PL114096B1 - Process for preparing novel water-soluble corticoids - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, rozpuszczalnych w /wodzie kortykoidów.Te mowe kortykoidy sa objete ogólnym Wzorem 1, w {których n oznacza liczbe 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru a Y oznacza atom 5 wodoru liuto atom metalu alkalicznego.Nowe, rozpuszczalne w wodzie kortykoidy wyróz¬ niaja sie korzystnym stosunkiem efektu terapeutycz¬ nego do zgodliwosci. W porównaniu ze znanymi z brytyjskiego opisu patentowego mir 1286093, crozpusz- 10 czalnymi w wodzie pochodnymi kortykoddówo ogól¬ nym wzorze 2 odznaczaja sie nowe kortykoidy znacznie szybszym rozpoczeciem dzialania.Terapeutyczna czynnosc nowych, (rozpuszczalnych w wodzie kortykoidów mozna oznaczac np. za porno- 15 ca znanego testu szoku endotoksynowego, testu eo- zymofilowego lub testu adjuwant-obcrzek, W celu ok¬ reslenia niepozadanych ukladowych dzialan ubocz¬ nych a tym samym zgodliwosci nowych kortykoidów mozna stosowac na przyklad znany test tymolizy, test glikogenu watroby, test retencji sód-potas lub test zgodliwosci.Nowe, 'rozpuszczalne w wodzie kortykoidy mozna w znaczny sposób przetwarzac do postaci specyfi¬ ków leczniczych, przeprowadzajac te zwiazki ewen¬ tualnie razem z odpowiednimi dodatkami, nosnikami wspomagajacymi rozpuszczalnikami, stabilizatorami i substancjami smakowymi w zadane preparaty, ta¬ kie jak tabletki, drazetki, kapsulki, roztwory Itp.I tak np. mozliwe jest napelnianie ampulek okres- 39 20 25 lonymi ilosciami rozpuszczalnych w wodzie korty¬ koidów, ewentualnie zmieszanych z dodatkiem zna¬ nych substancji pomocniczych w warunkach prak¬ tykowanych w farmacji .galenowej do postaci stalych substancji, zawierajacych korzystnie 10—500 mg sub¬ stancji czynnej. Zawatrtosc ampulki przed zaapliko¬ waniem rozpuszcza sie w wyjalowionej wodzie de¬ stylowanej.Te specyfiki lekarskie mozna korzystnie stosowac do leczenia ositrych groznych stanów chorobowych, takich jak szok po wypadku, oparzenie, operacja, zapasc (krazeniowa po zatruciu, zawal serca, zator pluc, napad dychawicy £1p.W celach leczniczych aplikuje sie dozylnie pacjen¬ towi korzystnie 10—1000 mg substancji czynnej w zaleznosci od stopnia ciezkosci stanu chorobowego.Nowe kortykoidy wytwarza *ie sposobem analo¬ gicznym do znanych metod. I tak sposób wytwa¬ rzania nowych zwiazków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja znaczenie podane przy oma¬ wianiu wzoru 1, polega wedlug wynalazku na tym, te ikoirtykoid o ogólnym wzorze 2, w którym X ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, czescio¬ wo estryfikuje sie bezwodnikiem bursztynowym lub glutarowym np. w obecnosci zasad, takich jak pi¬ rydyna, lutydyma, wodoroweglan potasowy, weglan sodowy, weglan potasowy, wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy lub podobne, a utworzony kortykoid o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza 114 096114 096 3 atom wodoru, ewentualnie przeprowadza sie w je¬ go sól z metalem alkalicznym na drodze reakcji z wodomttaiikiem metalu alkalicznego, weglanem me¬ talu alkalicznego, wodoroweglanem metalu alkalicz¬ nego Ifdb alkoholanem metalu alkalicznego.Sposobem wedlug wynalazku mozna wytwarzac np. monoester 6a,9 metylo-3,20-dwuketopregnadien-l,4-yl-21-owy kwa¬ su glutarowego, jego sól sodowa lub potasowa oraz monoester 9a-chloro-6afl'uoiro-llB-hydxokisy-16a-me- tylo-3,20Hdwaiketoipregnadien-l,4-yi-owy kwasu glu- tarowego i jego sól sodowa lub potasowa.Przyklad I. a) 2 g 6a,9a-dwufluoro-1113,21- dwuhydirólksy-16a-me:tylo;preg|nadieno-l,4-dionu- 3,20 rozpuszcza sie w 10 ml pirydyny, dodaje sie 1 g bezwodnika bursztynowego i ogrzewa w tempe¬ raturze wrzenia w atmosferze argonu w ciagu 30 minut. Po ochlodzeniu mieszajac rozprowadza sie w wodzie iz lodem, zakwasza rozcienczonym kwasem siarkowym, wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniiem, przemywa do odczynu obojetnego i suszy. Po przelkrystalijzowaniu z ukla¬ du acetonheksan otrzymuje sde 2,1 g monoestru 6a, 9a-dwufluoro-llfi-hydroksy-16a-metylo-3,20-dwu ketopregnadien-l,4-yl-21-owego kwasu bursztyno¬ wego o itemperaituirze itopmieniia 199—201°C. b) 700 mg tego monoestru kwasu bursztynowego w 10 ml absolutnego metanolu doprowadza sie za pomoca 9,4 ml 0,1 n roztworu metanolanu potaso¬ wego do odczynu o pH=8 stosujac pehametr. Roz¬ twór zateza sie pod próznia i wytraca w 600 ml eteru etylowego. Stracona sól potasowa odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa eterem i suszy pod próznia nad pieciotlenkiem fosforu.Otrzymuje sie 670 mg bursztynianu 6a,9a-dwufluoro- llfi-hydroksy-3,20-dwuketo-16 l,4-yl-21-owo-potasowego o temperaturze topnienia 170—180°C i o e238=16600 w nadfiolecie. c) 650 mg monoestru kwasu bursztynowego w 10 ml absolutnego meitanolu doprowadza sie 11,4 ml 0,1 n roztworu metaniolamu sodowego do odczynu o wartosci pH=8. Roztwór zateza sie pod próznia i mieszajac rozprowadza w ochlodzonej do tempe¬ ratury +3°C mieszaninie 500 ml eteru etylowego i 100 ml penitanu. Wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i suszy pod prózmia. Otrzy¬ muje sie 630 mg bursztynianu 6a,9a-awufluoro-llp- -hydrotasy-3,20^dwulketo-16aHmetylopregnadien- -l,4-yl-21-owo-sodowego o temperaturze topnienia 175^180°C i o 8288=16500 w nadfiolecie.Przyklad II. a) 5 g 6a-fluoro-llB,21-dwu- hyldirolksy-16Hmetyaopr«gnaidieno-l,4^dionu-3,20 w 25 ml pirydyny podjdaje sie reakcji z 5 g bezwodnika bursztynowego i poddaje sie obrólbce, analogicznie jak w przykladzie la). Po przekryistalizowaniu z oc¬ tanu etylowego otrzymuje sie 5,2 g monoestru 6a- -fluoro-llfi-hydroksy-16a-metylo-3,20-dwuketo- pregnadien-l,4-yi-21-owego kwasu bursztynowego o temperaturze topnienia 210—212°C. b) 10 g tego monoesltru kwasu bursztynowego w 400 ml absolutnego metanolu .doprowadza sie 17,9 ml 0,1 n roztworu metanolanu sodowego do odczynu o wartosci pH=8 i wytraca, analogicznie jak w przy¬ kladzie Ic). Otrzymuje sie 9,6 g bursztynianu 6 oro-1 lfi-hydroksy- 16 4 dien-l,4-yl-21-owo^sodowego o (temperaturze topnie¬ nia 163—170°C. (z rozkladem) i o 8242= 16100 w nad¬ fiolecie.Przyklad III. a) 5 g 6a-fluoro-llfi,21-cwu- 5 hydrdksy-16aHmetylopregnadieno-l,4-dionu-3,20 w 20 ml pirydyny ogrzewa sie z 2 g bezwodnika glutaro¬ wego w atmosferze argonu w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 45 minut. Po ochlodzeniu calosc mie¬ szajac rozprowadza sie w wodzie z lodem, zakwa- 10 sza rozcienczonym kwasem siankowym, wytracony produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa do odczynu obojetnego i suszy. Surowy produlklt rozpuszcza sie w octanie etylowym i wy¬ trzasa z 5% roztworem wody. Oddzielona warstwe 15 wodna zakwasza sie kwasem solnym, ekstrahuje oc¬ tanem etylowym, ekstrakt octanowy przemywa sie do odczynu obojetnego i odparowuje pod próznia.Otrzymuje sie 5,2 g moinoestru 6a-fluoiro-llB-hydro- ksy-16aHmetylo-3,20-diwulketopregnadien-l,4-yl-21- 20 -owego kwasu glutarowego o temperaturze topnie¬ nia 171—173°C. b) 2,5 g monoestru ikwasu glutarowego przepro¬ wadza sie w sól sodowa, analogicznie jak w przy¬ kladzie Ic). Otrzymuje saa 2,4 g bursztynianu 6a- 25 -fluoiro-1lB-hydroksy-16a^me|tylol-3^0Hdwukeito^ pregnadien-l,4-yl-21-owoHsodowego o temperaturze topnienia 167°C (z rozkladem) i o £241=16000 w nad¬ fiolecie.Przyklad IV. a) 1 g 6a-fluo'ro-9a-chloro-llJ3, 30 21-dwuhydirolksy-16^metylopregnadieno-l,4-diionu- -3,20 w 5 ml pirydyny ogrzewa sie w atmosferze ar¬ gonu w itemperaturze wrzenia w ciagu 30 minut z 0,5 g bezwodnika bursztynowego. Po analogicznie jaik w przykladzie la) przeprowadzonej obróbce i po 35 przekrystalizowaniu z ukladu acelton^octan etylowy otrzymuje sie 1,23 g monoestru 6a-fluoro-9a-chloro- -llfi-hydroksy-16-metylo-3,20-dwuketopregnadien- -l,4-yl-21owego ikwasu bursztynowego o temperatu¬ rze topnienia 249°C (z rozkladem). 40 b) 700 g monoestru kwasu bursztynowego w 15 ml metanolu przeprowadza sie za ;pomoca 0,1 n roztwo¬ ru metanolanu sodowego w sól sodowa. Otrzymuje sie 570 mg burszitynianu 6a-fluoro-9a-chloiro-llfi- -hydroiksy-16aHmetylo-3,20-dwuketopregnadien- 45 -l,4-yl-21-owo-sodowego o tempeiaturze topnionia 165°C (z rozkladem).Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie III przeprowadza sie 6a-fluoro-9a-chloro-11 fi, 21- -dwuhydroksy-iea-metylopregnadieno-l^-dion-S^O 50 w monoester 6a-fluoro-9a-chloro-11(3-hydroksy- -16 kwasu glutarowego o temperaturze topnienia 182—183,5°C (z rozkladem) a ten nastepnie prze¬ ksztalca sie w glutaran 6a-fluoro-9a-chloro-llB- 55 hydroksy-16a-metylo-3,20-dwuketopregnadien-l,4- -21-owo-sodowy o temperaturze topnienia 124°C (z rozkladem).Zastrzezenie p a it e n to w e 60 Sposób wytwarzania nowych rozpuszczalnych w wodzie kortykoidów o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru a Y oznacza atom wodoru lub 65 atom metalu alkalicznego, znamienny tym, ze korty-114 096 koid o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, czesciowo estryfikuje sie bezwod¬ nikiem bursztynowym lub glutarowym, a utworzony 6 kortykoid o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza aitotm wodoru, ewentualnie przeprowadza sie w jego sól z metalem alkalicznym.CH20C0(CH^n COOY C=0 £H3 Wzór Z PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie p a it e n to w e 60 Sposób wytwarzania nowych rozpuszczalnych w wodzie kortykoidów o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 2 lub 3, X oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru a Y oznacza atom wodoru lub 65 atom metalu alkalicznego, znamienny tym, ze korty-114 096 koid o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyzej podane znaczenie, czesciowo estryfikuje sie bezwod¬ nikiem bursztynowym lub glutarowym, a utworzony 6 kortykoid o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza aitotm wodoru, ewentualnie przeprowadza sie w jego sól z metalem alkalicznym. CH20C0(CH^n COOY C=0 £H3 Wzór Z PL PL PL