NO771926L - Fremgangsm}te for fremstilling av verbenon, myrtenal og pinokarveol - Google Patents

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

verbenon, myrtenal og pinokarveol.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av verbenon, myrtenal og pinokarveol ved oksydering av terpenblandinger,

samt deres bruk i terapien for bronkopneumoniale sykdommer.

Fremstillingen av verbenon og myrtenal, idet det gåes ut fra a-pinen ved oksyderén&e selvkatalyse i nærvær av salter av krom, kobolt og andre er gjentatt omtalt i utbytter fra 15 til 20%. En av grunnene for det lave reaksjonsutbytte er dannelsen av biprodukter av den homolyti ske reaksjon (radi-kal reaksjon) som verbenoler og myrtenoler, sistnevnte er alkoholer som ikke kan ytterligere oksyderes til ketoner i det spesifikke reaksjonsmedium.

I sveitsisk patent nr. 5^2.163 omtales en fremgangsmåte for fremstilling av terpenfraksjoner som er nyttige i behandling av bronkopneumonialsykdommer,•idet fremgangsmåten er basert på oksydering av blandinger som overveiende inneholder a-pinen. Mere spesielt oppnås med fremgangsmåten til overnevnte sveitsiske patent to terpenfraksjoner som destillerer resp. i temperaturområde fra 40°C til 60°C og fra 65°C til 103°C.

Det er nå funnet, hvilket er hovedgjenstanden for foreliggende oppfinnelse at slike oksydasjonsblandinger kan utsettes for en ekstra behandling, som i tilfelle fremstilling av verbenon og myrtenal er en ytterligere oksydasjonsbehandling som utføres med kromtrioksyd i svovelsyre, mens i tilfellet pinokarveol, den består i å åpne oksiranringen av a-pinenepok-sydet og etterfølgende transstilling av den resulterende forbindelse .

Det er faktisk funnet at i tilfellet av verbenon og myrtenal i oksydasjonsbehandlingen med kromtrioksyd i svovelsyre av oksydasjonsblandingen ifølge det overnevnte sveitsiske patent foregår den oksydative metode med en total fjerning av alkoholene og en danning av karbonylforbindelser (ketoner og aldehyder). Ved behandling med kromtrioksyd i svovelsyre ut-føres en isolering av det dannede ketonlegeme ved hjelp av et bisulfitkompleks og fraksjonert destillering.

I tilfellet pinokarveol utføres åpningen av oksiranringen fortrinnsvis med aluminiumisopropoksyd, hvoretter fjerningen av karbonylforbindelsen og den fraksjonelle destillering foretas for å isolere pinokarveol. •Med hensyn til den terapeutiske bruk av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen omtales den terapeutiske bruk av terpenfraksjoner i sveitsisk patent nr. 5*12.163 og mere spesielt bruk av fraksjonen som destillerer i området 65°C - 103°C (i det følgende betegnet som "fraksjon 2").

Den balsamiske og analeptiske virkning av slik fraksjon 2 er allerede kjent og den terapeutiske bruk skyldes nettopp slike virkninger.

I tillegg til usikkerheten fra et vitenskapelig standpunkt med hensyn til den nøyaktige identifikasjon av de aktive prinsipper som er ansvarlige for den terapeutiske aktivitet av farmasøytiske sammensetninger, basert på slik fraksjon 2, er ulempen tydelig, fra et industrielt synspunkt, med å arbeide på en blanding av forbindelser som har en sammensetning som er foranderlig selv innen en viss grad. I tillegg er det verdt å nevne at den farmasøytiske sammensetning inneholdende fraksjon 2 har en generell indikasjon som et balsam, sammen med noen få biaktiviteter uten noen mulighet for å kunne utøve den ene av disse aktiviteter foretrukket i forhold til de andre eller med en forbedring av aktiviteten generelt.

Det er nå funnet, hvilket er en gjenstand for oppfinnelsen at de aktuelle terpenforbindelser utøver i tillegg til noen allerede kjente aktiviteter, som som balsam og den analeptiske virkning også har god bronkodileterende, anti-flogistisk, antieksudativ og antiaggregative virkninger.

Påvisningen av den farmakologiske aktivitet av verbenon, pinokarveol og myrtenal er basert på følgende para-metre :

1. Akutt toksisitet.

■ 2. Virkning på bronkial-muskulaturen.

3. Virkning på den inflammatoriske prosess.

4. Virkning på haemolyse.

5. Virkning på trombocytaggregasjonen.

6. Antibakteriell virkning.

I alle disse prøver er aktiviteten av forskjellige forbindelser sammenlignet med aktiviteten av fraksjon 2 nevnt ovenfor og med de terapeutiske preparater basert på terpen-alkoholer, mere spesielt sobrerol.

De individuelle forbindelser ifølge oppfinnelsen skal nå behandles:

A - . verbenon.

1. Akutt toksisitet.

Tabell 1 viser LD^q (og de godtagbare grenser 95%) som bestemt ifølge Litchfield og Wilcoxon-metoden (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 19^9)} ved administrering av verbenon både intraperitonealt (i.p.) og oralt (p.o) til grupper på

10 mus og 6 kaniner pr. dose.

På basis av disse data fremtrer berbenon som en

god tolerert forbindelse, sa dens toksisitet er svak eller dårlig ifølge Gleason klassifikasjonen, referert til dyretype og ad-ministreringsmåte.

2. Bronkodilaterende aktivitet.

Verbenon har utøvet, både in vitro og in vivo en uttalt bronkodilaterende aktivitet, hvorved det adskiller på

en statistisk klar måte både over de andre medisinske stoffer som er tilstede i fraksjon 2 ifølge sveitsisk patent 5^2.163

og i forhold til-referanseterpenet, dvs. sobrerol.

a - in vitro

På marsvin trachea, isolert ifølge teknikken av Costantine (J. Pharm. Pharmacol., 17, 384, 1965), verbenon bevirker avslapning av den glatte trachealmuskulatur i konsentrasjoner fra 125 til 2000 mikrogram pr. milliliter med en intensitet som er klart høyere enn for terpener i fraksjon 2 og også i forhold til sobrerol (tabell 2). I tillegg, ved konsentrasjoner i området på 10 -3 M til 5.10 - XM, hindres en histamin-indusert kontraksjon av isolert marsvin trachea (Histamine 10~^M, se"tabell 3).

b.- in vivo ,

Verbenoninjisert intravenøst anesteserte hunder i doser fra 0,6 mg pr. kg legemsvekt til 4,8 mg/kg legemsvekt bevirker en utpreget reduksjon av lungemotstanden som bestemt ifølge teknikken av Diamond (Arch. Int. Pharmacodyn., 168, 239, 1967) (se tabell 4). I tillegg hindrer verbenon, gitt intravenøst på kaniner i doseenhet på 2,5 ml pr. kg legemsvekt pr. minutt , histaminindusert eksperimentell bronkospasme (histamin 100 mikrogram pr. kg legemsvekt intravenøst) til en grad som er statistisk høyere enn for terpenet fra fraksjon 2 og også den for sobrerol (tabell 5)«

3 » Anti- inflammatorisk aktivitet.

På albine rotter av COBS (Charles River)-familien administreres verbenon intraperitonealt i doser på 30 mg pr.

kg legemsvekt, hindrer eksperimentell ødema i poten indusert av carrageenin (Winter, C.A. et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 5^4, 1962) både hos normale rotter og suprarenalektomiserte rotter til en grad som, fra et statistisk synspunkt er tydelig forbedret i forhold til fraksjon 2 og sobrerol (tabell 6).

Når det administreres intraperitonealt på rotter i doser på 36 og 120 mg pr. kg legemsvekt utøver verbenon en intens antieksudativ aktivitet på eksperimentell, terpentinindusert pleurit (Hurley, J.V. et al., J. Path. 91, 575, 1966) til en grad som kan sammenlignes med aspirin (tabell 7).

4. Hemolytisk aktivitet, in vitro.

Verbenon beskytter in vitro de røde blodceller på rotter fra hemolysis indusert av kapillaraktive stoffer (Tween 80) med en effektiv konsentrasjon 50% (EC 50) på 639,5 mikrogram pr. kg legemsvekt (toleransegrenser 95%'- 518.0 - 760.11).

5. Antiaggregativ aktivitet, in vitro.

Verbenon, i konsentrasjoner fra l6'0 til 1280 mikrogram/ml hindrer trombocytaggregasj'on fra ADP in vitro, utviklet ifølge metoden av Born og Cross (J. Physiol., London, 168, 178, 1963) til en grad som er høyere enn for terpener fra fraksjon 2 og sobrerol (tabell 8).

6. Antibakteriell aktivitet.

Verbenon utøver en dårlig antibakteriell aktivitet på gram-positive og gram-negative bakterier, med en MIC (Minimum Inhiberingskonsentrasjon) på 800 mikrogram/ml på Staphylococcus aureus og Escherichia cpli (tabell 9) og er like aktiv som fraksjon 2 og mere aktiv enn sobrerol.

Som konklusjon har forbindelsen vist å utøve en tydelig bronkodilaterende aktivitet, hvorved den adskiller seg statistisk tydelig både over andre medikamenter tilstede i fraksjon 2 ifølge sveitsisk patent 542.163 og referanseterpenet (sobrerol).

På grunn av disse spesielle egenskaper er verbenon effektiv som den aktive bestanddel av et farmasøytisk preparat som spesielt er beregnet- for behandling av bronkopneumoniale .. sykdommer som er fulgt av en obstruksjon av respiratorkanalen på grunn av inflammasjon og infektiøst bevirkende stoffer. Dosen som er egnet for terapeutisk applikasjon er fra 10 til 100 mg daglig.

B. - Myrtenal.

1. Akutt - toksisitet.

LD^q bestemt ifølge metoden av Litchfield og Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99, 1949) ved administrering av myrtenal intravenøst til grupper på 10 mus var 17 0 mg pr. kg legemsvekt.

2. Bronkodilatorisk aktivitet.

Myrtenal har både in vitro og in vivo vist en god bronkodilaterende aktivitet,

a - in vitro -

På isolert marsvin-trachea ifølge teknikken av Costantine (J. Parm. Pharmacol., 17, 384, 1965) bevirker myrtenal relaksjon av trakeal glattmusklene i konsentrasjoner på 125-200 mikrogram/ml med en intensitet som er statistisk høyere enn for fraksjon-2.og sobrerol (tabell 10).

b - in vivo -

Myrtenal perfusert intravenøst på kaniner i doser på 2,5 ml pr. kg legemsvekt pr. minutt inhiberer den eksperimentelle histamininduserte bronkospasme (histamin 100 mikrogram/kg legemsvekt intravenøst) på en måte som er klart høyere enn for sobrerol og noe lavere enn for fraksjon 2 (tabell 11).

3~Antiinflammatorisk aktivitet -

På albinorotter av slekten COBS (Charles River) administreres myrtenal intraperitonealt i doserpå 30 mg pr. kg legemsvekt og hindrer eksperimentell podeødem fra injeksjon av carrageenin (Winter, A.C. et al.. Proe. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 , 1962) i en grad som er mere intens enn for fraksjon 2 og også for sobrerol (tabell 12).

4. Antihemolytisk aktivitet, in vitro -

Myrtenal i konsentrasjoner fra 80.. til 500 mikrogram pr. ml beskytter de røde blodceller fra rotter for hemolyse indusert av kapillaraktive stoffer (Tween 80) med en effektiv konsentrasjon 50% tilsvarende 157,09 .mikrogram/ml (grenser 95% = 112,3 189,9) •

5. Antiaggregativ aktivitet -

Myrtenal hindrer i konsentrasjoner fra l60 til

1280 mikrogram/ml in vitro trombocytisk aggregasjon fra ADP, utviklet ifølge metoden av Born og Cross (J. Physiol., London, 168, 178, 1963) i en grad som er høyere enn for fraksjon 2 og sobrerol.

6 . Ar. tib akt e ri e<1>1 a<k>ti<v>i<t>e<t>"' -

Myrtenal utøver en utpreget antibakteriell aktivitet på grampositive bakterier, mindre intens på gram-negative med en minimum inhiberingskonsentrasjon (MIC) på 200 mikrogram/ml på Staphylococcus aureus, og på 800 mikrogram/ml på Escherichia coli og er mere effektiv enn fraksjon 2 og sobrerol. (Tabell 14).

Myrtenal har vist, som konklusjon, at den utøver en markert antibakteriell virkning ved hjelp av hvilket det adskiller seg tydelig fra bådé terpenblandingene av fraksjon 2 ifølge det sveitsiske patent og de andre medisinske referansestoffer. Myrtenal har en antiinflammatorisk virkning som er dårlig, det utøver en antihemolytisk aktivitet og endelig har det også en brohko-dilaterende lignende virkning og en antiaggregativ virkning sam-tidig.

På grunn av disse spesielle trekk indikeres myrtenal som et aktivt stoff av medisinske sammensetninger som er spesielt egnet for terapi av bronkopneumoniale sykdommer når en viktig bakteriell komponent er tilstede eller når, til en viss grad,

en antibiotisk-basert terapi er nødvendig. I forbindelse med slike indikasjoner antas administrering av en daglig dose på

fra 10 til 100 mg.

C - Pinokarveol.

1. Akutt toksisitet.

LD^q som bestemt ifølge metoden av Litchfield og Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 98, 1949) ved administrering pinokarveol intravenøst i grupper på 10 rotter pr. dose var tilsvarende til 140 mg pr. kg.

2. BronkodlTaterehde aktivitet.

Pinokarveol har utøvet, både in vitro og in vivo,

en god bronkodilaterende virkning.

a - in vitro -

På marsvin trakea isolert ifølge teknikken av Costantine (J. Pharm. Pharmacol., 17, 384, 1965) avslutter pinokarveol relaksjonen av de glatte trakealmuskler ved konsentrasjoner på 125-2000 mikrogram/ml med en intensitet som er klart høyere enn for sobrerol og som kan sammenlignes med fraksjon 2.

b - in vivo -

Pinokarveol perfusert intravenøst på kaniner i en dose på 2,5 mg pr. kg og pr. minutt åhhiberer den eksperimentelle bronkospasme indusert av histamin (100 mikrogram pr. kg intra-venøst) på en måte som er statistisk høyere enn for fraksjon 2

og sobrerol.

3. Antiinflammatorisk aktivitet.

På albinorotter av slekten COBS (Charles River) inhiberer pinokarveol administrert intravenøst i en dose på 30 mg pr. kg det eksperimentelle podeødem fra injeksjoner av carrageenin (Winter, CA. et al., Proe. Soc. Exp. Biol. Med-.,

111, 5^4, 1962) i en grad som er mer åntens enn for fraksjon 2

og sobrerol.

4 - Antihemolytisk aktivitet, in vitro.

Pinokarveol i konsentrasjoner fra 20 til 200 mikrogram pr. ml beskytter de rød blodlegemer fra rotter fra hemolyse bevirket av kapillaraktive stoffer (Tween 20) med en effektiv konsentrasjon 50% (EC 50) på 132,29 mikrogram/ml (grenser 95% = 111,5 - 153,04).

5- - Antiaggregativ aktivitet.

Pinokarveol inhiberer konsentrasjoner fra l60 til 1280 mikrogram pr. ml in vitro, den trombocytiske aggregasjon som skyldes ADP, utviklet ifølge metoden av Born og Cross (J. Physiol., London, 168, 178, 1963) til en grad som overskrider dette for terpenet fra fraksjon 2 og sobrerol.

6. - Antibakteriell aktivitet.

Pinokarveol er i besittelse av en dårlig antibakteriell aktivitet både overfor gram-positive og gram-negative bakterier med en MIC (Minimum inhiberingskonsentrasjon) på 800 mikrogram/ml på Staphylococcus aureus og Escherichia.coli og er således mere aktive enn sobrerol og likeså aktive som fraksjon 2.

Som konklusjon har forbindelsen pinokarveol vist seg å ha en uttalt antiinflammatorisk virkning, hvorved den adskiller seg tydelig fra andre medisinske stoffer som blandingen av fraksjon 2 ifølge det sveitsiske patent ovenfor og referanseterpenet (sobrerol).

Pinokarveol utøver en svak bronkodilaterende virkning og også utstyrt med en uttalt antihemolytisk aktivitet, hvorved det er mulig å tildele en slik forbindelse en stabiliser-ende virkning på cellemembrannivået.

Pinokarveol utøver en svak antibakteriell virkning

og også utøver en tydelig antiaggregativ virkning.

På grunn av dets spesielle egenskaper kan pinokarveol være det aktive stoff av et medikament som er spesielt egnet for behandling av bronkopneumoniale sykdommer som er fulgt av sterkt inflammatorisk mønster i luftkanalene.

Dosen som anbefales for denne terapeutiske anvend-else er fra 10 til 100 mg daglig.

De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av preparatet for.oral administrering,

normalt eller forsinket virkende, som bløte kapsler, eller inji-serbare ampuller, suppositorier, sprays i forskjellige oppløs-ningsformer, linjementer og balsamer med vanlige media, fyll-stoffer som vanligvis anvendes i farmasien, både som individuelle forbindelser og i forbindelse med medikamenter indikert i syk-dommene referert til ovenfor, dvs. antibiotika, antibakterielle stoffer, kjemoterapeutiske stoffer- sulfonamidmidler, antiin-flammatoriske midler, kortisonpreparater og analgetika.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av

noen eksempler.

Eksempel 1.

a - AHoholoksydasjon.

100 gram av terpenblandingen ifølge fraksjon 2 i sveitsisk patent 542.163, hvorav 20-30% omfatter forbindelsene som har en karbonyldel (overveiende verbenon .og myrtenal), mens 50-60% omfatter forbindelser som har en alkoholdel (hovedsakelig verbenol og myrtenol) oppløses i 20.00 ml . tørr aceton.

Separat fremstilles oksydasjonsoppløsningen ved å blande forsiktig 37,41 gram CrO^med 32,2 ml konsentrert R^SO^

i en vannmengde som er tilstrekkelig til å danne et sluttvolum nøyaktig tilsvarende 140 ml.

Kromsyren settes deretter sakte og dråpevis til ace-tonoppløsningen under omrøring, avkjøling på et isbad for således å opprettholde temperaturen konstant under 30°C. Ved avslutning av tilsetningen utføres filtrering på en "Celite" og filtratet taes opp ved avdampning av aceton under nedtrykk ved 40°C.

Residuet fortynnes deretter med vann, nøytraliseres kaldt med

10% NaOH og ekstraheres med CHCl^inntil utarmingen av moderluten. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over vannfri Na2S0i|og fordampes til tørrhet under nedsatt trykk ved 40°C.

Det oppnås således ca. 100 gram av et råprodukt som

er sammensatt til 50-^60% av forbindelser som har en karbonyldel (overveiende verbenon og myrtenal).

b - Separering av karbonylforbindelsene fra råmaterialet oppnådd

fra oksydasjonen.

Et egnet kar fylles med 100 g av en råblanding

oppnådd fra trinn a, oppløst i 500 ml eter og en oppløsning dannet av 120 gram NaHSO^og72 gram NaHCO-j i 2000 ml vann.

Blandingen rystes kraftig i 20 timer ved værelsestemperatur og overføres deretter til en skilletrakt og den organiske fase adskilles. Den vandige fase vaskes toganger med 500 ml eter hver gang, hvoretter den vandige bisulfitoppløsning opptas og utsettes for dampdestillering. Behandling av destillatet gir 50-55 gram av en blanding som hovedsakelig omfatter rent verbenon og myrtenal.

c - Fremstilling av rent verbenon og myrtenal.

50 gram av produktet fra tidligere trinn utsettes

for fraksjonering i vakuum ved 20 mm kvikksølv, idet det benyttes en tilbakeløpskolonne fylt med nikkelspon. Destilleringen utføres langsomt (5 til 8 ml/time) ved å opprettholde et tilbakeløpsforhold på ca. 40 til 1 gjennom hele destilleringen. Fraksjonen som destillerer ved 90-95°C er sammensatt av myrtenal (19 gram) og har følgende fysikalsk-kj;emiske egenskaper: = 1,50d2Q= 0,98.

Infrarød analyse: bånd ved 1684 cm ^ yC=0 (konjugert)

1623 cm ^~ yC = C (konjugert)

1471 cm<_1>YC-H 1423-1387-1372

Ultrafiolett analyse<A>maks(EtOH) = 246 nm (e ca. 8400).

Semikarbazonet smelter ved 210-215°C.

Fraksjonen som destillerer etterpå ved 110-113°C ved

20 mm kvikksølv er sammensatt av verbenon (28,5 gram) og har følgende fysikalsk-kjemiske egenskaper: n^°<=>1,49 d2Q= 0,97

Infrarøde bånd ved 1670 cm 1yC=0 (konjugert)

l6l5 cm ^ yC = 0 (konjugert)

1650-1435-1370.

Ultrafiolett ^maks(EtOH) = 250 nm e = 7300. Semikarbazon: smeltepunkt l88-190°C.

Eksempel 2.

a - Overføring av alfa- pinen epoksyd i pinokarveol.

60 gram av terpenblandingen fra fraksjon 2 ifølge det sveitsiske patent nr. 542.163, hvorav 10-15% omfatter alfa-pinen epoksyd, mens 20-30% består av en forbindelse med en karbonyldel og 50-60% består av en forbindelse som har en alkoholdel (verbenol, pinokarveol og myrtenol), oppløses i 60 ml vannfri toluen. Til oppløsningen settes et overskudd av aluminiumisopropoksyd (ca. 2-3 gram) og blandingen kokes i 10 minutter. Blandingen avkjøles forsiktig og surgjøres langsomt ved forsiktig tilsetning av fortynnet svovelsyre under opprettholdelse av en temperatur på 0°C eller lavere. Pasene adskilles, væsken ut-tømmes med toluen, den organiske oppløsning kombineres, vaskes med vann og tørkes over vannfri Na2S0jj. Filtrering utføres og fordampes ved 60°C under nedsatt trykk inntil det er dannet et fast stoff. Det er oppnådd ca. 60 gram av et råprodukt som er uttømt for epoksyd og anriket med forbindelser som har en alkohol-funksjon (pinokarveol, verbenol og myrtenol).

b - Separering. av karbonylforbindelser.

Residuet som er oppnådd fra det foregående trinn opptas med 300 ml dietyleter og den resulterende oppløsning utsettes for kraftig omrøring med en blanding dannet av 60 gram NaHSOj, 36 gram NaHCO^ og 1000 ml vann,.idet behandlingen utføres i 20 timer ved.værelsestemperatur. Blandingen overføres i en skilletrakt og fasene adskilles.. Den vandige .fase inneholder myrtenal og verbenon i form av oppløselige bisulfittaddukter, hvorfra de kan utvinnes i form,av rene produkter.ved opparbeidelse ifølge det.som .er angitt tidligere. Den organiske.fase som inneholder alkoholforbindeIsene vaskes til nøytralitet med vann, tørkes over Na2S0j|, filtreres og fordampes til tørrhet under nedsatt trykk. Det oppnås 40-50 gram residu som overveiende er sammensatt av pinokarveol, verbenol og myrtenol.

c - Utvinning av ren pinokarveol.

Residuet som kommer fra foregående trinn utsettes for en serie fraksjonerte destilleringer under vakuum ved 20 mm kvikksølv, idet det benyttes tilbakeløpskolonne fylt med nikkelspon. Destilleringen utføres langsomt (5~6 ml/time) ved å opprettholde et tilbakeløpsforhold på ca. 40:1 under hele destiller ingen. Fraksjonen som går over ved 100-106°C under 20 mm kvikk-sølv og som er sterkt anriket på pinokarveol, samles og utsettes for redestillering under samme betingelse. Det oppnås 15-18 gram omtrent med 95~98% ren pinokarveol. som har følgende fysikalsk-kjemiske data: Kokepunkt 103-104°C under 20 mm Hg

hp° = 1,4988; d^° = 0,98.

Infrarød analyse: Karakteristiske bånd av terminale dobbeltbindinger ved 6,00 mikron og ved 11,20 mikron.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av verbenon, myrtenal og pinokarveol fra oksyderte terpenblandinger, karakterisert ved at blandingen som kommer fra oksydasjonen av alfa- og beta-pinen utsettes for en oksyderende behandling, hvoretter separering av karbonylforbindelsene og isoleringen av de ventede forbindelser utføres ved fraksjonert destillering.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,. karakterisert ved at for oppnåelse av verbenon.og myrtenal utføres oksyderingen av de oksyderte terpenblandinger med kromtrioksyd i svovelsyre og ved separering av karbonylforbindelsene utføres en fraksjonert destillering ved fjerning av myrtenal som destillerer ved 90-95°C under et redusert trykk på 20 mm kvikksølv og verbenon som destillerer ved 110-113°C under 20 mm kvikksølv.

3. Fremgangsmåte ifølge krav.l, . karakterisert ved at for oppnåelse av pinokarveol utføres behandlingen av den oksyderte terpenblanding med et overskudd av aluminiumpropoksyd,■hvoretter reaksjonsproduktet, strippet for karbonylforbindelser, utsettes for fraksjonert destillering med uttak av fraksjonen som destillerer ved 100-106°C under redusert trykk på 20 mm kvikksølv, som er sammensatt av pinokarveol.

4. Farmasøytisk sammensetning for behandling av sykdommer i respirasjonssystemet som er fulgt ved obstruksjon av luftkanalene av en spastisk, inflammatorisk eller infektiøs natur, karakterisert ved at det inneholder verbenon som aktivt stoff.

5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 4, karakterisert ved at det inneholder som enhets-dose 10 til 100 mg verbenon.

6. Farmasøytisk sammensetning for behandling av sykdommer i respirasjonssystemet fulgt av tydelige bakterielle kompo- nenter, karakterisert ved at de inneholder myrtenal som aktivt stoff.

7- Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at myrtenol er i kombinasjon med et antibiotikum.

8. Farmasøytisk sammensetning for behandling av sykdommer i respirasjonssystemet fulgt av et intens inflammatorisk mønster av respirasjonskanalene, karakterisert ved at det inneholder pinokarveol som aktivt stoff.