NO163035B

NO163035B - Hoeyeffektivt luftsirkulerende luftkondisjoneringssystem.

Info

Publication number: NO163035B
Application number: NO844875A
Authority: NO
Inventors: George Christian Rannenberg
Original assignee: United Technologies Corp
Priority date: 1983-12-09
Filing date: 1984-12-06
Publication date: 1989-12-11
Also published as: GB2153511B; IL73714A0; IT8423964A0; US4535606A; SE8406173D0; DK585084A; DK162799B; GB8430567D0; IL73714A; FR2556451B1; SE458392B; ES8507252A1; GB2153511A; SE8406173L; DK585084D0; JPS60138368A; NO844875L; DK162799C; NO163035C; IT8423964A1

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-klor-4-/_ 4-(2-hydroksyetylamino)-l-metyl-butylamino7-kinolin eller et syreaddisjonssalt herav, med antiinflammatorisk virkning.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av 4-aminoalkylamino-kinoliner som er anvendelig til å undertrykke betennelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstilling av 7-klor-4-/~4-(2-hydroksyetylamino)-l-metyl-butylamino7-kinolin. Denne forbindelse omtales som å ha klor forblindet til 7-stilling og 4-(2-hydroksyetylamino)-l-metylbutylamino forbundet til 4-stilling av kinolinkjernen og har følgelig formelen I

Denne forbindelse har anti-betennelsesegenskaper slik det påvises av kjente farmakologiske prøver, f.eks. inhibering av endo-toksin- frembragt■lungebetennelse på mus og er følgelig anvendelig i behandling av betennelsessyndromer.

Forbindelsen med formel I fremstilles ved omsetning av et 7-klor-4-- (4--halo-l-metylbutylamino )-kinolin hvor halo fortrinnsvis er brom eller klor med 2-hydroksyetylamin. Nevnte mellomprodukt-kinoliner, som er kjente forbindelser, oppnås ved omsetning av 7~klor-4-(4-hydroksy-l-metyl-butylamino)-kinolin med et halogeneringsmiddel, f.eks. hydrogenbromid for å danne bromforbindelsen, eller tionylklorid for å danne klorforbindelsen. Mellomproduktet hydroksyfor-bindelsen, som også er kjent, fremstilles ved omsetning mellom 4»7-diklorkinolin med 4-hydroksy-l-metylbutylamin.

Forbindelsen med formel I er anvendelig både i form av den frie base og som syreaddisjonssaltet og fremstilling av begge former omfattes av oppfinnelsen. Syreaddisjonssaltene er ganske enkelt en mer anvendelig form for bruk og i praksis overveier bruken av salt-formen bruken av baseformen. Syrene som kan benyttes til å fremstille syreaddisjonssaltene er fortrinnsvis slike som når de kombineres med den frie base danner farmasøytisk tålbare salter, dvs. salter hvis anioner er relativt uskadelig overfor organismen i terapeutiske doser av saltet, således at de heldige egenskaper av den frie base influeres ikke av uønskede sideeffekter av anionene; med andre ord, sistnevnte influerer ikke vesentlig på de terapeutiske egenskaper ved kationene. Vanlige farmasøytisk tålbare salter som fremstilles innen oppfinnelsens ramme er de som er avledet fra mineralsyrer, som hydrogenklord, hydrogenbromid, hydrogenjodid, salpetersyre, fosforsyre, sulfaminsyre og svovelsyre; og organiske syrer som eddiksyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, ascorbinsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, kiniksyre, 3-nydr°ksy-2-naftoinsyre, naponinsyre (1,5-naftalendisulfonsyre), acetylsalicylsyre, salicylsyre, mucinsyre, myconsyre og lignende som gir hydrogenkloridet, hydrogenbromidet, hydrogenjodidet, nitratet, fosfatet, sulfamatet, sulfatet, acetatet, citratet, tartratet, laktatet, ascorbatet, metansulfonatet, etan-sulfonatet, kinatet, 3-hvciroksy-2-naftoatet, naponatet, acetyl-salicylatet, salicylatet, mucatet og myconatet respektiv.

Syreaddisjonssaltene fremstilles fortrinnsvis ved å omsette den frie base og syren i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, aceton, dimetylformamid, etc. i hvilket tilfelle saltet utskilles direkte eller kan oppnås ved konsentrering av oppløsningen.

Enskjønt farmasøytisk tålbare salter foretrekkes ligger fremstilling av alle syreaddisjonssalter innen oppfinnelsens ramme. Alle syreaddisjonssalter er nyttige som kilder for den frie baseform, selv hvis det spesielle salt i og for seg ikke er ønsket som det endelige produkt som f.eks. når saltet dannes for rensning eller identifisering eller når det benyttes som et mellomprodukt ved fremstilling av farmasøytisk tålbart salt.

Forbindelsenes molekylstrukturer ble fastslått på basis

av studium av deres syntesemåte og infrarødspektrum, og overensstemte med det tilsvarende og beregnede og funne verdier for elementær-analyse for representative eksempler.

Antibetennelsesmidlene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt eller parenteralt, oralt fortrinnsvis i fast form som kapsler, tabletter, drageer og piller som inneholder en egnet mengde av 7-klor-4-Z~4-(2-hydroksyetylamino)-l-metylbutylamino7-kinolin og/eller et farmasøytisk tålbart salt herav pr. enhetsdose. Det faste middel for oral administrering kan inneholde fra ca. 25

til 500 mg 7-klor-4-/~4-(2-hydroksy-etylamino)-l-metylbutylamino7-kinolin og/eller salt herav pr. enhetsdose. De væskeformede prepara-ter for oralt bruk fremstilles også således at hver enhetsdose som f.eks. en teskje eller et antall milliliter, inneholder fra ca. 25 til 500 mg 7-klor-4-/~4-(2-hydroksyetylaminoJ-l-metylbutylamino/- kinolin og/eller et salt herav.

Med uttrykket "farmasøytiske bærer" forstås et fast stoff eller en væske fri for vesentlig antibetennelsesaktivitet sammensatt av et enkelt stoff eller flere stoffer som kan være faste væskeformede eller en kombinasjon av faste og væskeformede, hvorav hver er mindre toksisk enn den tilsvarende mengde 7_klor-4-/._4- (^-hydroksyetylamino )-l-metylbutylamino7-kinolin eller salt herav som ?r tilst.-^ce L midlet' når det måles på samme vertsdyr og benyttes samme aaministrerings-metode etc. Midlene karnære i form av tablett-er, terminger, kapsler (enten fylt med væske eller tørt stoff), drageer, piller, pulvere og vandige og ikke vandige oppløsninger eller suspensjoner. Noen eksempler på stoffene som kan tjene som farmasøytiske bærere i midlene ifølge oppfinnelsen er gelatinkapsler, sukkerarter som laktoser og sukrose, stivelse som kornstivelse og potetstivelse, cellulose-derivater som natriumkarboksymetylcellulose, etylcellulose, metyl-cellulose, celluloseacetatftalat, gelatin, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, vegetabilske oljer som peanutolje, bomullsfrøolje, sesamolje, olivenolje, kornolje, og olje av teobroma, propylenglykol, glyserin, sorbiton, polyetylenglykol, vann, agar, alginsyre, iso-tonsalin og fosfatpufferoppløsninger såvel som andre ikke toksiske forenlige stoffer, benyttet i farmasøytiske sammensetninger.

I tillegg til 7-klor-4~2![-4-(2-hydroksyetylamino )-l-metyl-butylaminp_7-kinolin og/eller farmasøytisk tålbare salter herav og en farmasøytisk bærer kan midlene inneholde fargestoffer, smaks-stoffer og/eller konserveringsmidler. Disse stoffer benyttes i relativt små mengder som ikke tilføyer vesentlig til det endelige middels toksisitet. Blandingene kan hvis ønsket også inneholde andre medisinske stoffer, f.eks. andre antibetennelsesstoffer som cortico-steroider, f.eks. prednison, prednisolon, cortison, hydrocortison og 9~ eller 12-halocorticosteroider, eller ikke-steroider, f.eks. acetylsalicylsyre, salicylamid, aminopyrin,.kloroquin og hydroksykloroquin.

Det er foretatt inflammatoriske forsøk med forbindelsene flemstilt ifølge oppfinnelsen samt to kjente forbindelser, nemlig hydroksykloroquin og kloroquin, og det har vist seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen ikke bare er mer aktiv som antiinflammatorisk stoff enn disse kjente stoffer, men har også meget hurtigere igang-setting av virkningen og en lengere varig virkning. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er mindre toksisk på mus enn de to kjente sammen-ligningsstoffer.

Oppfinnelsen skal i det følgende forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1.

7- klor- 4-/~ 4-( 2- hydroksyetylamino)- l- metylbutylamino7- kinolin.

Til en blanding av 1200 ml 48$ HBr og 275 ml konsentrert svovelsyre ble det satt 500 g 7-klor-4-(4-hydroksy-l-metylbutylamino)-kinolin. Den resulterende blanding ble hurtig oppvarmet til tilbake-løp på en varm plate og kokt under tilbakeløp i ca. 3 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt langsomt og helt ut på et tilsvarende volum is. Den vandige blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å fjerne kloroform. Til residuet ble det satt 1200 g 2-hydroksyetylamin og blandingen ble hensatt ved værelsetemperatur i to dager. Raaksjonblandingen ble oppvarmet i vakuum på et dampbad for å fjerne ca. J00 ml av overskytende 2-hydroksyetylamin. Det gjenværende materiale ble behandlet med vann, gjort sterkt basisk med 35$" vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med kloroform.

Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å fjerne kloroformen. Residuet ble opp-

varmet med 1200 ml isopropylacetat under tilbakeløp,avkjølet til værelsetemperatur under omrøring og deretter omrørt natten over. Produktet fremkom først som olje og stivnet deretter langsomt. Utfellingen ble samlet og omkrystallisert ved 1200 ml metylisobutyl-

keton idet det ble benyttet avfarvingskull for å gi 17S g 7-kloro-4-Z~4-(2-hydroksyetylamino)-l-metyl-butylamino7-kinolin med smeltepunkt 125 - 128°C.

Det samme produkt oppnås også ved å omsette 2-hydroksyetylamin med 7_klor-4-(4-klor-l-metylbutylamino)-kinolin, som dannes ved reaksjon mellom tionylklorid og 7-klor-4-(4-hydroksy-l-metyl-butylamino)-kinolin.

I stedet for å føre reaksjonen ved værelsetemperatur som ovenfor,kan reaksjonsblandingen oppvarmes f.eks. til 80 - 150°C

og da avsluttes reaksjonen på få timer.

Eksempel 2.

7- klor- 4-/ 4-( 2- hydroksyetylamino)- l- metylbutylamino7- kinolin- dioksalat.

Til en blanding inneholdende 250 ml & J& ?o HBr og 50 ml konsentrert svovelsyre ble det satt 83 g 7~klor-4-(4-hydroksy-l-metylbutylamino)-kinolin. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i ca. 2 1/2 minutt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og satt til 300 ml vann.

Den vandige blanding ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfritt kalsiumsulfat og kloroform ble avdestillert i vakuum. Residuet ble langsomt satt til 370 g 2-hydroksyetylamin under avkjøling og den resulterende reaksjonsblandinfc ble hensatt ved værelsetemperatur i 120 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen, hvorpå det fremkom en gummilignende utfelling. Utfellingen ble separert ved å helle av den vandige væske og ble vasket med vann. Utfellingen ble deretter oppløst i etanol og satt til en varm oppløs-ning av 50 g oksalsyre i etanol, og den resulterende blanding hensatt i 5 dager. Utfellingen ble samlet,triturert med etanol, omkrystallisert fra vann-isopropylalkohol under anvendelse av avfarvingskull og tørket i 16 timer ved 60°C i vakuum for å gi 44 g 7_klor-4-£~4-(2-hydroksyetylamino )-l-metylbutylamino_7-kinolindioksalat med smeltepunkt 138,8 - 142,0°C (korrigert).

Analyse: Beregnet for C1gH22ClN^0.2C2H20^: C 49,23, H 5,37,

NAp 5,74, Cl 7,27.

Funnet: C 49,47, H 5,38, NAp 5,74, Cl 7,39-7-kloro-4-Z~4-(2-hydroksyetylamino)-l-metylbutylamino7-kinolindioksalat ble funnet å hindre endotoksinfrembragt lunge-betennelse på mus når det administreres oralt med en dosishøyde på 200 mg/kg.

Eksempel 3»

7-klor-4-/~4~(2-hydroksyetylamino)-l-metylbutylamino7-kinolinpamoate.

En oppløsning inneholdende 4,^7 g 7-klor-4-/—4-(2-hydroksy-etjHamino)-l-metylbutylamino7-kinolindioksalat i vann ble gjort basisk med vandig kaliumhydroksydoppløsning og den alkaliske oppløsning ble ekstrahert med etylendiklorid. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt kalsiumsulfat og oppvarmet i vakuum for å fjerne oppløsningsmiddel. Det oljeaktige residuet ble oppløst i 125 ml dimetylformamid og til oppløsningen ble det satt en oppløsning inneholdende 3,88' g av pamoinsyre (2 ,2' -dihydroksy-1,1 * -dinaftylmetan-3,3'-dikarbonsyre) i 125 ml dimetylformamid. Til oppløsningen ble det satt 25O ml vann, hvorpå det langsomt fremkom en utfelling. Utfellingen ble samlet, vasket suksessivt med absolutt etanol og eter, og tørket i lb timer ved 80°C i vakuum for å gi 6,2 g 7-klor-4-Z~4-(2-hydroksyetylamino)-l-metylbutylamino7-kinolinpamoat med smeltepunkt 275,4 - 276,8°C under spaltning.

Analyse: Beregnet for C-j^HggClN^O.Cg^H-^Og: Cl 5,09, N 6,04.

Funnet: Cl 5,13, N 6,01.

Idet det gaes frem etter det som er angitt i eksemplene 2 og 3 for fremstilling av dioksalat og pamoatsaltene og idet det anvendes istedenfor oksalsyre eller pamoinsyre tilsvarende molare ekvivalente mengder av de passende syrer, f.eks. fosforsyre, svovelsyre, metansulfonsyre, trehydroksy-2-naftoinsyre, naponsyre, salicylsyre, mucinsyre og muconsyre, ftemkom de tilsvarende resp. syreaddisjonssalter 7_klor-4-/—4-(2-hydroksyetylamino J-l-metyl-butylamino/-kinolin, f.eks. difosfat, sulfat, di-(metansulfonat), di-(3-hydroksy-2-naftoat), naponat, disalicylat, mucat og muconat.

Eksempel 4»

Fremstillingen av forbindelsene ifølge eksempel 1 ved omsetning av 7_klor-4-(4-klor-l-metylbutylamino )-kinolin med 2-hydroksyetylamin ved høyere temperatur illustreres på følgende måte: En blanding inneholdende 32 g 7-klor-4- (4-hydroksy-l-metylbutylamino )-kinolin og 65 ml 2-hydroksyetylamin ble oppvarmet under omrøring ved 100 - 110°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til værelsetemperatur og opparbeidet som i eksempel 1 for å gi 24 g 7~klor-4-C4-(2-hydroksyetylamino )-l-metylbutylamino/-kinc,lin med sm.p. 130° C, etter omkrystallisering fra 3;2 isopropylalkohol:vannblanding.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av 7-klor-4-/~4-(2-hydroksyetylamino)-l-metylbutylamino7-kinolin med antiinflammatorisk virkning eller et syreaddisjonssalt herav, karakterisert ved at 7-klor-4-(4-halo-l-metylbutylamino )-kinolin omsettes med 2-hydroksyetylamin og, hvis ønsket, omsettes den dannede frie base med en syre for å danne et syreaddisjonssalt.