CS251755B2 - Method of verbenone and myrtenale production from mixtures of oxidized terpenes - Google Patents

Method of verbenone and myrtenale production from mixtures of oxidized terpenes Download PDF

Info

Publication number
CS251755B2
CS251755B2 CS773586A CS358677A CS251755B2 CS 251755 B2 CS251755 B2 CS 251755B2 CS 773586 A CS773586 A CS 773586A CS 358677 A CS358677 A CS 358677A CS 251755 B2 CS251755 B2 CS 251755B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
fraction
verbenone
compounds
myrtenal
sobrerol
Prior art date
Application number
CS773586A
Other languages
English (en)
Inventor
Vegezzi
Original Assignee
Istituto Chemioterapico
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Chemioterapico filed Critical Istituto Chemioterapico
Publication of CS251755B2 publication Critical patent/CS251755B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/28—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of CHx-moieties
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/81—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
    • C07C45/82—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation by distillation

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby verbenonu a myrtenalu ze směsí oxidovaných terpenů, použitelných k léčbě bronchopenummoiááních chorob.
Příprava verbenonu/a myrtenalu z alfa-pnuenu autokatalyzovanou oxidací v přítomnosti solí chrcmu, kobaltu a dalších byla opakovaně poptána t výtěžkem od 15 % do 20 %. Jedním z důvodů těchto nízkých výtěžků reakce je tvorba vedlejších produktů h^r^oPi^ttické reakce (radikálové reakce), například verbenolů a myrtenalů, přičemž tyto alkoholy nelze ve specificéém reakiním prostředí dále oxidovat v ketony.
Ve švýcarském patentovém spise i. 542 163 téhož přihlašovatele se popisuje způsob přípravy frakcí terpenů, které jsou poujitclit k léčbě brtnchopneumoniááních chorob, přčeemž uvedený způsob je založen na oxidaci smOsí, které obsaahjí převážně alfa-pínen. Způsobem podle výše uvedeného švýcarského patentu se získávaií zejména dvě frakce terpenů, které decSiljjí v rozmezí teplot od 40 do 60 °C a od 65 do 103 °C.
Nyní bylo nalezeno, a to je předmětem tohoto vynálezu, že takové oxidované smOěi lze podr-dit dalšímu zpracování, kterým je v případě výroby verbenou a myytenalu další oxidace, prováděná kysličníkem chromovým v kyselině sírové. ‘
Způsob výroby усгЬсм^ a myytenalu ze směsí oxidovaných teypenů spočívá podle vynálezu v tom, že se na směs získanou oxidací alfa- a beta-pinenu působí smOsí kysličníku chromového a kyseliny sírové ve vodném prostředí, načež se provádí separace Clrbtnylových sloučenin fyakční dees^^í za hodnot tepLot a UiCů zvolených v rozpěSÍ, ve kterém tyto sloučeniny decSiljjí. Způsob podle vynálezu se výhodně provádí tak, že po oddělení karbonylových sloučenin se provádí frakční deetilace za oddělování myytenalu (který deettluje při teplotě 90 až 95 °C a za tlaku 2,67 kPa) a усгЬсм^ (Jcterý ^esi^uje při teplotS Ш až 113 °C a za téhož tlaku).
Bylo zjišSěro, že v případě verbe^nu a oyyteialu během oxidace smOěi teypenů podle probíhá^ iitovanéht' švýcarského patentového spisu kysličnCeem chromovým v kyselině sírové oxidace za úplného vymizení alkoholů a vzniku ^^myl^ých sloučenin (ketonů a aldehydů) .
Izolace takto získaných ketonových sloučenin po oxidaci kyslÍčnkeem chromovým v kyselině sírové se provádí pomooí iisulfttoééht komplexu a trakční destilace.
Otevřeni oxiranového kruhu v případě pίntklrvc(slu se provádí s výhodou isopropyláeem hlinttým, potom se odstraní karbonylové sloučeniny a provádí se frakční destilace za účelem izolace piitClrveolu. '
Pokud se týká terapeutického poιljití sloučenin získaných způsobem podle tohoto vynálezu, je terapeutické posjití frakcí terpenů uvedených ve švýcarském patentním spise č. 542 163 již ziámo, a to zejména ^o^tí fyakce, která de^i^uje v rozmezí 65 až 103 °C (uváděná v dalším jako frakce 2').
Ио0^ё a analeptické účinky frakce 2 jsou již známé, příeemž terapeutické posjití této frakce závisí právě na takových účincích.
Kromě nejistoty z vědeckého hlediska týka^cí se přesné identifdace účinných principů, které jsou odpovědné za terapeutickou účinnost farmaceetických přípravků na bázi takové frakce 2, z průmyslového hlediska je zřejmou nevýhodou zpracovávání smmsi sloučenin o složení, které se dokonce v určitém mOěí. Kromě toho je nutné uvést, že flrmaceetický přípravek obsa^ujcí frakci 2 má obecnou indikaci jako hojivá látka s málem vedlejších účinků, bez nějaké то^шЬ! pov^ěšt s výhodou jednu z těchto účiiiostí nad druhou nebo zlepšit obecnou účinnost.
Nyní bylo nalezeno, že zmíněné terpenové sloučeniny mjií kromě již zmámých účinků, jako je h^oi^vý a anaaeptický účinek, rovněž značný brtncChtdlatjčnn, anniflogistccké, anniexsuddaivní a antiagregační účinek.
Průkaz farmakologické účinnoosi verbenonu a myytenalu je založen na následujících ukaazaelích:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Účinek
Účinek
Účinek
Účinek
Annibaakeeiální účinek.
toxicita broncchální svaly zánnttivý proces hemolýzu agregaci trombocytů na na na na
Ve uvedené zejména všech těchto testech byla srovnávána účinnost různých sloučenin s účinnoosí výše frakce 2 a s účinností terapeutických přípravků na bázi terpenických alkoholů, sobrerolu.
Jednotlivé sloučeniny podle tohoto vynálezu budou nyní zhodnoceny:
A. Verbenon
1. Akutní toxicita
Tabulka 1 uvádí hodnoty LD,.g (a meze spoteeiivotSi 95 %) stanovené Licitfeedtovtu a
Wlc^o^xonovou metodou (J. Pharmacco. Exp. Ther. 26, 99, 1949), podáním verbenonu intrapeeitoneálně (i. p.) i orálně (p. o.) jednorázově skupinám 10 myší a 6 králíků.
Sloučenina
ZvVře
Pohlaví
Způsob podání
LD50 v mg/kg těl.
^ο^ο^Ι
GLeasonov^a klasifiaace
Verbenon
V
myš samec samice i. P- 361 (337 až 385) nízká
325 (308 až 343)
myš samec p. o. 1 410 (1 165 až 1 706) mírná
samice 1 530 (1 124 až 1 912)
králík samec i. p. 310 (250 až 384) nízká
samice 232 (197 až 274)
králík samec P· o. 790 (608 až 1 027) nízká
samice 655 (570 až 573)
Na základě těchto údajů se verbenon jeví jako dobře snášená látka, protože jeho toxicita podle Gleasonovy ^as^í^ace, pokud se týká zvířecích druhů a způsobu podání, je mírná nebo nízká, .
2. Br^ť^r^n^C^hodii^jtači^jí účinnost
Verbenon vykazoval in vitro i in vivo zřetelnou brtochotilatačoí účinnost, kterou se odlišuje statisticky významně od dalších léčivých sloučenin pří^mných ve frakci 2 podle švýcarského patentového spisu č. 542 163 od srovnávacího terpenu, tj. sobrerolu.
a) in vitro
Na průdušnňci moočete, izoOované způsobem podle Conntannina (J. Phaam. PharmacoO.,
17, 384, 1965), vyvolává verbenon relaxaci hladkých svalů průdšnnioe v konceenraci od
125 do 2 000 /ug v mililitru v míře, která je tignifiaantně vyšší než u terpenů frakce _3 č. 2 a rovněž vyšší než u sobrerolu (tabulka 2). Mimoto v konceetracíoh v rozmezí od 10 Maž do 5.10_3 m inhibuje kontrakce vyvolaná hisaaminem na izolované průdušnnci marčete (hittamin 10— 5 M, viz tabulku 3.
Tabulka 2
Procento relaxace (průměr + standardní odchylka 4 preparátů) izooované paůdušnice morčete vyvolaná koncentracemi 125 až 500 a 2 000 ^ig na ml.
Sloučenina Preparáty počet 125 yig/ml 500 yg/mi 2 000 /Hg/^mL
Verbenon . 4 průměr standardní 29,25 61,25 71,37
odchylka 2,39 2,39 1,15
Frakce 2 průměr · 13,5'” 33,75 52,25
4 standardní
odchylka 1,70 1,49 2,95
Soorerol průměr 1,87 5,62 20,75
4 standardní
odchylka .1,19 2,13 1,49
T a b u 1 k a 3
Procento histaminových spasmů vyvolané relaxací hladkých svalů paůdušnice
verbenonem (průměr + standardní odchylka 4 prepaaátů).
— 3 , —3
Koncentrace 10 3 M 5.10 3 M
29,2 96,8
5,1 16,6 průměr standardní odchylka
b) in vivo
Verbenon podaný intaveenózně anestetzovvaným psům v dávkách od 0,6 m.J.iram^ů na kioggaam tělesné hmootnosi do 4,8 miligaamů na kg tělesné hmootnosi vyvolává zřetelné snížení rezistence plic stanovené podle Diamonda (Arch. Int. ΡΙ^^ο^ο^ ., 168, 239, 1967) (viz tabulka'4). Kromě toho verbenon perfundovctý intaveenózně králkům v jednotné dávce 0,25 milíli-irů na kiOigcao tělesné hrmotinoU za minutu, inhibuje hisaaminem experimentálně vyvolané spasmy bronchů (intcveenóztě 100 mikrogramů histaminu na ^^gaBm tělesné hmootnosi) do stupně, který je statistcky vyšší než u terpenů frakce 2 a rovněž u sorbrerolu (tabulka 5).
Tabulka 4
Verbenon: Procento snížení rezistence plic po intravenózním podání psům (průměr + standardní odchylka u 4 zvířat;) .
Dávkování mg/kg
tělesná hmoonost 0,6 1,2 2,4 4,8
Průměr 7,175 10,85 22,225 30,6
Standardní odchylka 6,786 7,7 18,636 13,507
Tabulka 5
Procento inhibice spasmů bronchů vyvolaných hisraoineo po iotaavloózoí peafuzi (průměr
u 4 zvířat + standardní odchhlkaa • . *
Doba perfuze
Sloučenina 15 30 60 minut
Průměr 36,25 46,27 73,32
Verbenon Standardní
odchylka 1,65 9,00 7,17
Průměr 16,30 24,20 38,92
Frakce 2 Standardní
odchylka 3,62 4,39 3,67
Průměr 2,15 1,15 3,97
Sobrerol Standardní
odchylka 4,30 6,39 8,73
3. Prot::izánOtlivá účinnost
Verbenon podaný iotraplriOonllloě v dávce 30 оИ^гол^ na С-.Ъ^сгг<^о tělesné hmotnos!
bílým krysám kmene COBS (Chhales River) ^h^buje expeaimeenální edém taapky vyvolaný kaara-
geninem (Winter, C. A. a sppo., Proč. Soc. Exp. Biol. Mee., 111, 544, 1962), tkž u пюго01о1^
je ze statistického hlediska krys i u zvířat s odstraněnou nadledvinkou do stupně, který signifkaantně lepší než u frakce 2 a sobrerolu (tabulka 6.
Po intrapertOoneálním podání krysám v dávkách 36 a 120 miligaamů na kioogaam tělesné hmoonnoti, vykazuje verbenon významnou antiexsudaaivoí účinnost při . experimeenální pleuritidě vyvolané terpentneem (Nuuley, J. V. se sp. J. Paah., 91, 575, 1966) do takového stupně, který lze srovnávat s kyselinou rcelylotaliiyOovor (tabulka 7.
Tabulka 6
Protizánětlivá účinnost u krys s edémem vyvolaným karageninem
Sloučenina
Intraperitoneální dávky mg/kg tělesné hmotnosti % inhibice plantárního edému hodiny po podání (průměr + stand. odchylky na 6 zvířatech)
Verbenon
Frakce 2
Sobrerol
4. Hemolytická účinnost in vitro
Verbenon chrání in vitro červené krvinky krys před hemolýzou vyvolanou tenzidy (Tween 80) o účinné koncentraci 50 % (ЕС 50) 639,5 /дд na kg tělesné hmotnosti (meze spolehlivosti 95 %; 518,0 až 760,11).
5. Antiagregační účinnost in vitro
Verbenon v koncentracích od 160 do 1 280 yug/ml inhibuje agregaci thrombocytů in vitro, hodnocenou metodou podle Borna a Crosse (J. Physiol., Londýn, 168, 178, 1963) do stupně, který je vyšší než u terpenů frakce 2 a sobrerolu (tabulka 8).
Tabulka7
Účinnost verbenonu a plauritidy krys vyvolané terpentinem
Intraperitoneální exudát + stand. inhibice význampodání ml odchylka % nost P
kontroly
(rozpouštědlo) 1,97 0,24 - -
Aspirin (100 mg/kg) 1,30 0,13 34 0,01
Verbenon (36 mg/kg) 1,23 0,24 27,6 0,01
Verbenon (120 mg/kg 0,97 0,22 50,1 0,01
al
Procento inhibice agregace trombocytů (průměr opakovaných testů)
Konečná koncentrace ^ig/ml % inhibice
Kottrbla 0
verbe^n 1 280 100
verbe^n 640 44
verbe^n 320 6
verbe^n 160 0
0
sobrerol 4 000 32
sobrerol 2 000 24
sobrerol 1 500 12
sobrerol 1 000 4
Konzola 0
Frakce 2 1 280 70
Frakce 2 1 016 18
Frakce 2 806 14
Frakce 2 640 0
Antibakteeiální účinnost
Verbenon vykazuje nízký stupeň kntibakteeiáltí ú^in^c^s^si proti grampozitivním a gramnegativním mikroorganSsmům o hodnotě MIC (minimáání i^ndbiční koncentrace) 800 ^ig/ml proti Staphylococcus aureus a Escheeichia оо^ (tabulka 9) a je účinný stejně jako frakce 2 a účinnější než sobrerol.
a
Minimální гпСгЬ^п! koncentrace (MIC) v mikrogramech na mililitr
Mikroorganismus sloučenina
Staphylococcus aureus
Eschhrichia
Verbenon
Frakce 2
Sobberol
800
800 oo
800
800
O®
Vcelku sloučenina prokázala, že má zřetelnou účinnost, kterou se odlišuje statisticky významným způsobem jak od léčivých složek ve frakci 2 podle švýcarského patentu č. 542 163, tak od trrortu sloužícího jako standard (sofobe^^) . _
Na základě těchto významných vlastností působí verbenon jako účinná složka farmaacetického přípravku, který je . vhodný zejména k léčbě bronceopneumsoiááníce chorob, které jsou provázeny poškozením dýchacích kanálů působením zánětu a činidel vyvolávajících infekci. Dávka doporučovaná pro terapeutickou app^^i se pohybuje od 10 do 100 mg denně.
Myrtenal
1. Akutní toxicita
LD50 stanovená metodou podle Lichtfielda a Wilcoxona (J. PharmacoO. Exp. Thee., 96,
99, 1949) podáním myrtenclu intcveenózně skupinám po 10 myších byla 170 mg nc kg tělesné h^oOtnoS
2. Bronchodllctační účinnost
Myrtenal vykázal jak in vitro tak in vivo dobrou broncheoilctcční účinnost.
a) in vitro
Na izolované průdu^íci mc>rčete podle (J. Pharm. ΡΙ^ππο)^., 17, 384, 1965) vykazuje oyytenal relaxací, hladkých svalů drkdušnioe v koncentracích 125 až 200 ^ig/ol v míře, která je statisticky vyšší než u frakce 2 a sobrerolu (tabulka 10).
Tabulka- 10
Procento relaxace (průměr + standardní stanovená pomocí konceenrací 125 až 500 a 2 odchylka 4 preparátů izolované drkdušnioe morčat 000 yig/ml
Sloučenina Preparáty počet 125 ^ig/ml 500/ug/ol 2 000 yig/ml
Myytenal 4 průměr 7,5 47,5 62,5
standardní odchylka 5,0 15,0 20,7
Frakce 2 4 průměr 13,5 33,75 52,25
standardní odchylka 1,70 1,49 2,95
Sooreeol 4 průměr standardní odchylka 1,87 5,62 20,75
b) in vivo
Myrtenal podaný ^^ave^zní za minutu inhibuje expce^e^^^! minu na kirogcao tělesné hrnootnosi intavvenózně) takovou měrou, která je statisticky vyšší než u sobrerolu a o něco nižší než u frakce 2 (tabulka 11).
perfúzí králkkům v dávce 2,5 ml na kg těeesné hmoonnosi spasmy bronchk vyvolané hisComineo (100 mikrogramk histaTabulka 11
Procento inhibice spasmů bronchk vyvolaných hisComίnem pomocí iitcaveiózií perfuze králkkům (průměr u 4 zvířat + standardní odchelka).
Doba perfuze Sloučenina minut
Myytenal průměr standardní odchylka
25.4 20,4 28,8
10.4 16,2 13,5
Tabulka 11- pokračování
Doba perfuze 15 30 60 minut
Sloučenina
Frakce 2 průměr standardní 16,30 24,20 38,92
odchylka 3,62 4,39 3,67
Sooberol průměr standardní 2,15 1,15 3,97
odchylka 4,30 6,39 8,73
3. Protizánntlivá účinnost
Myrtenal po intraperiooneálním podání bílým krysám kmene COBS (Chaales River) v dávkách 30 milígaamů na kioogram tělesné amotintSi inhibuje experimeenální edém tlapky vyvolaní injekcí karageninu (C. A. Winter a speo.. Proč. Soc. Exp. Biol. Med. 111 544, 1962) do stupně s význačnnjší intenzitou než je tomu u frakce 2 a rovněž u sobrerolu (tabulka 12).
Tabulka 12
Prooizánntlivá účinnost u karageninového edému u krys
Sloučenina
Dávkování mg/kg tělesné hmoonoosi iotraolritonlálrlt % inhibice plani-ái-ního edému po 4 hodinách po podání (průměr ze 6 zvířat + standardní odchylka
Myrtenal 3030
Frakce 2 3021
Sooberol 3011
4. AnOihemotytická účinnost in vitbo
Myrtenal v konceenracích od 80 do 500 /дд/ml chrání erytrocyty krys před hemolýzou vyvolanou tenzidr (Tween 80) o účinné konccnnraci 50 % 157,09 /ug/ml (meze spotelaivosSi 95 % = = 112,3 až 189,9).
5. Antiagregační účinnost
Myrtenal v konceenracích od 160 do 1 280 ^g/ml ioaibujl in vitro agregaci trombocytů vyvolanou adennoindifosforečnou kyselinou, hodnocenou metodou podle Borna a Crosse (J. Physiol., Londýn, 168, 179, 1963), ve vyšší míře, než u frakce 2 a sobrerolu.
Tabulka 13
Agregace trombocytů: % ioaibicl (průměr opakovaných testů)
Konečná koncentrace ýug/ml % ioaibicl
Konnrola 0
Myrtenal 1 280' 75
Myrtenal 840 20
Tabulka 13- pokračování
Konečná koncentrace /Ug/ml % inhibice
Myrtenal 320 12
Myrtenal 160 0
K^n^trol^a 0
SoOberol· 4 000 32
Sobberol 2 000 24
SoOberol 1 500 12
SoObebOl 1 000 4
Kooinbola 0
Frakce 2 1 280 70
Frakce 2 1 016' 18
Frakce 2 806 14
Frakce 2 640 0
6. Antibakkeriální účinnost
Myrtenal vykazuje význačnou antiЬakterilltí účinnost proti gramppzitivním kmenům, méně intenzivní prod gramnneaaivním kmenům při minimáání inhibifiní konceenraci (MIC) 200 /ig/ml prod Staphylococcus aureus a 800 yig/ml prod EscCheichia cooi a je účinnější než frakce 2 a sobrerol (tabulka 14) .
Tabulka 14
Minimáání inhibiční koncentrace (MIC) v ml<r^(^cJgramrΛ^ί.Иl.l.l:r
Mikroor ga nsm^us Staphyloenceut Escheeichia
sloučenina aureus c^O:i
Myytenal 200 800
Frakce 2 800 800
Suderol c— oa
Tato sloučenina tj. myytmal, ukázala na závěr, že má význačnou antibakteelální účinnost, kterou se statisticky významně odlišuje jak od smmsi terpenů z frakce 2 podle ciOovaného švýcarského patentního spisu, tak od ostatních uvedených léčivých standardních substancí. Myytenal má nízkou ρrotiiltědivnt účinnost, vykazuje antihrmotytiikou účinnost a konečně má rovněž účinnost bronchooilatačního typu a antiagregační účinek.
Ve světle těchto konkrétních skutečnootí je myytenal indikován jako účinná složka léčiv, která jsou vhodná zejména k léčbě bronchopneumonnálních chorob, jestliže je příommna důležitá Ье^е^И^ složka, nebo jestliže se jatkoti vyžaduje léčba na bázi antiЬiodt. Při takových indikacích se doporučuje podávání denní dávky od 10 do 100 mg myytenalu.
Farmaaeetické smměi látek získaných podle tohoto vynálezu mohou být k disp^s^í^t^i ve foymě přípyavků pro orální aplikaci, s normálním nebo ρrodtouženýo účinkem, nappíklad jako měkké kapsle nebo injekční ammpuky, čípky, spraye ve formě různých roztoků, maati a balzámy s obvyklými základy, plnivy atd«, jak se obvykle pouužvvjí ve faroaceetieké praxi bud jako jrinotlivé složky nebo ve spojení s léčivy indikovanými pro výše uvedené choroby, tj. andbioti^k^y a andbakicyiHními látkami, ehemonteralrttky, tultonaoiiy, pro ti z^ě tlivými látkami, korbizonovými přípravky a ana^ed^.
Účelem následujícího příkladu je ilustrovat výrobu sloučenin podle vynálezu, aniž by se tím vynález ovšem omezoval.
Příklad
a) Oxidace alkoholu
100 g směsi terpenů frakce 2 podle švýcarského patentu č. 542 163, která obsahuje až 30 % hmot, sloučenin s karboxylovým zbytkem (převážně verbenon a myrtenal), zatímco 50 až 60 % hmot, obsahuje sloučeniny s alkoholickým zbytkem (hlavně verbenol a myrtenol) se rozpustí ve 2 000 ml suchého acetonu.
Odděleně se připraví oxidační roztok opatrným smícháním 37,41 g kysličníku chromového se 32,2 ml koncentrované kyseliny^ sírové v takovém množství vody, které postačuje к tomu, aby konečný objem byl přesně 140 ml.
Chromová kyselina se potom pomalu přikapává mícháním к acetonovému roztoku za chlazení ledovou lázní tak, aby se teplota udržovala stále pod 30 °C. Po skončeném přidávání se provede filtrace na Celitu (obchodní značka) a filtrát se zbaví acetonu odpařením za sníženého tlaku při teplotě 40 °C. Zbytek se potom zředí vodou, zneutralizuje za chlazení 10% hydroxidem sodným a extrahuje vyčerpávajícím způsobem chloroformem. Spojené organické extrakty se vysuší nad bezvodým síranem sodným a odpaří do sucha za sníženého tlaku při teplotě 40 °C.
Takto se získá asi 100 g surového produktu, který sestává z 50 až 60 % hmot, ze sloučenin s karbonylovým zbytkem (převážně z verbenonu a myrtenalu).
b) Oddělení karbonylových sloučenin ze surového materiálu získaného oxidací
Vhodná reakční nádoba se naplní 100 g surové směsi získané při této metodě ve stupni a, která se rozpustí v 500 ml etheru a v roztoku připraveném ze 120 g kyselého siřičitanu sodného a 72 g kyselého uhličitanu sodného ve 2 000 ml vody. Směs se intenzívně třepe po dobu asi 20 hodin při teplotě místnosti a potom se přenese do dělicí nálevky a organická fáze se odstraní. Vodná fáze se dvakrát promyje po 500 ml etheru, načež vodný siřičitanový roztok se oddělí a podrobí destilací s vodní parou. Zpracování destilátu poskytne 50 až 55 g směsi, která sestává z čistého verbenonu a myrtenalu.
c) Získání čistého verbenonu a myrtenalu g produktu získaného v předešlém stupni se podrobí frakční*destilaci ve vakuu při tlaku 2,666 kPa za použití destilační kolony naplněné niklovými hoblinami. Destilace se provádí pomalu (5 až 8 ml/h) za udržování refluxního poměru 40:1 po celou dobu operace. Frakce, která destiluje při 90 °C až 95 °C, sestává z myrtenalu (19 g) a má následující fyzikálně chemické vlastnosti:
ПдС ·- 1,50 d20 = 0,98
Infračervená analýza: pásy při
684 cm 1 gama C=O (konjugovaný)
623 cm1 gama C=C (konjugovaný)
471 cm 1 gama C-H
423 až 1 387 až 1 372
Ultrafialová analýza Amax .(EtOH) = 246 nm ( £ asi 8 400)
Semikarbazon taje při 210 až 215 °C.
Frakce, která destá-luje pozctéji při 110 až 113 °C při t:laku 2,67 kPa, sestává z verbe nonu (28,5 g) a má nástedějicí fyzikálně chemické vlastnosti:
D
1,49
0,97
Infaačervené pásy při 1
670 cm“1ГC=O
615 cm4frc=C (konjugovaný) (konjugovaný)
650 až 1 435 až 1 370
UltrafiaSové spektrum Amax (EtOH) = 250 nm ( € = 7 300)
Semikatoazon: bod tání 188 až 190 °C.

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby verbenonu a myytenalu ze směsi oxidovaných terpenů, vyznačují se tím, že na směs získanou oxidací alfa- a beta-pinenu se působí směsí kysličníku chromového a kyseeiny sírové ve vodném prostředí, načež se provádí separace karbonylových sloučenin a izolace očekávaných sloučenin frakční ěestilicí za hodnot teplot a taků zvolených v rozpětí, ve kterém tyto sloučeniny ěestilují.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačují se tím, že se po oddělení karbonylových sloučenin provádí jirakCní deesilace za oddělování m^rtena^ který četoluje při 90 až 95 °C za daku 2,67 kPa, a verbenonu, který deetoluje při 110 až 113 °C za tlaku 2,67 kpa.
    Severografia, n. p., MOST
    Cena 2,40 · Kčs
CS773586A 1976-06-03 1977-05-31 Method of verbenone and myrtenale production from mixtures of oxidized terpenes CS251755B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH704276A CH625197A5 (en) 1976-06-03 1976-06-03 Process for preparing verbenone, myrtenal and pinocarveol

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS251755B2 true CS251755B2 (en) 1987-08-13

Family

ID=4319020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS773586A CS251755B2 (en) 1976-06-03 1977-05-31 Method of verbenone and myrtenale production from mixtures of oxidized terpenes

Country Status (25)

Country Link
JP (1) JPS52151156A (cs)
AR (1) AR214200A1 (cs)
AT (1) AT351520B (cs)
AU (1) AU519521B2 (cs)
BE (1) BE855297A (cs)
CA (1) CA1099214A (cs)
CH (1) CH625197A5 (cs)
CS (1) CS251755B2 (cs)
DD (1) DD130475A1 (cs)
DE (2) DE2725247A1 (cs)
DK (1) DK244277A (cs)
ES (1) ES459425A1 (cs)
FI (1) FI771765A (cs)
FR (2) FR2416878A1 (cs)
GB (2) GB1585831A (cs)
HU (1) HU178205B (cs)
IT (1) IT1074511B (cs)
NL (1) NL7705934A (cs)
NO (1) NO771926L (cs)
OA (1) OA05678A (cs)
PL (1) PL116550B1 (cs)
PT (1) PT66619B (cs)
SE (2) SE424723B (cs)
SU (1) SU816396A3 (cs)
ZA (1) ZA773345B (cs)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04239414A (ja) * 1991-01-24 1992-08-27 Sekisui Chem Co Ltd 粘着テープを使用した結束装置及び結束方法
IT1251615B (it) * 1991-10-04 1995-05-17 Golgi Sa Medicamento ad attivita' antielastasica.
IT1312537B1 (it) * 1999-04-16 2002-04-22 Euphar Group Srl Derivati del (-)- verbenone.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1103814A (fr) * 1953-04-30 1955-11-07 Glidden Co Perfectionnements relatifs au traitement des mélanges et produits d'auto-oxydation du terpène
US2911442A (en) * 1953-04-30 1959-11-03 Glidden Co Production of oxygenated terpenes from alpha-pinene
FR1377525A (fr) * 1963-09-25 1964-11-06 Centre Nat Rech Scient Procédé de préparation de cétones terpéniques
FR1572146A (cs) * 1967-05-10 1969-06-27
US3673066A (en) * 1969-02-14 1972-06-27 Lab De L Ozothine Process for the accelerated obtaining of terpenic oxides using ultraviolet light
CH523962A (fr) * 1969-08-18 1972-06-15 Int Flavors & Fragrances Inc Utilisation de dérivés d'indane comme principes odorants
CH542163A (fr) * 1971-06-14 1973-09-30 Buskine Sa Procédé de production d'un mélange terpénique
FR2267296A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Anvar Myrtenol synthesis - by isomerisation of beta-pinene epoxide

Also Published As

Publication number Publication date
AR214200A1 (es) 1979-05-15
ZA773345B (en) 1978-04-26
IT1074511B (it) 1985-04-20
HU178205B (en) 1982-03-28
DE2725247A1 (de) 1977-12-22
AU2573277A (en) 1978-12-07
PT66619A (fr) 1977-06-01
NO771926L (no) 1977-12-06
DE2725247C2 (cs) 1987-02-12
ATA394077A (de) 1979-01-15
GB1585831A (en) 1981-03-11
FR2479804A1 (fr) 1981-10-09
FR2416878A1 (fr) 1979-09-07
SE424723B (sv) 1982-08-09
FI771765A (cs) 1977-12-04
OA05678A (fr) 1981-05-31
CA1099214A (en) 1981-04-14
DK244277A (da) 1977-12-04
PL116550B1 (en) 1981-06-30
PL198600A1 (pl) 1978-06-19
SE8105687L (sv) 1981-09-25
ES459425A1 (es) 1978-04-01
BE855297A (fr) 1977-10-03
JPS52151156A (en) 1977-12-15
GB1585832A (en) 1981-03-11
DD130475A1 (de) 1978-04-05
AU519521B2 (en) 1981-12-10
DE2760410C2 (cs) 1990-08-16
SU816396A3 (ru) 1981-03-23
CH625197A5 (en) 1981-09-15
PT66619B (fr) 1978-10-27
AT351520B (de) 1979-07-25
NL7705934A (nl) 1977-12-06
SE7706385L (sv) 1977-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Abo‐Khatwa et al. Lichen acids as uncouplers of oxidative phosphorylation of mouse‐liver mitochondria
Koepfli et al. Alkaloids of Dichroa febrifuga. I. Isolation and degradative studies
BR0111423A (pt) Métodos de tratamento ou profilaxia de condição inflamatória e de imunoproteção de um indivìduo, composição, computador e produto de programa de computador, processo de separação de diterpenos macrocìclicos de uma biomassa e uso de agente quìmico ou derivado ou análogo quìmico daquele
EP0304347A2 (fr) Polysaccharides extraits, notamment, de végétaux utiles comme médicaments et additifs alimentaires
WO2008071173A1 (de) Zubereitungen zur hemmung der prostaglandin e2 synthese
Beer et al. The aromatization of hydrogenated derivatives of benzoic acid in animal tissues
HUP0400549A2 (hu) Új imidazolszármazékok és eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPS62501360A (ja) 製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤
Doisy et al. Vitamin K.
Heatley et al. Antibiotics from Stereum hirsutum
DD210687A5 (de) Verfahren zur herstellung von (+)-cyanidan-3-ol-derivaten
Haller et al. The Constituents of Derris and Other Rotenone-bearing Plants.
CS251755B2 (en) Method of verbenone and myrtenale production from mixtures of oxidized terpenes
Evans et al. The succulent euphorbias of Nigeria. III. Structure and potency of the aromatic ester diterpenes of Euphorbia poissonii Pax
US3716531A (en) 5-nitro-furfurylidene antimicrobic agents
Heatley An antibiotic from Crepis taraxacifolia (Thuill.)
Baldwin et al. Studies in detoxication. 78. Glucuronide and ethereal sulphate formation in hens
CN111777588B (zh) 假臭草苯丙素类化合物及其应用
Souza et al. In vitro and in silico evaluation of the schistosomicidal activity of eugenol derivatives using biochemical, molecular, and morphological tools
EP2801565B1 (en) Compounds for use as anti-ulcer agent and/or anti-Helicobacter pylori agent and pharmaceutical compositions thereof
Refaat et al. Analgesic, anti-inflammatory and antimicrobial activities of Crinum augustum Rox. and Crinum asiaticum L.
Cavallito et al. An antibacterial principle from Centaurea maculosa
Hubacher et al. Yellow phenolphthalein
EP1448179A1 (de) Substituierte bicyclo 3.3.1 nonan-2,4,9-trione als pharmazeutische wirkstoffe
EP0326627A1 (en) Method for inhibiting bone resorption and collagenase release