Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych tieno- [2,3-e]-triazolo-[S^-cl-^^dwu- hydro-l,4^dwuazepin o wzorze ogólnym 1, i ich soli addycyjnych z kwasami.We wzorze ogólnym 1 Ri i Rj sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, niz¬ sze grupy alkilowe o 1—2 atomach wegla lub razem oznaczaja zwiazany przez lancuch alkilenowy 5-lub 6-czlonowy, pierscien R3 oznacza atom wodotu, chloru lub bromu, prosta lub rozgaleziona grupe ailtkiilofwa o 1—3 atomach wejgla, igru&pe «i)-nydiroksy«- alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe cykloalkilo- wa o 3—6 atomach wegla lub 5- albo 6-czlonowy, zawierajacy atom tlenu, siarki lub azotu nasycony pierscien, przy czym pierscien zawierajacy azot ewentualnie moze byc podstawiony przy atomie azotu przez grupe alkilowa i Ri i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chlo¬ ru lub bromu.Tieno-triazolodwuazepiny o wzorze ogólnym 1 i ich sole addycyjne z kwasami otrzymuje sie we¬ dlug wynalazku wychodzac z tieno-[2i,3-eHriazolo- -[3,4-c]-4,l-oksazepin o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znacze¬ nie zgodnie ze schematem podanym na rysunku.Wedlug tego schematu najpierw rozszczepia sie pierscien oksazepinowy o wzorze 2 przez traktowa¬ nie mocnym kwasem solnym lub kwasem bromo- wodorowym, przy atomie tlenu. Do tego wystarcza na ogól pozostawienie zwiazku o wzorze 2 w moc¬ nym roztworze kwasu solnego lub bromowodoro- wego w ciagu od paru minut do paru godzin w temperaturze pokojowej. Tworzacy sie w tej reak¬ cji chlorowodorek zwiazku o wzorze 3 ekstrahuje * sie nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, zwlaszcza chloroweglowodorem, takim jak chloro¬ form lub chlorek metylenu, na zimno, z roztworu reakcyjnego i celowo po odparowaniu ekstraktu, zadaje sie halogenkiem fosforu lub siarki, takim 10 jak chlorek tionylu lub trójbromek fosforu. Tem¬ peratura reakcji wynosi od 0° do 40°, zwlaszcza okoto 20°C.Po oddestylowaniu nadmiaru halogenku i ewen¬ tualnie znajdujacego sie jeszcze rozpuszczalnika, 15 pozostalosc, skladajaca sie z dwuhalogenku o wzo¬ rze 4, poddaje sie reakcji z amoniakiem lub z do¬ starczajacymi amoniak substancjami, takimi jak urotropina. Odpowiednimi rozpuszczalnikami w re¬ akcji z amoniakiem sa nizsze alkohole, np. meta- 20 nol lub etanol, octan etylu, dioksan, tetrahydiro- furan J/ub ofcjoljejtine wejgitoiwodory, takie jak benzen i jego homologi, ale mozna równiez stosowac w re¬ akcji ciekly amoniak. Temperatura reakcji wynosi od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego roz- *$ puszczalnika, szczególnie korzystne jest jednak prowadzenie reakcji w autoklawie. Otrzymuje sie produkt koncowy o wzorze 1 z doskonala wydaj¬ noscia. Zamiast zwiazku o wzorze 3 mozna stoso¬ wac równiez w reakcji z halogenkiem fosforu lub J0 siarki odpowiedni zwiazek dwuhydroksylowy o 112 5*010 15 112 580 v '*'-' - 'i E 3 y- ', :' ¦¦ * '¦;'¦'¦ .^ fT ./ wzorze 5. (^rzymuje sie go przez ogrzewanie nioc^ no kwasnego roztworu zwiazku o wzorze 2 i moz¬ na go w taki sam sposób, jak opisany dla zwiaz¬ ków o wzorze 3, wyekstrahowac z roztworu reak¬ cyjnego.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1, mozna w znany sposóib przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasaimi. Do tworze¬ nia soli odpowiednimi kwasami sa, np. kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, fosforowy, azotowy, cykloheksylosulfaminowy, cytrynowy, wi¬ nowy, asjkoribinowy, maleinowy, mrówkowy, sali¬ cylowy, metano- lub toluenosulfonowy i tym po¬ dobne.Zwiazki wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 sa do¬ tychczas nie opisane w literaturze. Otrzymuje sie je, na przyklad przez reakcje tieno-/i2,3-e/-4;lHokisa- zepin o wzorze ogólnym 6, w którym Y oznacza grupe SH-, nizsza grupe alkoksy- lub alkilomer- kapto lub atom chlorowca, z acylohydrazydem i nastepnie cykilizacje do odpowiedniej tieno-1,4-dwu- azepiny.Produkty koncowe o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami posiadaja znakomite dzialanie przeoiwkonwulsyjne, anksjolityczne iprze- ciwagresywnosciowe w zakresie dawek od 0,-5 do 3 mg/kg, przy bardzo malej toksycznosci. Ponad to sa one wartosciowymi produktami £o4redniimi w wytwarzaniu takich dzialajacych przeciwkoiwul- syjnie tieno- [2,3-e] -triazolo-[3,4-,c]-tl,4-dwuazepdn, jakie zostaly opisane w opisach patentowych RFN DOS P 24110 030, P 2435 041, P 24 45 430 i P 24 60 770. W tym celu zwiazki o wzorze 1 odwo- dornia sie, na przyklad przez reakcje z chromia¬ nem w roztworze slabo zakwaszonym kwasem siarkowym.Opisanym sposobem wytwarza sie, na przyklad nastepujace produkty koncowe, ewentualnie w po¬ staci ich soH addycyjnych z kwasami: 8-etylo^6-/o-chlorofenylo/-ilOrnetylotieno- [2,3-e]-tria- zolo- [3,4hc]-5j6-dwuhydjro-,l,4-dwuazepine, 84wx)nio^-/oHohlorofenylo/JlHmeitylotaeno-[2^-e]- wtiriazlo- [3,4^cJ-i5^Hdwuihydiro-/l,4ndwuazepine, 8-fbromo-0-/o-foromo£enylo/-,l-metylotieno- [2,3-e] - Htrdazolo- [3,4hc]-l5,0^dwuhydro^l,4Hdwaiazepine, 8^ohloroj6-/o-chlorofenylo/-1-metylotieno- [2,3-e]- -triazolo^[3,4-c]^y6-dwuhydro-rt,4-dwuazepine, $4MXm0-6-/oHfluorofeny^^ ^triazolo- [Q,4Hc]4,0Hdwuhydro-l,4Hdwuazepfoe, 8-bromo-0-/oHchlorofenylo/-tieno-[2y3-e]-triazolo- -[3,4-c]^,6-dwuhydro^l,4-dw^azepine, e-Jbromo-O-Zo-cMorofenylo/-! -hydroksymetylotieno- -[2,3-e] -t«r*azolo- [3,4hc]-5,0-d(wuhydiró^l,4MdjWuazep ne, 8Hbromo-0-/oyo'-dwuchloroienyloZ-^l^metylotieno- [2,3- -e]-triazo!o^[3,4hc]-^5,0-dwuhydro-l,4-dwu&zepine, 8-fbromo-<6-/oyo/Hdwufiluorofenylo/-lnmetylotdeno-[2,3- -e]ntiriazolo- [3,4-c]-^5,0-dwuihydiro-l,4^dwuazepine, 84MX)mo^-A^hloix)!£enylo^ -e]ntriazolo- [3,4-c]^^^dwuhydro-1,4-dwuazepine, 84romo-6-/OHChlorofenylo/-l-cykloheksylotieno- -[i2^-e]4^iazolo-[3,4Hc]^,0^wuhydro^ll,4Hdwuazepi- ne, S-bromo^e-Zo-ohlorofenylo/-1-/N-mefcylopiperydyilo- ~ ^/AaoEz^e] Ez&* '%£ li 35 40 LO^Z,raj-ilriaftolo-[3,4|^ ^ -dwuhydro-l,4-dwuazepine, ¦ ~ - " ¦ ' ^ * 8Hbromo-0-/oHchlorofe^ -tieno- [2,3-e]-triazolo- [3,4-c]^^6-io^uiiyidfio-i^4-diwu- azepine, 8-bromo-6-/o-chlorofenyjo/-1-/tetrahydrotiopiranylo- -4/-tieno-[2,3-e]-itriazolo^[3,4-c]-5f0ndwii^yd(ro-l ,4- dwuazepine, ;'ajjf< 'A&\ ^ 65 8Hbromo^6-/oHchlorQfenyk)/-1^hlor%jfoBtóaHPC&-e]- -triazolo- [3,4hc] ^6ndwuAydro^l,4Hd^ia!zej|iine, 1,8^dwubromo-6-/o-chlrofenyloMieno- [2,3-e] -triazo- 1 o^[3,4^c]-6,0Hdwuhydro-i ,4^dwuazepine, 7,8Hczterometyleno-i6-/o-.chlorofenylo/-)l^metylotieno- -[2,3-]^triazolo- [3,4hc]n5,0^wuhydro%4tdw^zepi- Szczególnie korzystnymi s| %tyiapllii ?o* #»&rze ogólnym 1 oraz ich sole addycyjne z klasami, w których Ri oznacza atom bromu, R2jiRs; oznaczaja atomy wodoru, R3 oznacza grupe metylowa, atom bromu, grupe cykloalkilowa lub grupe teteahydro- piranylowa i R4 oznacza atom chloru lufo bromu.Nowe zwiazki n&tafó sje/do uzyUtfii same lub w polaczeniu z innymi otrzymywanymi sposobem wedlug wynalazku stifostahcjkmi cz^nhymi, ewen¬ tualnie równiez w polaczeniu z dalszymi farmako¬ logicznie' czynnymi¦¦* substancjami. Odpowiednimi formami uzytkowymi sa, np. tabletki, kapsulki, czopka, roztfwory, soflri^ emjuOsije luJb zawieszaiine proszki: v : / " * * /'.NaW^uj^e przyklady wyjasniaja blizej wyna¬ lazek.Przyklad I. 8-ibromo-0-/o-chlorofenylo/-!-me¬ tylotieno- [2,3-e]-triazolo- [3,4-c]^5,0-dwufhydro-l,4- -dwuazepina aVo,l mola = 39,6 g 8-bromo-6-/o-chlorofenylo/- -1-imetyJiotieno-[2,3-eJ-triazolo-[3,4-c]-4,il-oksazepiny o temperaiturze topnienia: 146—»148°C zawiesza sie w 250 ml stezonego kwasu bromowodorowego.Wkrótce wystepuje przezroczysty roztwór (po 15— 20 minutach), który rozciencza sie 300 ml lodowa¬ tej wody i wytrzasa z chlorkiem metylenu. Faze chlorku metylenu suszy sie i odparowuje, pozosta¬ losc doprowadza sie do krystalizacji za pomoca eteru.Otrzymuje sie 52 g bromowodorku 3-metylo-4- - [3-/o^chlorofenylobromometylo/-5nbromotienylo-2]- -6-hydrbksymetylo^lli2,4-triazolu (94P/» wydajnosci teoretycznej) o temperaturze topnienia: 200°C (roz¬ klad). ib. 0,05 mola = 27,0 g bromowodorku miesza sie z 100 ml chlorku tionylu przez 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie nadmiar chlorku tionylu oddestylowuje sie w prózni, pozostalosc przenosi do chlorku metylenu i przemywa woda lodowata i rozcienczonym amoniakiem. Wysuszona faze chlorku metylenu odparowuje sie i pozosta¬ losc rozciera z eterem.Wydajnosc: 2r g 3^metylo-4-[3-/o-chlorofienylo- bromomietylo/-5^bromotienylo-2]-5nohloromeltylio- -lA4-tiriazolu o temperaturze topnienia: 107—1(69°C. c. 13,5 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 270 ml metanolu i dodaje 100 ml cieklego amoniaku. Na¬ stepnie ogrzewa'sie przez 30 minut do temperatu¬ ry 100°C w autoklawie. Mieszanine reakcyjna od¬ parowuje sie, pozostalosc przenosi sie do ©ltlorku5 112580 6 metylenu, przemywa woda, faze chlorku metylenu suszy sie, odparowuje i pozostalosc przekrystalizo- wuje z metanolu.Wydajnosc zwiazku tytulowego: 7$ g = 80*/o wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia: ifl0^1i62°C.Analogicznie jak w poprzednich przykladach wy¬ twarza sie nastepujace zwiazki: Ri Br Br Br Br Br Cl Br C2H5 WZÓfl Br Br Br R2 H H H H H H H H ' 1<2 H H H R3 wzór 7 wzór 8 wzór 9 H CH2—OH CH3 CH3 CH3 CH3 Br CH3 CH3 R4 Cl Cl Cl Cl Cl Cl Br Cl Cl Cl F Cl R5 H H H H H H H H H H H H ' Tempera¬ tura 1 topnienia 19(0—il«l2 174^175 106—iH58 176—178 130—138 13(1—133 171—473 Ii20—122 21&-&20 1315—137 (rozklad) 130^1182 1100—16)2 10 15 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych tieno-[2,3-e]^triazo- 30 lo-[3,4^c]-«5y6*dwuhydro-l,4-dwuazepin o wzorze o- góilnym 1, w którym Ri i R2 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub chlorowca, nizsza grupe alkilowa o 1—2 atomach wegla lub razem oznaczaja zwiazany przez lancuch alkileno- wy 5- lub 6-czlonowy pierscien, R3 oznacza atom wodoru, chloru lub bromu, prosta lub rozgalezio¬ na grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, grupe co-ihydrokisyalkilowa o 1^3 atomach wegla, grupe cykloailkilowa o 3^6 atomach wegla lub 5- albo 6-czlonowy, zawierajacy atom tlenu, siarki luib azo¬ tu nasycony pierscien, przy czym pierscien zawie¬ rajacy atom azotu moze byc podstawiony przy ato¬ mie azotu przez nizsza grupe alkilowa i R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru, fluoru, chloru lub bromu, oraz ich fizjologicznie diopuisizczalnycih soli addycyjnych z kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnymi 2, w którym Ri—R5 maja wyzej podane znaczenie, trak- tuije sie mocnym kiwaisem chlorowcowiodorowym, otrzymany chlorowodorek zwiazku o wzorze 3, w którym Ri—R5 maja wyzej podane znaczenie, eks¬ trahuje sie nie mieszajacym sie z woda rozpusz¬ czalnikiem, pozostalosc zadaje sie halogenkiem fo¬ sforu lub siarki i utworzony dwuchlorowco zwiazek 0 wzorze ogólnym 4, w którym Ri^R5 maja wy¬ zej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amo¬ niakiem lub zwiazkiem dostarczajacym amoniak i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogóJnym 1 przeprowadza sie w jego fizjologicznie dopusz¬ czalna sól z kwasem. CH-NH WZÓR 1 OL-OH ,H-0H 2 WZ0R 5112 580 Y R.S^N=/ L-L.. J CH-O R, WZÓR 6 -o -< WZOR 7 WZÓR 8 WZOR 9 CH OL CH WZOR 10 CH / 2 R R3^\N R2 CH"0 R, u Ri N WZOR 2 R0^ NN rVsDK J ^ CH2- OH R CH-Hal, WZOR 3 Pi c 3 Y, // 'l^S^JNi R y if OL,-Hal 2 R CH-Hal, R, 5 L II "4 WZOR U SCHEMAT Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 779/81 Cena 45 zl R2 CH-NH 5"\JT * WZOR PL PL PL PL PL PL