan lub kompleks borowodorku z czterowodorofuranonem albo dwu- wodorek metalu lekkiego jak wodorek glinowo- litowy, borowodorek sodu lub borowodorek cyja- noHSodowy. Grupy chlorowcokarbonylowe jak np. 10 chlorokarfoonylowa redukuje sie korzystnie wodo¬ rem w obecnosci palladu, korzystnie na nosniku takim jak siarczan baru i w razie potrzeby w obecnosci katalizatora zawierajacego siarke, np. tiomocznika. 15 Zwiazki wyjsciowe sa zwiazkami nowymi i moz¬ na wytworzyc je stosujac metody znane jako ta¬ kie.Wychodzac z odpowiednich 1,2-fenylenodwu- amin, które sa podstawione grupa o wzorze Ri— 20 oraz ewentalnie moga zawierac dalsze podstawni¬ ki i które otrzymuje sie z odpowiednich zwiaz¬ ków nitroamilinowych poprzez redukcje grupy ni¬ trowej np. wodorem w obecnosci niklu Raney'a, mozna w analogiczny sposób wytworzyc substan- 25 cje wyjsciowe o wzorze 2, jak w sposób opisany dla ich traktowania kwasem gldkolowym lub je¬ go odpowiednia reaktywna pochodna np. przez reakcje z kwasem o wzorze X—COOH jak np. z kwasem chlorowcooctowym, kwasem dwunisko- 30 alkoksyoctowym lub jego reaktywna pochodna jak np. nizszym estrem alkilowym.Ponadto mozna substancje wyjsciowe o wzorze 2, w którym X oznacza grupe formylowa otrzy¬ mac takze wtedy gdy niepodstawiony w pozycji 35 1 i 2, zawierajacy w pierscieniu karbocyklicznym grupe Ri— i ewentualnie dalej podstawiony ben- zimidazol poddaje sie reakcji z 2-chloro-l, 1,2- -trójfluoroestenonbenzimidazolem i tak uzyskany, niepodstawiony w pozycji 2 l-/2Hchloro-l,l,2^trój- 40 fluoroetylo/-benaimidazol, zawierajacy w czesci karbocykliczmej grupe Ri i ewentualnie dalsze pod- stawmdki, poddaje sie reakcji z alkoholem, np. niz¬ szym alkanolem jak np. etanolem w obecnosci za¬ sady takiej jak wodorotlenek metalu a?lkaliczne- 45 go, np. wodorotlenek sodu alfo© z kwasna sola ad¬ dycyjna hydroksyloaminy np. chlorowodorkiem w obecnosci zasady np. pirydyn.Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym X oznacza zacetalizowana grupe formylowa jak np. 50 dwuniskoailkoksymetylowa np. dwuetoksymetylowa wzglednie hydroksyiininometylowa, która mozna znanym sposobem np. przez hydrolize/ przeksztal¬ cic w grupe formylowa X.Otrzymane wolne zwiazki solotwórcze o wzorze 55 1 mozna znanym sposobem przeprowadzic w so¬ le, np. za pomoca kwasu nieorganicznego, zazwy¬ czaj w obecnosci rozpuszczalnika lufo rozcienczali niika.Zwiazki wlacznie z ich solami moga byc otrzy- 60 mywane równiez w postaci ich wodzianów lub moga zawierac rozpuszczalnik uzyty do krystali¬ zacji.Wskutek scislej zaleznosci pomiedzy nowymi zwiazkami w postaci wolnej oraz w postaci ich 65 soli nalezy powyzej i ponizej pod pojeciem wolt7 nych zwiazków lub ich soli rozumiec wedlug sen¬ su i celu ewentualnie takze odpowiednie sole lub wodne zwiazki.Wynalazek dotyczy takze takich wariantów spo¬ sobu, w których substancje wyjsciowa wytwarza sie in situ, albo stosuje sie ja w postaci jej po¬ chodnej lub w postaci soli.W sposobie wedlug wynalazku stosuje sie ko¬ rzystnie takie substancje wyjsciowe, które pro¬ wadza do wytworzenia zwiazków okreslonych na wstepie, jako szczególnie wartosciowe.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac do wytwarzania farmaceu¬ tycznych preparatów. Preparaty wytwarza sie w ogólnie znanych postaciach odpowiednich do po¬ dawania dojelitowego jak np. doustnego, donoso- wego lub doodbytniczego jak równiez do pozaje¬ litowego lub miejscowego. Preparaty te zawiera¬ ja farmakologiczna substancje czynna sama lub wraz z farmaceutycznie dajacym sie zastosowac nosnikiem. Dawkowanie substancji czynnej zale¬ zy od rodzaju istot stalocieplnych, wieku i stanu indywidualnego jak tez od metody aplikowania.Nowe preparaty farmaceutyczne zawieraja np. do okolo 95, korzystnie od okolo 5 do okolo 90°/o substancji czynnej. Preparaty farmaceutyczne moz¬ na wytwarzac w postaci dawek jednostkowych ta¬ kich jak drazetki, tabletki, kapsulki lub czopki jak tez ampulki, a nastepnie preparaty do inhalacji, ponadto preparaty farmaceutyczne dajace sie sto¬ sowac miejscowo i lokalnie (np. do insuflacji).Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie znanym sposobem np. za pomoca konwencjonalnych metod mieszania, granulowania, drazetkowania, rozpusz¬ czania lub liofilizowania. Preparaty farmaceutycz¬ ne do stosownia doustnego mozna wiec otrzymac wtedy gdy substancje czynna laczy sie ze stalymi nosnikami, uzyskana mieszanine ewentualnie gra¬ nuluje i mieszanine ich granulat, jesli to potrzeb¬ ne lub konieczne, po dodaniu odpowiednich srod¬ ków pomocniczych przerabia na tabletki lub rdze¬ nie drazetek.Odpowiednimi nosnikami sa zwlaszcza substan¬ cje wypelniajace jak cukier np. laktoza, sacha¬ roza, mannit lub sorbit, preparaty celulozowe i/lub fosforany wapniowe np. fosforan trójwapniowy albo jednowodorofosforan wapniowy, ponadto srod¬ ki wiazace jak klaster skrobiowy z uzyciem np. skrobi kukurydzianej, pszenicznej, ryzowej lub ziemniaczanej, zelatyna, tragant, metyloceluloza i/lub poHiiwinylopirolidon i/lub jesli potrzeba srod¬ ki rozsadzajace jak wyzej wymienione rodzaje skrobi, ponadto karboksymetyloskrobia, poprzecz¬ nie usieciowany podiwinylopiirolidon, agar, kwas alginowy lub jego sól, jak np. agimian sodowy.Srodkami pomocniczymi sa przede wszystkim srodki regulujace plyniecie i srodki smarujace np. kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy lub jego sole jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub po- lietylenoglikol. Rdzenie drazetek zaopatruje sie w odpowiednie powloki ewentualnie odporne na sok zoladkowy, przy czym miedzy innymi stosuje sie: stezone roztwory cukru ewentualnie zawierajace gume arabska, talk, poliwinylopirolidon, poliety- lenoglikol i/lub dwutlenek tytanu, roztwory laków 17 334 8 w odpowiednich organicznych rozpuszczalnikach lub mieszaninach rozpuszczalników, albo w celu wytworzenia powlok odpornych na sok zoladko¬ wy, roztwory odpowiednich preparatów celulozo- 5 wych takich jak ftalan acetylocelulozowy lub fta- lan hydroksypropylometylocelulozowy. Do tabletek lub powlok drazetek moga byc dodawane barwni¬ ki lub pigmenty np. celem identyfikacji lub ozna¬ czenia róznych dawek substancji czynnej. 10 Dalszymi doustnie stosowanymi preparatami far¬ maceutycznymi sa kapsulki nasadzane z zelatyny jak tez miekkie, zamkniete kapsulki z zelatyny i zmiejkezacza takiego jak gliceryna lub sorbitol.Kapsulki nasadzane moga zawierac substancje 15 czynna w postaci granulatu np. w mieszaninie z substancjami wypelniajacymi jak np. laktoze, srodkami wiazacymi jak skrobia i/lub srodkami poslizgowymi jak talkiem lub stearynianem mag¬ nezu i ewentualnie stabilizatorami. W miekkich 20 kapsulkach substancja czynna jest korzystnie roz¬ puszczona lub zawieszona w odpowiednich cie¬ czach takich jak tluste oleje, olej parafinowy lub ciekle palietylenoglikole przy czym moga byc do¬ dawane takze stabilizatory. 25 Jako preparaty farmaceutyczne stosowane do odbytniczo wchodza w rachube np. czopki, skla¬ dajace sie z polaczenia substancji czynnej z pod¬ lozem dla czopków. Jako podloza dla czpoków na¬ daja sie np. naturalne albo syntetyczne trójiglice- 30 rydy, weglowodory parafinowe, polietylenoglikole lub wyzsze alkohole. Ponadto mozna stosowac tak¬ ze zelatynowe kapsulki doodbytnicze zawierajace polaczenie substancji czynnej z podlozem, przy czym podlozem moga byc np. ciekle trójglicery- 35 dy, polietylenoglikole lub weglowodory parafino¬ we.Do podawania pozajelitowego nadaja sie w pierwszym rzedzie wodne roztwory substancji czynnej w postaci rozpuszczalnej w wodzie np. 40 soli rozpuszczalnej w wodzie, ponadto zawiesiny substancji czynnej jak np. odpowiednie oleiste za¬ wiesiny do wstrzykiwan, przy czym stosuje sie odpowiednie lipofilowe rozpuszczalniki lub podlo¬ za jak oleje tluszczowe np. olej sezamowy albo 45 syntetyczne estry kwasów tluszczowych, np. ole- inian etylu lub trójglicerydy albo wodne zawiesi¬ ny do wstrzykiwan zawierajace substancje zwiek¬ szajace lepkosc np. karboksyirietyloceluloze, sodo¬ wa, sorbit i/luib dekstrun, oraz ewentualnie tak¬ so ze stabilizatory.Preparatami do inhalacji dla leczenia dróg od¬ dechowych za pomoca podawania przez nos lub doustnego sa np. aerozole lub spraye, które mo¬ ga rozdzielac 'farmakologiczna substancje czynna w w postaci proszku lub w postaci kropelek roz¬ tworu albo zawiesiny. Preparaty o wlasciwosciach rozdzielania proszku zawieraja oprócz substancji czynnej zazwyczaj ciekly gaz napedowy o tem¬ peraturze wrzenia nizszej od temperatury poko¬ ro jowej jak równiez, jesli potrzeba, nosniki jak np. ciele lub stale niejonowe lub anionowe srodki po- wierzchniowo-czynne i/lub stale rozcienczalniki.Preparaty, w których farmakologiczna substancja czynna znajduje sie w roztworze, zawieraja oprócz w niej odpowiedni srodek napedowy a ponadto jesli117 334 9 10 zachodzi potrzeba, dodatkowy rozpuszczalnik i/lub stabilizator. Zamiast gazu napedowego mozna tak¬ ze stosowac sprezone powietrze, przy czym ono moze byc w razie potrzeby wytwarzane za pomo¬ ca odpowiedniego urzadzenia sprezajacego i roz¬ prezajacego.Preparatami farmaceutycznymi do stosowania miejscowego i lokalnego sa np. dla leczenia skóry lelki plymine do zmywan i kremy zawierajace cie¬ kla lub pólciekla emulsje typu „olej w wodzie* lub „woda w oleju" oraz masci (przy czym ko¬ rzystnie zawieraja one srodek konserwujacy) a dla leczenia oczu krople do oczu zawieraja substan¬ cje czynna w roztworze wadmym lub olejowym oraz masci do oczu wytwarzanie korzystnie w po¬ staci wyjalowionej zas dla leczenia nosa proszki, aerozole i spraye (podobne do wyzej opisanych dla leczenia dróg oddechowych), jak tez grubsze proszki, które mozna podawac otworami nosa po¬ przez szybkie wdychanie oraz krople do nosa, za¬ wierajace substancje czynna w roztworze wodnym lub olejowym albo dla lokalnego leczenia jamy ustnej cukierki do ssania, które zawieraja sub¬ stancje czynna w masie skladajacej sie przewaz¬ nie z cukru i gumy arabskiej lub traigantu, do której moga byc dodane substancje smakowe jak równiez pastylki zawierajace substancje czynna w obojetnej masie zlozonej np. z zelatyny i gli¬ ceryny albo cukru i gumy arabskiej.Nowe zwiazki o wzorze 1 lub ich sole rmozna stosowac jako zwiazki farmakologicznie czynnych, zwlaszcza jako srodki przeciwalergiczne korzystnie w postaci preparatów farmaceutycznych. Dawka dzienna podawana w istocie stalocieplnej o wa¬ dze okolo 70 kg wynosi w zaleznosci od postaci aglikowania od okolo 2 mg do okolo 7000 mg.Ponizszy przyklad objasnia wyzej opisany wy¬ nalazek. Temperatura podana jest w stopniach Celsjusza.Przyklad. 5 g surowego aldehydu 5nbutylo-l,6- -dwumetylo-benzimidazolu-2 w 30 ml etanolu i 20 ml trójamidu kwasu heiksametylofosforowego wkrapla sie do mieszanej pod azotem, oziebionej do 10° zawiesiny 1 g borowodorku sodu w 50 ml etanolu. Nastepnie miesza sie w ciagu godziny w temperaturze pokojowej i jeszcze godzine pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie 10 ml wo¬ dy, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i przekrystalizowuje z estru etylowego kwasu octo¬ wego. Otrzymuje sie 5-butylo-l,6-dwumetylobenzi- midazolon2Hmetanol o temperaturze topnienia 90— 92°.Mieszanine 24,1 1 g 2Hchloro-4Hmetylo-5-butylo- nitro-benzenu i 250 ml 33!% roztworu metyloami- ny w etanolu pozostawia sie do odstawiania w temperaturze pokojowej, krystaliczny produkt wyjsciowy powoli rozpuszcza sie przy czym wy¬ stepuje zólte zabarwienie. Reakcja jest lekko -egzotermiczna, dlatego oziebia sie na lazni wod¬ nej, aby uniknac silnego wywiazywania sie me- tyloaminy. Po 20 minutach nastepuje calkowite rozpuszczenie, po czym rozpoczyna sie wytraca¬ nie osadu. Odstawia sie na 16 godziny w tempe¬ raturze pokojowej i odparowuje do suchosci pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zadaje sie eterem etylowym (okolo 1000 ml) lodem i wegla¬ nem sodu, wytrzasa i oddziela warstwa organicz¬ na. Przemywa ja dwukrotnie woda i wodny roz¬ twór ponownie przemywa eterem etylowym. Po- 5 laczone organicznie roztwory suszy sie nad siar¬ czanem sodu, saczy i odparowuje do objetosci o- kolo 300 ml nastepnie rozciencza 100 ml eteru naftowego i oziebia. Wytraca sie krystaliczny 5- -butylo-4-metylo-2-metyloamino-nitirobenzen, od- io sacza sie go, przemywa eterem naftowym i suszy na powietrzu.Roztwór zawierajacy 4,7 g powyzszego zwiazku w 40 ml dioksanu rozciencza sie woda i ogrzewa pod chlodnica zwrotna, nastepnie w ciagu 10 mi- !5 nut traktuje roztworem 16 g dwutionianu sodu w 70 ml wody, przy czym wystepuje zólte zabar¬ wienie mieszaniny reakcyjnej. Ogrzewa sie dalej pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut, ustala wartosc pH na 3 przez dodanie okolo 30 ml 6 n 20 kwasu solnego i refleksuje ponownie w ciagu 15 minut, w czasie których uwalnia sie SO2. Wartosc pH mieszaniny ustawia sie na 2, ponownie ogrze wa pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut i od¬ parowuje dioksan pod zmniejszonym cisnieniem. 25 z pozostalego roztworu wytraca sie chlorowodo¬ rek 5-am'ino^2-metylo-4-metyloaminobutylofenonu; zawiesine oziebia sie, alkalizuje stezanym, wod¬ nym roztworem NaOH i ekstrahuje chloroformem.Organiczny ekstrakt przemywa dwukrotnie woda, 30 suszy, przesacza i odparowuje. Otrzymuje sie 5- -butylo-4-metylo-2-metyiloa(mino-aniline. 6,6 g tejze miesza sie z 2,3 g kwasu glikoksy- lowego i ogrzewa 2 godziny do 120°. Przenosi sie do 100 ml eteru, przemywa dwukrotnie porcjami po 10 ml 2n — lugu sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodu i odparowuje do suchosci. Otrzymuje sie aldehyd 5^butylo-l,6^dwumetylo-benzoimidazo- lu-2, który surowy mozna dalej przerabiac. 40 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ben- 45 zimidazolu-2 o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksymetylowa, Ri oznacza rodnik ali¬ fatyczny ewentualnie podstawiony, zwlaszcza gru¬ pa hydroksylowa, alkoksylowa, tioalkilowa, feny- lotio, grupa sulfinylowa lub sulfonylowa ewen- 50 tualmie podstawiona rodnikiem alkilowym, grupa benzosulfinylowa lub benzosulfonylowa, R2 ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alifatyczny zas Ph oznacza zawierajacy grupe Ri rodnik 1,2-fenyle- nowy ewentualnie dodatkowo podstawiony niz- 55 szym rodnikiem alkilowym, alkoksylowym, chlo¬ rowcem i/lub grupa hydroksylowa z tym, ze ugru¬ powanie o wzorze RiPh jest rózne od podstawio¬ nego rodnikiem metylowym w pozycja 4 i/lub 5 rodnika 1,2-fenylenowego, jesli R2 oznacza atom 60 wodonu, oraz soli wymienionych zwiazków o wla¬ sciwosciach solotwórczych, znamienny tym, ze w zwiazku o wzorze 2, w którym X oznacza grupe fonmyiowa lub karboksylowa w postaci soli lub w postaci halogenkowej grupe X redukuje sie do 65 grupy hydroksymetylowej. 35117 334 11 jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którymi X oznacza grupe formylowa lub karbo¬ ksylowa wystepujaca ewentualnie w postaci soli lub halogenku, Ri oznacza nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksyniskoalkilowa, nizsza grupe alMlotio-nisiko-alikilowa, nizsza grupe alkilosulfi- nyfoiiizsza-alikiillowa, nizszanalfcilosulfonyilowaHniz- sza-alkilowa, fenylotionnizsza-alkilowa, fenylosul- finylowa^nizsza-alkilowa lub fenylosulfonylo-niz- sza alkilowa lub nizsza-alkenylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil, Ph oznacza zawie¬ rajaca reszte Ri— grupe 1-2-fenylowa ewentual¬ nie podstawiona nizszym alkdileni, nizszym alko- ksylem, hydroksylem i/lub atomem chlorowca. 10 12 3 Sposób wedlug zastarz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie zwiazek o wzorze 2a, w którym X oznacza grupe karboksylowa albo gru¬ pe formylowa, albo grupe karboksylowa w posta¬ ci soli wzgjlednde halogenku, R'i oznacza nizszy alkil o do 7 atomach C, R'2 atom wodoru lub niz¬ szy alkil do 4 atomów C, R3 oznacza wodór, niz¬ szy alkil do 4 atomów C, nizszy alkoksyl do 4 atomów C lub chlorowiec o liczbie atomowej do 35. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosuje sie aldehyd l,6^dwumetylo- -54)utylobenzimddazolu-2.N, *i-f I Ra tizór i Wzór 1a RrPh/Nx i R2 Wzór 2 R k Wzer 2a Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 408/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL