Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania werbenonu i myrtenalu z utlenionych mieszanin ter¬ penowych. Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku znajduja zastosowanie w leczeniu chorób z grupy odoskrzelowego zapalenia pluc.Znane sposoby wytwarzania werbenonu i myrte¬ nalu z alfapinenu w autokatalitycznej reakcji utle¬ niania w obecnosci soli chromu, kobaltu i innych, pozwalaja na osiaganie wydajnosci rzedu 15—20%.Jedna z przyczyn niskich wydajnosci reakcji stanowi powstawanie produktów ubocznych reakcji hornoli- tycznej lub rodnikowej, jak na przyklad werbenoli i myrtenoli, które jako alkohole nie moga w danym srodowisku reakcyjnym ulegac w wyniku reakcji utleniania przemianie na ketony.Szwajcarski opis patentowy nr 542 163 omawia sposób wytwarzania frakcji terpenowych stosowa¬ nych do leczenia odoskrzelowych zapalen pluc, pole¬ gajacych na utlenianiu mieszanin zawierajacych glównie alfa-pinen.Sposób ten umozliwia otrzymywanie dwóch ^frak¬ cji terpenowych, oddestylowujacych w zakresie tem¬ peratury, odpowiednio od 40 do 60°C i od 65 do 103°C.Sposób wedlug wynalazku wynika z nieoczekiwa¬ nego stwierdzenia, ze takie utlenione mieszaniny poddawac mozna dalszej dodatkowej obróbce, sta¬ nowiacej w przypadku werbenonu i myrtenalu dalszy etap obróbki utleniajacej przy pomocy trójtlenku chromu w kwasie siarkowym. 2 .Stwierdzono, ze istotnie w przypadku werbenonu i myrtenalu proces utleniania przy pomocy trójtlenku chromu w kwasie siarkowym utlenionych mieszanin omówionych w podanym wyzej szwajcarskim opisie 5 patentowym, prowadzi do calkowitego zaniku alko¬ holi i wytworzenia zwiazków karbonylowych, to jest ketonów i aldehydów. Substancje ketonowe otrzy¬ mane po potraktowaniu trójtlenkiem chromu w kwa¬ sie siarkowym oddziela sie przez wytworzenie kom- io pleksowego zwiazku wodorosiarczynowego i destyla¬ cje frakcjonowana.Terapeutyczne zastosowania zwiazków wytwarza¬ nych sposobem, wedlug wynalazku sa znane i omó¬ wione w szwajcarskim opisie patentowym nr 542 163, 15 w czesci dotyczacej terapeutycznych zastosowan frakcji terpenowych, a zwlaszcza frakcji odidestylo- wujacej w zakresie temperatury 65—103°C, okresla¬ nej w dalszych wywodach terminem „Frakcja 2", posiadajacej nastepujacy sklad: 20 a) tlenki 10—15% (epoksydy a-pimenu), b) pochodne karbonylowe 20—30% (myrtenal, wer- benon,**pinokarwon), c) alkohole 50—60% (werbenon, myrtenol, pinokar- weol). 25 Balsamiczne i pobudzajace dzialania takiej Frakcji 2 sa znane i stanowia podstawe zastosowan terapeu¬ tycznych. Obok niepewnosci przeslanek naukowych niezbednych dla dokladnego okreslenia podstaw te¬ rapeutycznego dzialania srodków farmaceutycznych 30 zawierajacych te Frakcje 2, dalsza oczywista z pun- 116 550116 550 ktu widzenia wada stanowi stosowanie mieszaniny zwiazków o zmiennym skladzie, równiez w okreslo¬ nym zakresie.Nalezy równiez zaznaczyc, ze dla srodka farma¬ ceutycznego zawierajacego Frakcje 2 w charakterze substancji czynnej ogólnym wskazaniem jest zasto¬ sowanie jako srodka balsamicznego o równoleglych nielicznych oddzialywaniach ubocznych, bez mozli¬ wosci korzystnego potegowania jednego sposród tych oddzialywan lub zwiekszenia ogólnej aktyw¬ nosci.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze zwiazki terpenowe wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja oprócz juz znanych wlasciwosci, takich jak dziala¬ nie balsamiczne i pobudzajace, równiez znaczne dzialainie rozszerzajace oskrzela, dzialanie przeciwza¬ palne, przeciwwysiekowe i przeciwzakrzepowe.Dzialanie farmakologiczne werbenonu i myrtena- lu wykazac mozna w badaniu nastepujacych para¬ metrów : — toksycznosci ostrej, — dzialania na miesnie tchawicy, — dzialania na proces zapalny, — dzialania na proces hemolizy, — dzialania rua proces agregacji trombocytów, — dzialania przeciwbakteryjnego.We wszystkich powyzszych próbach dokonuje sie porównan dzialania róznych zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, z dzialaniem okreslonej. wyzej Frakcji 2 oraz srodków terapeutycznych opar¬ tych na alkoholach terpenowych, a w szczególnosci sobrerolu.Ponizej rozpatrywane sa poszczególne zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku.W e r b e h o n Toksycznosc ostra. Tabela 1 zawiera zestawienie wartosci LD50 (i granic odniesienia 95%i), okreslone metoda Litchfielda i Wilcoxona) J. Pharmacol. Exp.Ther., 96, 99, 1949) przy dootrzewnowym (i.p.) i do¬ ustnym .(p.o.) podawaniu werbenonu grupom 10 my¬ szy i 6 królików na dawke. 10 15 20 25 W oparciu o te dane mozna uwazac werbenon za zwiazek dobrze tolerowany, gdyz wedlug klasyfikacji Gleasona jego toksycznosc dla danych gatunków zwierzat przy tych drogach (podawania jest niewielka lub slaba. Dzialanie rozszerzajace oskrzela.Zarówno w próbach prowadzonych in vitro jak i in vivo werbenon wykazuje wyrazne dzialanie roz¬ szerzajace oskrzela, którym góruje w statystycznie znaczacy sposób zarówno nad innymi substancjami leczniczymi zawartymi we Frakcji 2 omówionej w szwajcarskim opisie patentowym nr 542 163, jak i ter¬ penem wzorcowym, to jest sobrerolem.— Próby in vitro, przy dzialaniu na tchawice swinki morskiej wyodrebniona metoda Constantinea (J. Pharm. Pharmacol., 17, 364, 1965) werbenon po¬ woduje rozluznienie gladkich miesni tchawicowych przy stezeniu 125—200 jug/ml, w stopniu znacznie wyzszym od obserwowanego w przypadku terpenów frakcji 2 oraz sobrerolu (tabela 2). Ponadto przy ste¬ zeniach od 10~3 do 5—10-3.M wstrzymuje on skurcze tchawicy swinki morskiej wywolywane przy pomocy histaminy (histamina.—10"5M„ patrz tablica 3).Tabela 2 Procenty rozluznienia (srednia ± odchylenia standar- , towe z 4 preparatów) wyodrebnionej tchawicy swinki morskiej uzyskiwane dla stezen 125, 500 i 2000 |ig/nil 35 40 45 Zwiazek Werbe¬ non Frak¬ cja 2 Sobre roi Liczba preparatów srednia 4 odch.stand. srednia 4 odch.stand. srednia 4 odch.stand. [ 125 JLig/ml 26,25 - 2,39 13,5 1,70 | 1,87 1,19 1 500 ¦M.g/ml 61,25 2,39 33,75 1,49 5,62 2,13 | 2000 jLig/ml 71,37 1,15 52,25 2,95 20,75 1,49 1 Tabela 1 Zwiazek 1 werbenon Zwierzeta myszy myszy - króliki króliki Plec samce ^ samice samce samice samce samice samice samice | Sposób podawania i.p.' p.o. i.p.P.o. * LD50, mg/kg w.c. 361(337—385) 325(308—343) 1410(1165—1706) i 1530(1124—1912) 310(250—384) 232(197—274) 790(608—1027) 655(570—753) | Klasyfikacja Gleasona slaba niewielka slaba slaba5 Tabela 3 Procentowe wartosci stopnia zahamowania skurczu histaminowego wskutek rozluznienia gladkich miesni tchawicowych (srednia ± odchylenie standartowe dla 4 preparatów) Stezenie Srednia Odchylenie standartowe 10"3M 29,2 5,1 5-10-3M 96,8 16,6 1 — Próby in vivo. Werbenon wstrzykiwany dozyl¬ nie psom poddanym narkozie, w dawkach od 0,6 mg/ kg wagi ciala do 4,8 mg/kg w.c, powoduje wyrazne zmniejszenie oporów plucnych. Wedlug pomiaru me¬ toda Diamonda (Arch. Int. Pharmacody., 168, 239, 1967) (patrz tabela 4). Ponadto werbenon wprowadza¬ ny droga perfuzji dozylnie królikom w dawce je¬ dnostkowej 2,5 ml/kg w.c. na minute, wstrzymuje doswiadczalny skurcz oskrzelowy wywolany przy po¬ mocy histaminy (histamina: 100 ijAg/kg w.c, dozylnie), w stopniu statystycznie wyzszym od osiaganych przy zastosowaniu terpenów frakcji 2, jak równiez sobre- rolu (tabela 5).Tabela 4 Werbenon — procenty redukcji oporów plucnych przy podawaniu dozylnym psom (srednia ± odchy¬ lenie standartowe dla 4 zwierzat).Dawka mg/kg wagi ciala Srednio Odchylenie standartowe 0,6 7,175 6,786 1,2 10,85 7,7 2,4 22,225 18,636 • 4,8 30,6 13,507 | Tabela 5 Procenty powstrzymania skurczu oskrzelowego, wy¬ wolywanego przy pomocy histaminy, przy dozylnej perfuzji królikom (srednia dla 4 zwierzat ± odchyle¬ nie standartowe).Zwiazek Werbe¬ non Frak¬ cja 2 Sobre- rol srednio odch.stand. srednio odch.stand. srednio odch.stand.Czas perfuzji 15 minut 36,25 1,65 16,30 3,62 2,15 4,30 30 minut 46,27 9,00 24,20 4,39 1,15 6,39 60 minut 73,32 7,17 38,92 3,67 3,97 8,73 Dzialanie przeciwzapalne. Werbenon przy poda¬ waniu dootrzewnowym bialym szczurom rasy COBS 5 550 6 (Charles River) w dawce 30 mg/kg wagi ciala wstrzy¬ muje doswiadczalny obrzek lapki wywolany przy pomocy karagininy (C. A. Winter i wsp., Proc. Soc.Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962) zarówno u szczurów 5 normalnych jak i szczurów z wycietym nadnerczem, w stopniu statystycznie znacznie wyzszym od osia¬ ganego przy zastosowaniu frakcji 2 i sobrerolu (ta¬ bela 6).Przy podawaniu dootrzewnowym szczurom w daw- io kach 36 i 120 mg/kg wagi ciala, werbenon wykazuje silne dzialanie pnzeciwwysiekowe w doswiadczal¬ nym, wywolanym przy pomocy terpentyny zapaleniu oplucnej (J. V. Hurley i wsp., J. Path., 91, 575, 1966), w stopniu, który mozna porównac ze stopniem dzia- 15 lania aspiryny (tabela 7).Tabela 6 ., Dzialanie przeciwzapalne na obrzek wywolany kara- giniina u szczurów Zwiazek Werbenon Frakcja 2 Sobrerol dawka, mg/kg w.c. dootrzew- nowo 30 50 30 % wstrzymania obrzeku podeszwo- wego, po 4 godz. od momentu podania (srednia ± odch. stand, dla 6 zwierzat) 29 21 11 | Dzialanie hemolityczne, in vitro. W doswiadcze¬ niach prowadzonych in vitro werbenon ochrania4 czerwone cialka krwi szczurów przed hemoliza wy¬ wolana przy pomocy srodków powierzchniowoczyn- nych (Tween 80), przy czym wartosc stezenia efek¬ tywnego w 50% (E. C. 50) wynosi 639,5 pig/kg wagi ciala (granice odniesienia 950/0: 518, 0—760, 11).Dzialanie przeciwzakrzepowe, in vitro. Werbenon w stezeniach od 160 do 1280 i^g/ml dziala w doswiad¬ czeniach in vitro inhibitujaco na proces agregacji trombocytów, wedlug oceny metoda Borna i Grossa (J. Physiol., London, 168, 178, 1963), w stopniu wyz¬ szym od uzyskiwanego przy zastosowaniu terpenów frakcji 2 i sobrerolu (tabela 8).Tabela 7 Dzialanie werbenonu na zapalenie oplucnej wywola¬ ne przy ^pomocy terpentyny u szczurów Podawanie dootrzew¬ nowe Próba kontrolna (rozpusz¬ czalnik) Aspiryna (100 mg/ /kg) Werbenon (36 mg/kg) Werbenon (120 mg/kg) Wysiek ml 1,97 1,30 1,23 0,97 ± od¬ chyle¬ nie stand. 0,24 0,15 0,24 0,22 % spo¬ wolnie¬ nia — 34 37,6 50,1 Ozna¬ czenie -P — <0,01 <0,01 <0,01116 550 Tabela 8 Procent wstrzymania procesu agregacji trombocytów (srednia z prób wielokrotnych) Próba kontrolna werbenon werbenon werbenon werbenon Próba kontrolna , Sobrerol Sobrerol Sobrerol Sobrerol Próba kontrolna Frakcja 2 Frakcja 2 Frakcja 2 Frakcja 2 | Stezenia koncowe 1280 ^Ag/nil 640 fig/ml 320 ng/ml 180 lig/ml 4000 ing/ml 2000 lig/ml 1500 iM^/ml 1000 ng/ml 1280) fig/ml 1016 ,Ltg/iml 806) yugfiml 6401 jAg/ml % wstrzymania 0 100 44 6) 0 | 0 32 24 12 ' 4 0 70 18 14 0 | Dzialanie przeciwbakteryjne. Werbenon wykazuje slabe dzialanie przeciwbakteryjne na bakterie Gram- -dodatnie i Gram-ujemne, przy wartosci MIC (mini¬ malnego stezenia inhibitujacego) 800 [Ag/ml dla Stap- hyloeoccus aureaua i Escherichia coli (tablica 9) i ma taka sama aktywnosc jak frakcja 2, a wyzsza od sobrerolu.Tabela 9 Wartosci minimalnych stezen inhibitujacych (MIC) [Ag/ml Mikroorga¬ nizm Zwiazek Werbenon 1 Frakcja 2 Sobrerol Staphylococcus aureus . 800 800 oo Escherichia coli 1 800 800 1 Wyniki wszystkich powyzszych prób dowodza, ze zwiazek wykazuje wyrazne dzialanie rozszerzajace oskrzela, którym góruje w statystycznie znaczacy spo¬ sób zarówno nad innymi substancjami leczniczymi zawartymi we frakcji 2 wedlug szwajcarskiego opisu patentowego nr 542 163, jak i terpenem wzorcowym.Dzieki tym specyficznym wlasciwosciom werbe- nonu stanowi skuteczna substancje czynna srodka leczniczego nadajacego sie do leczenia chorób z gru¬ py odoskrzelowego zapalenia pluc, którym towarzy¬ szy zatykanie kanalików oddechowych wskutek dzia¬ lania czynników powodujacych zapalenie i infekcje.Dawki, jakie nalezy stosowac dla celów terapeutycz¬ nych wynosza do 10 do 100 mg/dziennie. 45 50 55 60 M y r t e n o 1 Toksycznosc ostra. Wedlug oznaczenia metoda Litchfielda i Wilcoxona (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949), wartosc ID50 przy podawaniu myrteoalu dozylnie grupom 10 myszy wynosi 170 mg/kg w. c.— Próby in vitro. Przy oddzialywaniu na tchawice swinki morskiej wyodrebniona metoda wedlug Cons- tantinea (J. Pharm. Pharmacol., 17, 384, 1965), myr¬ tenal powoduje rozkurcz tchawicowych miesni glad¬ kich przy stezeniach 125—200 ^g/ml, z natezeniem statystycznie wyzszym od osiaganego przy uzyciu frakcji 2 i sobrerolu (tabela 10).Tabela 10 Procent rozluznienia (srednia ± odchylenie standar¬ towe dla 4 preparatów) wyodrebnionej tchawicy swinki morskiej, wedlug oznaczenia przy stezeniach 125, 500 i 2000 Lig/ml 10 15 20 25 30 35 — Próby in vivo. Myrtenal wprowadzany dozylnie królikom droga perfuzji w dawce 2,5 ml/kg wagi ciala w ciagu minuty powstrzymuje doswiadczalny skurcz oskrzelowy wywolany przy pomocy histaminy 40 (histamina wprowadzana dozylnie, 100 ^g/kg w.c), w stopniu statystycznie wyzszym od' osiaganego przy uzyciu sobrerolu i nieco inizszym niz przy zastosowa¬ niu frakcji 2 (tabela 11).Zwiazek Myrte- nol Frak¬ cja 2 Sobre¬ rol Liczba preparatów Srednia 4 odch.stand.Srednia 4 odch.stand.Srednia 4 odch.stand. 125 tig/ml 7,5 5,0 13,5 1,70 1,87 1,19 500 Hg/ml 47,5 15,0 33,75 1,49 5,62 2,13 2000 [ig/ml 62,5 20,7 1 52,25 2,95 20,75 1,49 Tabela 11 Procenty powstrzymania skurczu oskrzelowego wy¬ wolanego przy pomocy histaminy, przy dozylnej per¬ fuzji królikom (srednia dla 4 zwierzat ± odchylenie standartowe) Zwiazek Myrte¬ nal Frak- | cja 2 Sobrerol srednio odch.stand. srednio odchjstand. srednio odch.stand.Czas perfuz 15 minut 25,4 10,4 16,30 3,62 2,15 4,30 30 minut 20,4 16,2 24,20 4,39 1,15 6,39 ji | 60 minut 28,8 13,5 38,92 3,67 3,97 8,73 | Dzialanie przeciwzapalne. Myrtenal przy podawa- 65 niu dootrzewnowym bialym szczurom rasy COBS9 (Charles RiVef) W daWce 30 fng/kg Wagi date WstrzJN fnuje dosWiadezalifiy Obrzek lapki wyWóMfry 2M^ tri^kieffi kafdglMliy (A. ft Wifitef i w$p., ftee\ Sod; E5cp. fiiai. M§d. iii, 344, id**), w wictezjrtfi stótjmu ód osiaganego p£zy za^tfctfjwfanitf ffdkfcji £ i AoBfó' rolu (tabela 12).Tabela 12 Dzialanie przeciwzapalne na obrzek wywolany przy pomocy tearaginanjr u szczurów Zwiazek Myrtenal Frakcja z Sobrerol Dawka, mg/kg wagi ciala, 30 30 50 % Wstrzymania obrzeku {jedeszwo- wego po 4 godz. od momentu fiodafiia (srednia dla 6 ziwi^ rzat ± ddghyienie i standartowe)__ 1 30 zi ii | Dzialanie! atttyHeifiolityczne, iii Vitrd; Myrtenal w stezeniach ód 80 da 500 u-g/ifil chromi czerwone cial¬ ka krwi szczurów przed henióMza wywolywana dzia¬ laniem srodków pówie^zchhioWdczynnych (TWGeh 80), przy tzftti wartOsd stezenia Sjfsktjrwn^gó w" 90% wynosi 157,09 \ig/ml (granica odniesienia 95%=112,3— —189,§). Dzialanie p^iWzatefcepowe, Przy badaniu metoda Borna i Crossa (J. Physiol., London, 168, 178* 1983) ffl^rtelW W stezeniach od 160 dó 1230 pg/inl Wgffgyffilije lfl V*tife próees agregacji tfdmbó^ytdW ixK5 WpI^weiH ADP, w stopni** wyz- Uzyta dd óSl^gaftego' J^z^r uzyciu frfttacji 2 i ©Gter^rolU.TafeSlS 13 Proces agregacji trombocytów; % wstrzymania (sred¬ nia z prób wielokrotnych) [stezenie koncowe Próba kontrolna Myrtenal Myrtenal Myrtenal Myrtenal Próba kontrolna Sobrerol Sobrerol Sobrerol Sobrerol Próba kontrolna Frakcja 2 * Frakcja 2 Frakcja 2 | Frakcja 2 1280 ng/ml 840 jig/ml 320 fig/ml 160 ^g/ml 4000 jAg/ml 2000 ng/ml 1500 ^ig/ml 1000 \ig/m\ 1280 jAg/ml 1016 lig/inl 806 ^g/ml ^4G ^g/ml | "/(i 1 wstrzymania 0 75 20. 12 0 | 0 32 24 12 4 0 701 18 14 0 | Dzialanie przeciwbakteryjne. Myrtenal posiada wyrazne dzialanie przeciwbakteryjne na bakterie 630 lft Gfffcn-dddfttni^ a ffiniej iHWns?Wf& m d*al!i^j#lh* ne, przy minimalnym stezeniu inhibitujacymi (MIC) równym 200 fig/nil dM Staphyiooodcufl atir^ltó i §00 fig/mi dla fiseKeriehk c*ali i j&rf fcaWMel aktyWHy 5 zarówlfio ód rraktóji A* jak i sotFerdk.TftfceU 14 Wartosci minimalnych stezen inhibitujacych (MIC) ió m Mg/ml ^^^^^^ 1 Mikfa- ó^gafiizni Myftónal frakcja 2 Sobrerol gtaphjrfótJO^cUs &00 009 do fischetichtó coli 800 800 Powyzsze wyniki prówadzA dc wniosku, ze zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazfcli, hiyftenai, posiada wyrazone dzialanie pirzeci!wi)akte^yj(fie, fctó- rym odróznia sie w statystycznie zrlaczacjr sposób zarówno od mieszanin terpenówych frakcji Z we¬ dlug szwajcarskiego opfisu patentowego, jak i iniiych wzorcowych substancji leczniczych; mjrritenal posia¬ da niewielkie dzialanie przeciwzajjaliie, Wywiera dzialanie przeciwheriioMtyczne i posiada wreszcie równiez dziialatiie typu fo^zszerzajacegó oskrzela* Oraz rirzeciwzakrzepowegó.. Dzieki tym specyficznym cechórfi myrtenal wska¬ zany jest jako czynna dómieszlca srodków leczniczych przeznaczonych zwlaszcza do leczenia chorób W ro¬ dzaju ódóskrzelówych zapalen pilic, ze zMCziiym udzialem skladowej bakteryjnej, Badz tez w* ftfzy|ad- ku gdjr potrzebna jest terasa ant^tótyfcami W do¬ wolnych dawkach. £rzy tiakiin wiazaniu &wMi& dawka niyftenalu winna zawfefac sie W gtaflidacli ód 10 dó 10Ó mg.Srodki fariflageufyczrie zawWarja£§ zwi|2fei wy¬ twarzane s&osc)beffi wedlug WyiHma^feU W ctii^tefze substancji ez^iinyich m^ga niieC pflstsc* e?e|aMtóS^ do - podawani^ ddustnegS ó rlo^Aalifiyffi i Ó^Jc^nioii^h dzialaniu, takich jak miekkie kapsulki lub ampulki do wstrzykiwan, czopki, srodki do rozpylania w pos¬ taci róznych.roztworów, masci i balsamy ze znanymi substancjami nosnymi, wypelniaczami i innymi, jakie sa powszechnie stosowalne w farmaceutyce, zarówno indywidualnie jak i razem z lekami wskazanymi w leczeniu okreslonych wyzej chorób, to znaczy anty¬ biotykami, substancjami bakteriobójczymi, chemo- 50 terapeutycznymi, lekami sulfonamidowymi, srodkami przeciwzapalnymi, preparatami kortizonowymi i przeciwbólowymi.Przyklad. Proces obejmuje 3 etapy, to znaczy: 55 — utlenianie alkoholi, — oddzielanie zwiazków karbonylowych od surowe¬ go materialu w postaci otrzymanej w czasie etapu utleniania, — otrzymywanie czystego werbenonu i myrtenalu. 60 W etapie pierwszym 100 g mieszaniny terpenów frakcji 65—103^ opisanej w szwajcarskim opisie S?ste*ftowm nr 542 163, w której 20—30% stanowia zwiazki zawierajace ugrupowania z grupa karbony- lowa (glównie werbenon i myrtenal), a 50—60% 6* zwiazki o charakterze alkoholi (glównie . werbenol116 550 ll 12 i myrtenal) rozpuszcza sie 2000 ml bezwodnego ace¬ tonu.Osobno przygotowuje sie roztwór utleniajacy, przez ostrozne zmieszanie 37,41 g CrC3 z 32,2 ml stezonego HgSC^ w taMej ilosci mody, jaka niezbedna jest dla dopelnienia objetosci koncowej dokladnie do 140 ml.Kwas chromowy [nastepnie wkrapla sie powoli, mieszajac, do acetonowego roztworu, chlodzac mie¬ szanine w lazni lodowej dla utrzymania temperatu¬ ry na stalym poziomie ponizej 30°C. Po ukonczeniu dodawania mieszanine saczy sie przez zloze z pro¬ duktu o nazwie handlowej Celite a przesacz zateza przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Pozostalosc rozciencza sie na¬ stepnie woda, zobojetnia 10% NaOH w niskiej tem¬ peraturze i ekstrahuje az do wyczerpania lugów macierzystych. Polaczone wyciagi eterowe suszy sie nad bezwodnym Na^SC^ i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C.Postepujac opisanym wyzej sposobem otrzymuje sie okolo 100 g inieoczyszezonego produktu, zawiera¬ jacego okolo 50—60% zwiazków o czesci karbonylo- wej (glównie werbenonu i myrtenalu).Etap drugi. Do odpowiedniego naczynia wprowa¬ dza sie 100 g surowej mieszaniny otrzymanej w pierwszym etapie tego procesu, rozpuszcza w 500 ml eteru i roztworu utworzonego ze 120 g NaHSQ3 i 72 g NiaHC03 w 2000 ml wody. Mieszanine wytrzasa sie energicznie w ciagu okolo 20 godzin w temperaturze pokojowej, przenosi nastepnie do rozdzielacza i po rozdzieleniu odrzuca faze organiczna. Faze wodna przemywa sie dwukrotnie porcjami po 500 ml eteru, a nastepnie odbiera wodny roztwór w kwasnym siar¬ czanie i poddaje destylacji z para wodna. Po przero¬ bie destylatu uzyskuje sie 50—55 g miszaniny zlozo¬ nej z praktycznie czystego werbenonu i myrtenalu.Etap trzeci. 50 g produktu otrzymanego w po¬ przednim etapie poddaje sie destylacji frakcjonowa¬ nej w warunkach cisnienia obnizonego do 22,66*103 Pa, przy zastosowaniu chlodnicy zwrotnej wypelnio¬ nej wiórkami niklowymi. Proces destylacji prowadzi 10 15 20 25 30 35 40 sie z mala predkoscia (5 do 8 ml/godzine), utrzymu¬ jac przez caly czas stopien deflagmacji okolo 40 do 1. Frakcje destylujaca w granicach temperatury 90— —95°C stanowi myrtenal (19 g); charakteryzuje sie ona nastepujacymi wlasciwosciami fizykochemicz¬ nymi: n^ =1,50 d20=0,98 Analiza widma w podczerwieni: pasma przy 1684 cm1- y C=0 (sprzezone) 1623 cm"1 y C=0 (sprzezone) 1471 cm-1 y C=H 1423—1387—1732 Analiza widma w nadfiolecie Xmax/EtOH/=!246 nm/ Iz okolo 8400/.Temperatura topnienia semikarbazonu wynosi 210— —215°C. Frakcja destylujaca nastepnie w tempera¬ turze 110—113°C pod cisnieniem 2,66-103 Pa sklada sie z werbenonu (28,5 g) i charakteryzuje sie naste¬ pujacymi wlasciwosciami fizykochemicznymi: n^=l,49 d20=0,97 Pasma w podczerwieni przy 1670 cm-1 yC=0 (sprzezone) 1615 cm-1 y C=C (sprzezone) 1650—1435—1370 Nadfiolet Xmax(EtOH) = 250 nm z — 7.300 Temperatura topnienia semikarbazonu: 188—190°C.Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania werbenonu i myrtenalu z utlenionych mieszanin terpenowych, znamienny tym, ze mieszanine otrzymana przez utlenianie alfa- i beta-pinenu poddaje sie obróbce utleniajacej trój¬ tlenkiem chromu w kwasie siarkowym w tempera¬ turze nie przekraczajacej 30°C i po oddzieleniu zwiaz¬ ków karbonylowych przeprowadza sie destylacje frakcjonowana uzyskujac myrtenal oddestylowujacy w temperaturze 90—95°C pod cisnieniem zmniejszo¬ nym do 2,66*103 Pa oraz werbenon oddestylowujacy w temperaturze 110—113°C pod cisnieniem 2,66-103 Pa.LDA. Zakl. 2. Zam. 679/82. 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL