Przedmiotem wynalazku jest sposób wyitwamza- nia terapeutycznie czynnej guanidyny. NH-rnietylo- -N'Hcyjano-N"- [12^^Hmeftylo^-imidaziolilo/cmetyloitio/ /etylo]guanidyny, o wzorze 1 która ma wlasciwos¬ ci lecznicze zwlaszcza w leczeniu winzodów zolad¬ ka, gdyz blokuje receptory histaminy H2.Sposoby wytwarzania tego i analogicznych zna¬ nych zwiazków opisano w opisach patentowych RFN nr rur 2 344 779 i 2 344 833. Sposoby te po¬ legaly na wprowadzaniu podstawionych giruip ami¬ nowych do reszty guanidynowej droga reakcji od¬ powiednich atmdnotioerteTÓw z pochodnymi mocz¬ nika lob tiomocznika, przebiegajacej z wydziele¬ niem alkoholu lub merkaptanu i utworzeniem rdzenia guanidyny albo przez wprowadzenie resz¬ ty =N—CN do odpowiedniej pochodnej tiomocz¬ nika droga reakcji z sola cyjanidu z metalem ciezkim jak np. z Pfo=N—CN. Wada tych zna¬ nych sposobów bylo stosowanie klopotliwych, przy oczyszczaniu aminoeterów lub trudnodostep¬ nych pochodnych tiomoczników.Celem wynalazku bylo opracowanie dogodnego sposobu wytwarzania tego zwiazku. Udalo sie to osiagnac dzieki zastosowaniu innych, niz dotych¬ czas surowców.Sposobem wedlug wynalazku guanidyne o wzo¬ rze 1 wytwarza sie droga reakcji zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym M oznacza atom wodo¬ ru lub metalu alkalicznego, ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Y oznacza reszte o wzo- 10 15 20 25 30 rze 4 lub 5 lub o wzorze ogólnym 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie stosujac zwiazek o wzorze 2, w postaci chlorowodorku w roztworze wodnym, w atmosferze obojetnej. Glów¬ na cecha tego sposobu jest to, ze gnupa Y ma strukture, w której znajduje sie wegiel elektro- filowy w pozycji beta w stosunku do atomu azo¬ tu.Rroduktem sposobu wedlug wynalazku jest NH- nmetyio-N^cyjano-N^p^^nmetyilo-S-imidazolalo/ /metylotio/-etyilo]- guanidyna, która korzystnie o- trzymuje sie w reakcji chlonowodonku 4nmetylOH5- -metylOTmerkapto-imidazolu z N-/N'H^metylo-N"- ncyjano^amidyno/-azirydyna. Reakcje prowadzi sie korzystnie w roztworze wodnym i w atmosferze gazu obojetnego. Korzystnie NaOH dodaje sie pod strumieniem azotu i przez caly czas trwania re¬ akcji utrzymuje sie atmosfere obojetna. Jak przed¬ stawiono w przykladzie III otrzymuje sie produkt krystaliczny dobrej jakosci.Zwiazki o wzorach 2 i 3 sa zwiazkami nowy¬ mi, a sposób ich otrzymywania opisano w przy-f kladach I—II. 4-MetyloH5^metyIo-merkapto-imida- zol wytwarza sie w trzech etapach.Produktem wyjsciowym jest etoksy-dwutiofor- mylo^2,3-idiwuketOHbutan, który przeksztalca sie w 4-metylo^Ve1x)ksy^dwotioforniyio/^im)idazol, który z kolei przeksztalca sie w 4^metylo-5Hmetylo-mer- kapto-imidazol.Ponizsze przyklady opisuja kilka wykonan spo- 1150423 ..,-- -7 .'¦: . -. '¦ sobti wytwarzania zwiazku o wzorze 1 jak rów¬ niez produktów przejsciowych.Przyklad I. EtoksyKiwutioformyIo-2,3-dwuke- to-butan.Do schlodzonego lodem roztworu 74,4 g etylo- ksamtogenianu potasu w 200 ml metanolu, miesza¬ jac wkroplono 76,7 g l-bromo-butanodionu-2,3. Po 16 godzinach nierozpuszczony KBc oddzielono przez filtracje, a rozpuszczalnik usunieto pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w eterze naf¬ towym, przesaczono i rozpuszczalnik odparowano.Otrzymano z wydajnoscia 98% produkt o tempe¬ raturze wrzenia 98—100QC pod cisnieniem 13,3 Pa.C7Hi<,03S2 (206) obliczono: obliczono: C^0,77, H—4,85, S—31,06% oznaczono: C—40,83, H—4,96, S—31,05% IR (film): 1710, 1660, 1440, 1410, 1350, 1230, 1200, 1150, 1110, 1060, 10315, 930, 845, 760, cm-1. 4HmetylOH5/etokBy-dwutioformylo/-imidaiZiol Roztwór 13,2 g etoiksydwutiofoiTmylo-2,3^dwuke- tobutanu, 1,66 g szesciometylenocziteroaniiny, 32 g octanu amonu w 200 ml lodowatego kwasu octo¬ wego utrzymywano w temperaturze 50°C w ciagu 7 godzin. Nasitepnde odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w chloroformie.Po przefiltrowaniu roztwór ekstrahowano dwu¬ krotnie roztworem 15 mm 12N kwasu solnego w 250 ml wody. Faze wodna neutralizowano kwas¬ nym weglanem sodu, potem ekstrahowano chlo¬ roformem. Roztwór organiczny osuszono pod bez¬ wodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano pozostalosc krystaliczna, która rekrystalizowano z acetonu. Temperatura topnienia 130—141°, wydajnosc 57%.C8Hi2N2OS2 (216) obliczono: C—44,44 H-^5,55 N—12,96 S—29,71% oznaczono: C—44,48 H^5,63 N—12,99 S—29,62% IR (olej wazelinowy): 1610, 14/10, 1280, 1260, 1220, 111)0, 1045, 960, 850, 820, 740, 670 cm-1.Chlorowodorek 4Hmetylo-5^metylo-merkapto-iirhi- dazoliu Roztwór 8,7 g 4Hmetyilo^5-/etokisy-*dwutioformy- lo/iiimidazolu w 100 ml 12N kwasu solnego utrzy¬ mywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, pod strumieniem azotu, w ciagu 6 godzin. Nastep¬ nie pod obnizonym cisnieniem usunieto rozpusz¬ czalnik i z butanolu-2 krystalizowano na zimno stala pozostalosc; rakrystalizowano z butanolu-2.Temperatura topnienia 208—210°C, wydajnosc 90%.C5H8N2S.HCI (164,5) obliczono: C--36,47 H^5,47 N^17,02 S—19,45 CI-^21,58% oznaczono: C^36,69 H—5,63 N—16,99 S—19,41 Cl-H21,4i3% IR (olej wazelinowy): 3070, 2700, 2620, 1625, 1520, 1310, 1270, 1220, 1180, 1095, 980, 940, 920, 830, 730 cm-1.Chlorowodorek 4-metylo-5-metylomerikapto-imi- dazolu Do roztworu 16,5 g chlorowodorku 4^metylo-5- ^chlorometylodmidazoiu w 70 ml etanolu dodano 29,6 g etyloksantogenianu potasu i utrzymywano ' ' '¦ 4 .-.¦.¦;': w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny.Pozostalosc odparowano i rozpuszczano w 100 ml 12n kwasu solnego we wrzeniu pod strumieniem 5 azotu przez 6 godzin. Usunieto rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i krystalizowano na zimno stala pozostalosc z butanolu-2, rekryistalizowano z , butanolu-2. Temperatura topnienia 208—210°C.Wydajnosc80%. \ " ¦ 10 C3H8N2S.HCi (164,5) obliczono: C—36,47 H—5,47 N—17,02 S—19,45 Cl— —01,58%. znaleziono: C—36,69 H—5,63 N^16,99 S—19,41 Cl— -h21,43% 15 IR (olej wazelinowy) 3070, 2700, 2620, 1625, 1520, 1310, 1270, 1220, 1,180, 1095,, 980, 940, 920j 830, 730 cm-1 Przyklad II. WNH^metylo-N^yjano^karbo- ksaimidyno/azirydyna 20 W roztworze 15,8 g ligandu chlorku rteciowo- -szirydynowego (1:1) w 60 ml dwiumetyloforma- midu rozpuszczono '3,1 g N-cyjano-N'SHdwumety- loHizoitio-mocznika i utrzymywano w temperaturze 55° w ciagu 5 godzin, nastepnie przesaczono i od¬ parowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w wodnym roztwo¬ rze zawierajacym 184,4 miliimola kwasu etyleno- dwuaminoczteroootowego i 737,6 milimoia NaOH.Roztwór ekstraihowano szesciokrotnie chlorofor- 30 mam. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizowala w czterowodorofuranu, potem re¬ krystalizowano ja z octanu etylu. Temperatura topnienia 133—135°C, wydajnosc 70%. 35 CtfttN4 (124) obliczono: C--18,38 H^6,45 N—4)5,16% oznaczono: C^48,20 H—6,48 N—44,99% IR (olej wazelinowy): 3220, 3100, 3050, 2160, 1580, 1540, 1410, 1270, 1190, 1,160, 1090, 1060, 1030, 40 945, 930, 88i5, 850, 820, 735 om"1.N-metylotiokarbamyiloazJrydyna Do roztworu 7,3 g metylotioizocyjanianiu w 25 ml suchego eteru wkroplono w temperaturze —15°C 4,3 g etylenoaminy w 25 ml eteru. Po 30 45 minutach usunieto eter i otrzymano produkt w stanie krystalicznym o temperaturze topnienia 46°C. Miareczkowanie za pomoca kwasu nadchlo¬ rowego wyfkazalo czystosc 99,8%. Wydajnosc 98%.IR: 3,140, 3030, 1535, 1440, 1365, 1335, 1190, 1075— 50 ^1060, 1010, 850, 740 cm"1 ll-y^NHHmeitylo-l^^cyjanokaribonamidyno/azirydyna 4,64 g Nnmetyilotiokarbamyloazdrydyny rozpusz¬ czono w mieszaninie 50 ml acetonitrylu i 50 ml dwumetylofocnmaimidiu do których dodano 5,82 g cy- 55 janamidu Pib przez 7 godzin we wrzeniu, odsaczono siarczek olowiu i nadmiar cyjanamidu olowiu.Rozpuszczalniki oddestylowano a pozostalosc u- /m/ieszczono w eterze. Po odparowaniu rozpuszczal- nika pozostalosc krystalizowano z tetrahydrofura- 60 nu, po czym rekrystalizowano z octanu etylu.Temperatura topnienia 133—135°C. Wydajnosc 65%.OsHsN* (124) obliczono: C—48,38 H—6,45 N-^5,16% «5 oznaczono: C^8,20 H—6,48 N—44,99%115042 6 IR (olej wazelinowy): 3220, 3100, 3050, 2160, 1580, 1540, 1410, 1270, 11*90, 1160, 1090, 1060, 1030, 945, 930, 885, 8i50, 820, 736 cm"1 Przyklad III. NH-metylo-N'^cyjanio-N"[2-//4- -metylo^-imidazolilo/^metylo-tio/etyiliol-giuanidyina (zwiazek o wzorze 1).Do roztworu 16,4j5 g chlorowodorku, 4^metylo-5- -metylo-meiikajpto-imidazolu i 12,4 g N-/N'H-ime- tylo^''-cyjaino^amidyno/^aziirydyny w 100 ml wody destylowanej, pod strumieniem azotu, dodano 4,4 g NaOH i przez caly czas trwania reakcji utrzymy¬ wano atmosfere obojetna.Po 20 godzinach, w temperaturze pokojowej, przez filtracje oddzielcno faze krystaliczna, która rekrystalizowano z acetonitryiu. Temperatury top¬ nienia 142^143°, wydajnosc 90%.. CioHieNeS (252) obliczono: C—17,60 H-^6,35 N—33,33 S—12,69% oznaczono: C^7,53 H—6,48 N—33,28 S—12,72% IR (olej wazelinowy): 3270, 3100, 2160, 1610, 1580, 1490, 1400, 1300, 1280, 1235, 1205, 1150, 1070, 950, 840, 800, 760, 680, 670 cm"1 Przyklad IV. 4-metylo-5-metylo^merkapto- -imidazol Do roztworu 16,5 g chlorowodorku 4-metylo-5- -chlorometylo-imidazolu w 70 ml etanolu dodano 29,6 g etyloksantcgenianu potasu i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Pozostalosc po odparowaniu zadano roz¬ cienczonym HC1 i ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Pozostalosc po odparowaniu ekstrahowano, neu¬ tralizowano i ekstrahowano czterowodorofuranem- -olejem; miareczkowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,5%.C^,7H-6,1 S—24,8 N—21,9% IR: 3100, 1660, 930, 680 om"1 N-/2-hydroik6y-etylo/-N'^metylotio-mocznik Do roztworu 6,1 g etanoloaiminy w 25 ml cztero- wodorofuranu (THF) dodano 7,3 g metylotio-izo- cyjanianu. Po 3 godzinach rozpuszczalnik odparo¬ wano, a pozostalosc krystalizowano z mieszaniny czterowodorofuran-eter. Temperatura topnienia 69—70°.IR: 3300, 3200, 1570, 1510, 1245, 1070, 1050, 730 cm-1 N-^-hyidiroiksy-etyloZ-^-metylo-^^yjanoguani- dyna Do roztworu 4,0 g N-/2-hydroksy-etylo/N^metylo- tio-mocznika w 50 ml acetonitryiu i 50 ml dwu- metyloformamidu dodano 8,89 g cyjanamidu olo¬ wiu i zawiesine utrzymywano pod chlodnica zwro¬ tna w temperaturze wrzenia acetonitryiu.Po 4 godzinach usunieto siarczek olowiu i od¬ parowano rozpuszczaloik-olej; miareczkowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,3%.IR: 3300, 3200, 2150, 1650, 1245, 1080, 1050, 730 cm-1 l-/N-metylo-N'^cyjano^amidyno/-2-oksazolidynon Do 18,3 g N-/2-hydiroiksy-etylo/-N'-metyl)0-N"Hcy- janonguanidyny dodano 13 g weglanu etylu i 0,80 g etanolanu sodiu. Ogrzewano w temperaturze 140° oddestylowujac stale powstajacy etanol. Po 4,5 godzinie oddzielono oleisty produkt. Miarecz¬ kowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,3%.IR: 3200, 2150, 1730 cm"1 5 N^metylo-N'^yjano-N//[2//4nmetyio-5-imidazoiilo/- -metyio-menkapto/^etylo]-guanidyna Do 16 g l-/NHmetylo-N'-cyjano-aimidyno/-2HOksa- zolidynonu w 50 ml etanolu dodano 13 g 4-metylo- -5Hmetylo^merika(pto-dniidazolu, jako merikaptydu 10 sodu.W ciagu 18 godzin ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, neutralizowano usunieto roz¬ puszczalnik i krystalizowano z acetonitrylu-eteru.Temperatura topnienia 141'—142°. 15 Przyklad V. N-metylo-tio^kairbamyloazirydy- na Do roztworu 7,3 g metylotio-izocyjanianu w 25 ml suchego eteru wkroplono w temperaturze —15° 2Q 4,3 g etylenoiminy w 25 ml eteru. Po 30 minutach ' usunieto eter i otrzymano krystaliczny produkt o temiperaturze topnienia 46°. Miareczkowanie kwa¬ sem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,8%.IR: 3140, 3030, 1535, 1440, 1365, 1336, 1190, 1075, 25 1060, 1010, 850, 740 cm-l l-/iN-metylo-N/^yjano-kar!boinamidyno/-azirydyna 4,64 g N-metylotio-karbamyloazirydyny rozpusz¬ czono w mieszaninie 50 ml acetonitryiu i 50 ml dwumetyloformamidu, dodano 5,8i2 g cyjanoainidu 30 olowiu i ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin.Nastepnie odfiltrowano siarczek olowiu i nad¬ miar cyjanamidu olowiu. Rozpuszczalniki usunieto przez destylacje, a pozostalosc rozpuszczono w ete- 35 rze. Po odparowaniu otrzymano oleista pozostalosc.Miareczkowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,6%.IR: 3170, 2170, 1610, 1250, 10(20 om"1 N-metylo-N'Hcyjano-N"-[-2//4Hmetylo-§-imidazo- 40 liio/-metylomenkapto/-etylo]-guanidyna Do roztworu 2,40 g l-/N-metyilo^N'-cyjano-karbo- ksamidynoZ-azirydyny w 25 ml czterowodorofura- nu dodano 13,0 g 4^metylo-5-metylo^merkapto-imi- dazolu i ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica 45 zwrotna w ciagu 6 godzin.Nastepnie odparowano rozpuszczalnik a produkt przekrystalizowano z acetonitrylu-eteru. Tempera¬ tura topnienia 141—142°. 50 Przyklad VI. NV2-bromo-etylo/-N'Hmetyltio- -mocznik.Do .zawiesiny 19 g bromowodorku bromo-etylo- -aminy w 80 ml czterowodorofuranu dodano, mie¬ szajac, 10,1 g trójetyloaminy i jednoczesnie 7,5 g 55 metylo-izotiocyjanianu.Po 3 godzinach usunieto nierozpuszczalny bro- mowodorek trójetyloamonowy i wydzielono tio- -mocznik w postaci oleju. Miareczkowanie kwa¬ sem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,3%. 60 IR: 3200, 1570, 1510, 555 cm"1 N-/2-bromo^tylo/-N'HmetyiLo-N''-cyjano-guanidy- na Do roztworu 18 g N-/2Hbromo-etyW-N'-metylo- tiomocznika w 200 ml acetonitryiu i 200 ml dwu- 65 metyloformamidu dodano 29 g cyjanamidu olowiu115042 i utrzymywano pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze wnzenia acetomitrylu.Po 6 godzinach usunieto siarczek olowiu i od¬ parowano rozpuszczalniik-olej. Miareczkowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,7%.IR: 3200, 2150, 1650, 1085, 560 cm"1.N-metyio-N'-cyjano-N" [2//4-metylo^5-imidazoli- lo/-meitylomerkapto/-etylo]-guanidyina Do roztworu 10 g 4-metylo-5-metylOHmerkapto- -imidazolu (jako merkaptydu sodu) w 50 ml eta¬ nolu dodano 21 g N-/2-briomo-etylo/-N/^metylo-N//- -guanidyny i utrzymywano pod chlodnica zwrotna we wrzeniu rozpuszczalnika w ciagu 5 godzin.Po usunieciu bromku sodu, produkt krystalizo¬ wano z acetonitrylu/eteru. Temiperatura topnienia 141—142°. 8 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnej 5 guanidyny o wzoarze 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym M oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza reszte o wzorze ogólnym 4, 5 albo 6, w io którym Hal oznacza atom chlorowca. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie chlorowodorek zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym M ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w !5 roztworze wodnym, w atmosferze obojetnej. ^j^^CHa-S-CH^CHaNH-^'"1 '^l 3 W H i CH: NHCH: N-ChN ny Wzór 1 CH2-SM H Wzór 2 Y-C NH-CH- ^ N-ON Wzór 3 o Wzór 4 [- Wzór S Hq[-CH2-CH2-NH-- Wzór 6 Drukarnia Naródowa,Zaklad Nr 6, 99/82 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL