PL115042B1 - Method of manufacture of therapeutically active derivative of guanidine - Google Patents
Method of manufacture of therapeutically active derivative of guanidine Download PDFInfo
- Publication number
- PL115042B1 PL115042B1 PL1978212223A PL21222378A PL115042B1 PL 115042 B1 PL115042 B1 PL 115042B1 PL 1978212223 A PL1978212223 A PL 1978212223A PL 21222378 A PL21222378 A PL 21222378A PL 115042 B1 PL115042 B1 PL 115042B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- guanidine
- residue
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940056932 lead sulfide Drugs 0.000 description 4
- 229910052981 lead sulfide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMYLSWOTJKUSHE-UHFFFAOYSA-N cyanamide;lead Chemical compound [Pb].NC#N XMYLSWOTJKUSHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- MZVYSWVJXQYPOT-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylimino(oxo)methane Chemical compound CSN=C=O MZVYSWVJXQYPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;ethoxyethane Chemical compound CC#N.CCOCC GANYMSDHMBJFIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBYIXSDDLNHQIP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-1-methylthiourea Chemical compound NC(=S)N(C)CCO BBYIXSDDLNHQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APHCRWONJNGFIF-UHFFFAOYSA-N 1-methylaziridine-2-carbothioamide Chemical compound CN1C(C1)C(N)=S APHCRWONJNGFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanamine;hydron;bromide Chemical compound [Br-].[NH3+]CCBr WJAXXWSZNSFVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPANMEUYYBHHEC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylsulfanyl-1h-imidazole Chemical compound CSC1=CN=C(C)N1 ZPANMEUYYBHHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZVFQDMZHOHKT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1,3-dihydroimidazole-2-thione Chemical compound CC=1N=C(S)NC=1C RJZVFQDMZHOHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1h-imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1NC=NC=1CCl PDWPOXKSTFGRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZALBVIBKOEVNQ-UHFFFAOYSA-N n-methylaziridine-1-carbothioamide Chemical compound CNC(=S)N1CC1 DZALBVIBKOEVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/43—Y being a hetero atom
- C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
- C07D203/20—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carbonic acid, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wyitwamza- nia terapeutycznie czynnej guanidyny. NH-rnietylo- -N'Hcyjano-N"- [12^^Hmeftylo^-imidaziolilo/cmetyloitio/ /etylo]guanidyny, o wzorze 1 która ma wlasciwos¬ ci lecznicze zwlaszcza w leczeniu winzodów zolad¬ ka, gdyz blokuje receptory histaminy H2.Sposoby wytwarzania tego i analogicznych zna¬ nych zwiazków opisano w opisach patentowych RFN nr rur 2 344 779 i 2 344 833. Sposoby te po¬ legaly na wprowadzaniu podstawionych giruip ami¬ nowych do reszty guanidynowej droga reakcji od¬ powiednich atmdnotioerteTÓw z pochodnymi mocz¬ nika lob tiomocznika, przebiegajacej z wydziele¬ niem alkoholu lub merkaptanu i utworzeniem rdzenia guanidyny albo przez wprowadzenie resz¬ ty =N—CN do odpowiedniej pochodnej tiomocz¬ nika droga reakcji z sola cyjanidu z metalem ciezkim jak np. z Pfo=N—CN. Wada tych zna¬ nych sposobów bylo stosowanie klopotliwych, przy oczyszczaniu aminoeterów lub trudnodostep¬ nych pochodnych tiomoczników.Celem wynalazku bylo opracowanie dogodnego sposobu wytwarzania tego zwiazku. Udalo sie to osiagnac dzieki zastosowaniu innych, niz dotych¬ czas surowców.Sposobem wedlug wynalazku guanidyne o wzo¬ rze 1 wytwarza sie droga reakcji zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym M oznacza atom wodo¬ ru lub metalu alkalicznego, ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Y oznacza reszte o wzo- 10 15 20 25 30 rze 4 lub 5 lub o wzorze ogólnym 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca, korzystnie stosujac zwiazek o wzorze 2, w postaci chlorowodorku w roztworze wodnym, w atmosferze obojetnej. Glów¬ na cecha tego sposobu jest to, ze gnupa Y ma strukture, w której znajduje sie wegiel elektro- filowy w pozycji beta w stosunku do atomu azo¬ tu.Rroduktem sposobu wedlug wynalazku jest NH- nmetyio-N^cyjano-N^p^^nmetyilo-S-imidazolalo/ /metylotio/-etyilo]- guanidyna, która korzystnie o- trzymuje sie w reakcji chlonowodonku 4nmetylOH5- -metylOTmerkapto-imidazolu z N-/N'H^metylo-N"- ncyjano^amidyno/-azirydyna. Reakcje prowadzi sie korzystnie w roztworze wodnym i w atmosferze gazu obojetnego. Korzystnie NaOH dodaje sie pod strumieniem azotu i przez caly czas trwania re¬ akcji utrzymuje sie atmosfere obojetna. Jak przed¬ stawiono w przykladzie III otrzymuje sie produkt krystaliczny dobrej jakosci.Zwiazki o wzorach 2 i 3 sa zwiazkami nowy¬ mi, a sposób ich otrzymywania opisano w przy-f kladach I—II. 4-MetyloH5^metyIo-merkapto-imida- zol wytwarza sie w trzech etapach.Produktem wyjsciowym jest etoksy-dwutiofor- mylo^2,3-idiwuketOHbutan, który przeksztalca sie w 4-metylo^Ve1x)ksy^dwotioforniyio/^im)idazol, który z kolei przeksztalca sie w 4^metylo-5Hmetylo-mer- kapto-imidazol.Ponizsze przyklady opisuja kilka wykonan spo- 1150423 ..,-- -7 .'¦: . -. '¦ sobti wytwarzania zwiazku o wzorze 1 jak rów¬ niez produktów przejsciowych.Przyklad I. EtoksyKiwutioformyIo-2,3-dwuke- to-butan.Do schlodzonego lodem roztworu 74,4 g etylo- ksamtogenianu potasu w 200 ml metanolu, miesza¬ jac wkroplono 76,7 g l-bromo-butanodionu-2,3. Po 16 godzinach nierozpuszczony KBc oddzielono przez filtracje, a rozpuszczalnik usunieto pod obnizonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszczono w eterze naf¬ towym, przesaczono i rozpuszczalnik odparowano.Otrzymano z wydajnoscia 98% produkt o tempe¬ raturze wrzenia 98—100QC pod cisnieniem 13,3 Pa.C7Hi<,03S2 (206) obliczono: obliczono: C^0,77, H—4,85, S—31,06% oznaczono: C—40,83, H—4,96, S—31,05% IR (film): 1710, 1660, 1440, 1410, 1350, 1230, 1200, 1150, 1110, 1060, 10315, 930, 845, 760, cm-1. 4HmetylOH5/etokBy-dwutioformylo/-imidaiZiol Roztwór 13,2 g etoiksydwutiofoiTmylo-2,3^dwuke- tobutanu, 1,66 g szesciometylenocziteroaniiny, 32 g octanu amonu w 200 ml lodowatego kwasu octo¬ wego utrzymywano w temperaturze 50°C w ciagu 7 godzin. Nasitepnde odparowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a pozostalosc rozpuszczono w chloroformie.Po przefiltrowaniu roztwór ekstrahowano dwu¬ krotnie roztworem 15 mm 12N kwasu solnego w 250 ml wody. Faze wodna neutralizowano kwas¬ nym weglanem sodu, potem ekstrahowano chlo¬ roformem. Roztwór organiczny osuszono pod bez¬ wodnym siarczanem sodu. Po odparowaniu roz¬ puszczalnika otrzymano pozostalosc krystaliczna, która rekrystalizowano z acetonu. Temperatura topnienia 130—141°, wydajnosc 57%.C8Hi2N2OS2 (216) obliczono: C—44,44 H-^5,55 N—12,96 S—29,71% oznaczono: C—44,48 H^5,63 N—12,99 S—29,62% IR (olej wazelinowy): 1610, 14/10, 1280, 1260, 1220, 111)0, 1045, 960, 850, 820, 740, 670 cm-1.Chlorowodorek 4Hmetylo-5^metylo-merkapto-iirhi- dazoliu Roztwór 8,7 g 4Hmetyilo^5-/etokisy-*dwutioformy- lo/iiimidazolu w 100 ml 12N kwasu solnego utrzy¬ mywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, pod strumieniem azotu, w ciagu 6 godzin. Nastep¬ nie pod obnizonym cisnieniem usunieto rozpusz¬ czalnik i z butanolu-2 krystalizowano na zimno stala pozostalosc; rakrystalizowano z butanolu-2.Temperatura topnienia 208—210°C, wydajnosc 90%.C5H8N2S.HCI (164,5) obliczono: C--36,47 H^5,47 N^17,02 S—19,45 CI-^21,58% oznaczono: C^36,69 H—5,63 N—16,99 S—19,41 Cl-H21,4i3% IR (olej wazelinowy): 3070, 2700, 2620, 1625, 1520, 1310, 1270, 1220, 1180, 1095, 980, 940, 920, 830, 730 cm-1.Chlorowodorek 4-metylo-5-metylomerikapto-imi- dazolu Do roztworu 16,5 g chlorowodorku 4^metylo-5- ^chlorometylodmidazoiu w 70 ml etanolu dodano 29,6 g etyloksantogenianu potasu i utrzymywano ' ' '¦ 4 .-.¦.¦;': w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny.Pozostalosc odparowano i rozpuszczano w 100 ml 12n kwasu solnego we wrzeniu pod strumieniem 5 azotu przez 6 godzin. Usunieto rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem i krystalizowano na zimno stala pozostalosc z butanolu-2, rekryistalizowano z , butanolu-2. Temperatura topnienia 208—210°C.Wydajnosc80%. \ " ¦ 10 C3H8N2S.HCi (164,5) obliczono: C—36,47 H—5,47 N—17,02 S—19,45 Cl— —01,58%. znaleziono: C—36,69 H—5,63 N^16,99 S—19,41 Cl— -h21,43% 15 IR (olej wazelinowy) 3070, 2700, 2620, 1625, 1520, 1310, 1270, 1220, 1,180, 1095,, 980, 940, 920j 830, 730 cm-1 Przyklad II. WNH^metylo-N^yjano^karbo- ksaimidyno/azirydyna 20 W roztworze 15,8 g ligandu chlorku rteciowo- -szirydynowego (1:1) w 60 ml dwiumetyloforma- midu rozpuszczono '3,1 g N-cyjano-N'SHdwumety- loHizoitio-mocznika i utrzymywano w temperaturze 55° w ciagu 5 godzin, nastepnie przesaczono i od¬ parowano rozpuszczalnik pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszczono w wodnym roztwo¬ rze zawierajacym 184,4 miliimola kwasu etyleno- dwuaminoczteroootowego i 737,6 milimoia NaOH.Roztwór ekstraihowano szesciokrotnie chlorofor- 30 mam. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszczalnika krystalizowala w czterowodorofuranu, potem re¬ krystalizowano ja z octanu etylu. Temperatura topnienia 133—135°C, wydajnosc 70%. 35 CtfttN4 (124) obliczono: C--18,38 H^6,45 N—4)5,16% oznaczono: C^48,20 H—6,48 N—44,99% IR (olej wazelinowy): 3220, 3100, 3050, 2160, 1580, 1540, 1410, 1270, 1190, 1,160, 1090, 1060, 1030, 40 945, 930, 88i5, 850, 820, 735 om"1.N-metylotiokarbamyiloazJrydyna Do roztworu 7,3 g metylotioizocyjanianiu w 25 ml suchego eteru wkroplono w temperaturze —15°C 4,3 g etylenoaminy w 25 ml eteru. Po 30 45 minutach usunieto eter i otrzymano produkt w stanie krystalicznym o temperaturze topnienia 46°C. Miareczkowanie za pomoca kwasu nadchlo¬ rowego wyfkazalo czystosc 99,8%. Wydajnosc 98%.IR: 3,140, 3030, 1535, 1440, 1365, 1335, 1190, 1075— 50 ^1060, 1010, 850, 740 cm"1 ll-y^NHHmeitylo-l^^cyjanokaribonamidyno/azirydyna 4,64 g Nnmetyilotiokarbamyloazdrydyny rozpusz¬ czono w mieszaninie 50 ml acetonitrylu i 50 ml dwumetylofocnmaimidiu do których dodano 5,82 g cy- 55 janamidu Pib przez 7 godzin we wrzeniu, odsaczono siarczek olowiu i nadmiar cyjanamidu olowiu.Rozpuszczalniki oddestylowano a pozostalosc u- /m/ieszczono w eterze. Po odparowaniu rozpuszczal- nika pozostalosc krystalizowano z tetrahydrofura- 60 nu, po czym rekrystalizowano z octanu etylu.Temperatura topnienia 133—135°C. Wydajnosc 65%.OsHsN* (124) obliczono: C—48,38 H—6,45 N-^5,16% «5 oznaczono: C^8,20 H—6,48 N—44,99%115042 6 IR (olej wazelinowy): 3220, 3100, 3050, 2160, 1580, 1540, 1410, 1270, 11*90, 1160, 1090, 1060, 1030, 945, 930, 885, 8i50, 820, 736 cm"1 Przyklad III. NH-metylo-N'^cyjanio-N"[2-//4- -metylo^-imidazolilo/^metylo-tio/etyiliol-giuanidyina (zwiazek o wzorze 1).Do roztworu 16,4j5 g chlorowodorku, 4^metylo-5- -metylo-meiikajpto-imidazolu i 12,4 g N-/N'H-ime- tylo^''-cyjaino^amidyno/^aziirydyny w 100 ml wody destylowanej, pod strumieniem azotu, dodano 4,4 g NaOH i przez caly czas trwania reakcji utrzymy¬ wano atmosfere obojetna.Po 20 godzinach, w temperaturze pokojowej, przez filtracje oddzielcno faze krystaliczna, która rekrystalizowano z acetonitryiu. Temperatury top¬ nienia 142^143°, wydajnosc 90%.. CioHieNeS (252) obliczono: C—17,60 H-^6,35 N—33,33 S—12,69% oznaczono: C^7,53 H—6,48 N—33,28 S—12,72% IR (olej wazelinowy): 3270, 3100, 2160, 1610, 1580, 1490, 1400, 1300, 1280, 1235, 1205, 1150, 1070, 950, 840, 800, 760, 680, 670 cm"1 Przyklad IV. 4-metylo-5-metylo^merkapto- -imidazol Do roztworu 16,5 g chlorowodorku 4-metylo-5- -chlorometylo-imidazolu w 70 ml etanolu dodano 29,6 g etyloksantcgenianu potasu i utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Pozostalosc po odparowaniu zadano roz¬ cienczonym HC1 i ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Pozostalosc po odparowaniu ekstrahowano, neu¬ tralizowano i ekstrahowano czterowodorofuranem- -olejem; miareczkowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,5%.C^,7H-6,1 S—24,8 N—21,9% IR: 3100, 1660, 930, 680 om"1 N-/2-hydroik6y-etylo/-N'^metylotio-mocznik Do roztworu 6,1 g etanoloaiminy w 25 ml cztero- wodorofuranu (THF) dodano 7,3 g metylotio-izo- cyjanianu. Po 3 godzinach rozpuszczalnik odparo¬ wano, a pozostalosc krystalizowano z mieszaniny czterowodorofuran-eter. Temperatura topnienia 69—70°.IR: 3300, 3200, 1570, 1510, 1245, 1070, 1050, 730 cm-1 N-^-hyidiroiksy-etyloZ-^-metylo-^^yjanoguani- dyna Do roztworu 4,0 g N-/2-hydroksy-etylo/N^metylo- tio-mocznika w 50 ml acetonitryiu i 50 ml dwu- metyloformamidu dodano 8,89 g cyjanamidu olo¬ wiu i zawiesine utrzymywano pod chlodnica zwro¬ tna w temperaturze wrzenia acetonitryiu.Po 4 godzinach usunieto siarczek olowiu i od¬ parowano rozpuszczaloik-olej; miareczkowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,3%.IR: 3300, 3200, 2150, 1650, 1245, 1080, 1050, 730 cm-1 l-/N-metylo-N'^cyjano^amidyno/-2-oksazolidynon Do 18,3 g N-/2-hydiroiksy-etylo/-N'-metyl)0-N"Hcy- janonguanidyny dodano 13 g weglanu etylu i 0,80 g etanolanu sodiu. Ogrzewano w temperaturze 140° oddestylowujac stale powstajacy etanol. Po 4,5 godzinie oddzielono oleisty produkt. Miarecz¬ kowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,3%.IR: 3200, 2150, 1730 cm"1 5 N^metylo-N'^yjano-N//[2//4nmetyio-5-imidazoiilo/- -metyio-menkapto/^etylo]-guanidyna Do 16 g l-/NHmetylo-N'-cyjano-aimidyno/-2HOksa- zolidynonu w 50 ml etanolu dodano 13 g 4-metylo- -5Hmetylo^merika(pto-dniidazolu, jako merikaptydu 10 sodu.W ciagu 18 godzin ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, neutralizowano usunieto roz¬ puszczalnik i krystalizowano z acetonitrylu-eteru.Temperatura topnienia 141'—142°. 15 Przyklad V. N-metylo-tio^kairbamyloazirydy- na Do roztworu 7,3 g metylotio-izocyjanianu w 25 ml suchego eteru wkroplono w temperaturze —15° 2Q 4,3 g etylenoiminy w 25 ml eteru. Po 30 minutach ' usunieto eter i otrzymano krystaliczny produkt o temiperaturze topnienia 46°. Miareczkowanie kwa¬ sem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,8%.IR: 3140, 3030, 1535, 1440, 1365, 1336, 1190, 1075, 25 1060, 1010, 850, 740 cm-l l-/iN-metylo-N/^yjano-kar!boinamidyno/-azirydyna 4,64 g N-metylotio-karbamyloazirydyny rozpusz¬ czono w mieszaninie 50 ml acetonitryiu i 50 ml dwumetyloformamidu, dodano 5,8i2 g cyjanoainidu 30 olowiu i ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu 7 godzin.Nastepnie odfiltrowano siarczek olowiu i nad¬ miar cyjanamidu olowiu. Rozpuszczalniki usunieto przez destylacje, a pozostalosc rozpuszczono w ete- 35 rze. Po odparowaniu otrzymano oleista pozostalosc.Miareczkowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,6%.IR: 3170, 2170, 1610, 1250, 10(20 om"1 N-metylo-N'Hcyjano-N"-[-2//4Hmetylo-§-imidazo- 40 liio/-metylomenkapto/-etylo]-guanidyna Do roztworu 2,40 g l-/N-metyilo^N'-cyjano-karbo- ksamidynoZ-azirydyny w 25 ml czterowodorofura- nu dodano 13,0 g 4^metylo-5-metylo^merkapto-imi- dazolu i ogrzewano we wrzeniu pod chlodnica 45 zwrotna w ciagu 6 godzin.Nastepnie odparowano rozpuszczalnik a produkt przekrystalizowano z acetonitrylu-eteru. Tempera¬ tura topnienia 141—142°. 50 Przyklad VI. NV2-bromo-etylo/-N'Hmetyltio- -mocznik.Do .zawiesiny 19 g bromowodorku bromo-etylo- -aminy w 80 ml czterowodorofuranu dodano, mie¬ szajac, 10,1 g trójetyloaminy i jednoczesnie 7,5 g 55 metylo-izotiocyjanianu.Po 3 godzinach usunieto nierozpuszczalny bro- mowodorek trójetyloamonowy i wydzielono tio- -mocznik w postaci oleju. Miareczkowanie kwa¬ sem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,3%. 60 IR: 3200, 1570, 1510, 555 cm"1 N-/2-bromo^tylo/-N'HmetyiLo-N''-cyjano-guanidy- na Do roztworu 18 g N-/2Hbromo-etyW-N'-metylo- tiomocznika w 200 ml acetonitryiu i 200 ml dwu- 65 metyloformamidu dodano 29 g cyjanamidu olowiu115042 i utrzymywano pod chlodnica zwrotna w tempe¬ raturze wnzenia acetomitrylu.Po 6 godzinach usunieto siarczek olowiu i od¬ parowano rozpuszczalniik-olej. Miareczkowanie kwasem nadchlorowym wykazalo czystosc 99,7%.IR: 3200, 2150, 1650, 1085, 560 cm"1.N-metyio-N'-cyjano-N" [2//4-metylo^5-imidazoli- lo/-meitylomerkapto/-etylo]-guanidyina Do roztworu 10 g 4-metylo-5-metylOHmerkapto- -imidazolu (jako merkaptydu sodu) w 50 ml eta¬ nolu dodano 21 g N-/2-briomo-etylo/-N/^metylo-N//- -guanidyny i utrzymywano pod chlodnica zwrotna we wrzeniu rozpuszczalnika w ciagu 5 godzin.Po usunieciu bromku sodu, produkt krystalizo¬ wano z acetonitrylu/eteru. Temiperatura topnienia 141—142°. 8 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnej 5 guanidyny o wzoarze 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym M oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza reszte o wzorze ogólnym 4, 5 albo 6, w io którym Hal oznacza atom chlorowca. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie chlorowodorek zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym M ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w !5 roztworze wodnym, w atmosferze obojetnej. ^j^^CHa-S-CH^CHaNH-^'"1 '^l 3 W H i CH: NHCH: N-ChN ny Wzór 1 CH2-SM H Wzór 2 Y-C NH-CH- ^ N-ON Wzór 3 o Wzór 4 [- Wzór S Hq[-CH2-CH2-NH-- Wzór 6 Drukarnia Naródowa,Zaklad Nr 6, 99/82 Cena 100 zl PL PL PL
Claims (2)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania terapeutycznie czynnej 5 guanidyny o wzoarze 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym M oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w którym Y oznacza reszte o wzorze ogólnym 4, 5 albo 6, w io którym Hal oznacza atom chlorowca.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie chlorowodorek zwiazku o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym M ma wyzej podane znaczenie, przy czym reakcje prowadzi sie w !5 roztworze wodnym, w atmosferze obojetnej. ^j^^CHa-S-CH^CHaNH-^'"1 '^l 3 W H i CH: NHCH: N-ChN ny Wzór 1 CH2-SM H Wzór 2 Y-C NH-CH- ^ N-ON Wzór 3 o Wzór 4 [- Wzór S Hq[-CH2-CH2-NH-- Wzór 6 Drukarnia Naródowa,Zaklad Nr 6, 99/82 Cena 100 zl PL PL PL
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1612677A CH626353A5 (en) | 1977-12-28 | 1977-12-28 | Process for the preparation of a guanidine |
| CH1247778A CH636348A5 (en) | 1978-12-07 | 1978-12-07 | Process for the preparation of guanidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL212223A1 PL212223A1 (pl) | 1979-08-27 |
| PL115042B1 true PL115042B1 (en) | 1981-03-31 |
Family
ID=25710349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1978212223A PL115042B1 (en) | 1977-12-28 | 1978-12-28 | Method of manufacture of therapeutically active derivative of guanidine |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5827792B2 (pl) |
| CS (1) | CS208770B2 (pl) |
| DE (1) | DE2855836A1 (pl) |
| ES (1) | ES476707A1 (pl) |
| FI (1) | FI74954C (pl) |
| IL (1) | IL56265A (pl) |
| IT (1) | IT1102776B (pl) |
| NL (1) | NL184832C (pl) |
| PL (1) | PL115042B1 (pl) |
| RO (1) | RO76087A (pl) |
| SU (1) | SU1077570A3 (pl) |
| YU (1) | YU41138B (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
| NO784350L (no) * | 1977-12-30 | 1979-07-03 | Crc Ricerca Chim | Fremgangsmaate til alkylering av 4(5)-merkaptometyl-imidazoler med aziridinderivater |
| YU40332B (en) * | 1978-04-26 | 1985-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing n-cyano-n'-methyl-n''-((2-((4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio)ethyl)-guanidine |
| LU81178A1 (de) * | 1978-05-12 | 1979-09-10 | Crc Ricerca Chim | Neue thiolderivate des imidazols |
| US4222845A (en) * | 1978-12-13 | 1980-09-16 | Gulf Oil Corporation | Integrated coal liquefaction-gasification-naphtha reforming process |
| US4383115A (en) * | 1979-02-14 | 1983-05-10 | Baudet Pierre J | Imino-alkyl and amino-nitrile cyano-guanidines |
| CH642068A5 (fr) * | 1979-03-14 | 1984-03-30 | Rech Syntheses Organ | Cyano-urees et cyano-thiourees therapeutiquement actives. |
| PT72320B (en) | 1980-01-08 | 1982-07-23 | Glaxo Group Ltd | Process for preparation of a furan derivative |
| YU41689B (en) * | 1980-01-14 | 1987-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing imidazole derivatives |
| DE3014353A1 (de) * | 1980-04-15 | 1982-01-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Trisubstituierte cyanguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| JPS5888366A (ja) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Fujimoto Seiyaku Kk | グアニジン誘導体の製造法 |
| JPS59130273A (ja) * | 1983-01-14 | 1984-07-26 | Tokawa Tetsuo | イミダゾ−ル系化合物の製造法 |
| JPS6170789U (pl) * | 1984-10-16 | 1986-05-14 | ||
| GB8502446D0 (en) * | 1985-01-31 | 1985-03-06 | Smith Kline French Lab | Preparing aziridine derivative |
| YU45030B (en) * | 1987-01-23 | 1991-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing crystalline cimetidine |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE36050B1 (en) * | 1971-03-09 | 1976-08-04 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
| GB1531231A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-08 | Smith Kline French Lab | Process for the production of cyanoguanidine derivatives |
| GB1533380A (en) * | 1974-09-02 | 1978-11-22 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines |
| JPS5817511B2 (ja) * | 1975-10-03 | 1983-04-07 | 積水化学工業株式会社 | セツチヤクザイソセイブツ |
| MW5076A1 (en) * | 1975-12-29 | 1978-02-08 | Smith Kline French Lab | Pharmacologicalle active compounds |
| JPS5440547A (en) * | 1977-09-07 | 1979-03-30 | Seikosha Kk | Device for adjusting output frequency of frequency divider |
| IL56265A (en) * | 1977-12-28 | 1982-08-31 | Om Lab Sa | Process for preparing imidazolyl methylthio guanidine derivatives and a novel intermediate therefor |
| JPS5742068A (en) * | 1980-08-27 | 1982-03-09 | Ricoh Co Ltd | Solvent recovering device for wet type electronic copying machine |
| JPS6011994B2 (ja) * | 1981-08-10 | 1985-03-29 | 池田 博美 | ガソリンエンジン用液体燃料 |
| JPS5888366A (ja) * | 1981-11-19 | 1983-05-26 | Fujimoto Seiyaku Kk | グアニジン誘導体の製造法 |
-
1978
- 1978-12-20 IL IL7856265A patent/IL56265A/xx unknown
- 1978-12-22 ES ES476707A patent/ES476707A1/es not_active Expired
- 1978-12-22 DE DE19782855836 patent/DE2855836A1/de active Granted
- 1978-12-27 YU YU3084/78A patent/YU41138B/xx unknown
- 1978-12-27 FI FI783990A patent/FI74954C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-27 CS CS788968A patent/CS208770B2/cs unknown
- 1978-12-28 PL PL1978212223A patent/PL115042B1/pl unknown
- 1978-12-28 RO RO7896094A patent/RO76087A/ro unknown
- 1978-12-28 NL NLAANVRAGE7812600,A patent/NL184832C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 JP JP53164401A patent/JPS5827792B2/ja not_active Expired
- 1978-12-28 IT IT7831392A patent/IT1102776B/it active
- 1978-12-28 SU SU782704652A patent/SU1077570A3/ru active
-
1983
- 1983-07-14 JP JP58129273A patent/JPS5962572A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU308478A (en) | 1983-01-21 |
| NL184832C (nl) | 1989-11-16 |
| FI783990A (fi) | 1979-06-29 |
| RO76087A (ro) | 1981-02-28 |
| DE2855836A1 (de) | 1979-07-12 |
| ES476707A1 (es) | 1979-06-01 |
| IT1102776B (it) | 1985-10-07 |
| CS208770B2 (en) | 1981-09-15 |
| IL56265A (en) | 1982-08-31 |
| JPS5827792B2 (ja) | 1983-06-11 |
| JPS6140667B2 (pl) | 1986-09-10 |
| IT7831392A0 (it) | 1978-12-28 |
| FI74954B (fi) | 1987-12-31 |
| NL7812600A (nl) | 1979-07-02 |
| FI74954C (fi) | 1988-04-11 |
| JPS54130566A (en) | 1979-10-09 |
| SU1077570A3 (ru) | 1984-02-29 |
| IL56265A0 (en) | 1979-03-12 |
| JPS5962572A (ja) | 1984-04-10 |
| DE2855836C2 (pl) | 1989-09-28 |
| YU41138B (en) | 1986-12-31 |
| PL212223A1 (pl) | 1979-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL115042B1 (en) | Method of manufacture of therapeutically active derivative of guanidine | |
| US4013678A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-n-cyanoguanidines | |
| DE2265369B1 (de) | Heterocyclische Aminoaether und -thioaether und ihre Salze mit Saeuren | |
| DE2433625A1 (de) | Harnstoff-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| CA1062263A (en) | Histamine h-2 receptor antagonists | |
| US3935209A (en) | 5(6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| USRE29761E (en) | Guanidino, thioureido and isothioureido derivatives containing imidazole groups | |
| HU198024B (en) | Process for production of new derivatives of imidasolil-alkyl-guanidin and medical preparatives containing these substances | |
| DE2344833A1 (de) | Guanidine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4093621A (en) | Process for preparing heterocyclicalkylthioalkyl-N-cyanoguanidines and thioureas | |
| DE2614189A1 (de) | Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung | |
| HU176611B (en) | Process for producing substituted amidino derivatives | |
| FI79301B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-metyl-5- alkyltiometylimidazoler. | |
| NO762659L (pl) | ||
| US4490533A (en) | Aminoalkyl pyridine derivatives | |
| NO781572L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av bisamidiner | |
| CA1118445A (en) | N,n'-[bis(n-cyanoguanyl)] crystamine derivatives | |
| CS207750B2 (en) | Method of making the n'-cyano-n'-alcyl-n-2-/5-methyl-1h-imidazol-4-yl/methyl thicethyl guanidines | |
| US4133886A (en) | Guanidino, thioureido, isothioureido and nitrovinylamino derivatives of pyridine | |
| US4090026A (en) | Certain nitrogen heterocyclic isothiocyanate esters | |
| US4383115A (en) | Imino-alkyl and amino-nitrile cyano-guanidines | |
| DE2916610C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-Cyano-2-methyl-3-[2-[[(5-methyl-imidazol-4-yl)methyl]-thio]-äthyl]-guanidin | |
| US4171325A (en) | Chemical process | |
| FI73208C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-substituerade imidazolfoereningar. | |
| PL104471B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych 1-karbamylouracylu |