Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kwasów aryloksyalkiloaminobenzoesowych i ich estrów, które sa uzyteczne jako syntetyczne hypolipidemiczne zwiazki do terapii arteriosklerozy dzieki ich mocy obnizania ilosci cholesterolu, trójglicerydów i fosfolipidów w suro- 5 wicy, a ponadto moga byc stosowane do obnizania ilosci lipidów w surowicy bez wplywania na koncowy etap bio¬ syntezy cholesterolu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza prosty lub roz- 10 galeziony lancuch alkilowy, CnH2n, w którym n oznacza wartosc 2 do 12, RL oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, lub grupe 2,3-dwuhydroksypropylowa, X ozna¬ cza grupe fenylowa, naftyIowa, tienylowa, furyIowa, 1,2,3,4- -tetrahydronaftylowa, 4-chloro-1-naftylowa lub podstawiona 15 grupe fenylowa, w której podstawnikami grupy fenylowej sa atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alko- ksylowa, nizsza grupa alkilowa, grupa cyjanowa, trójchlo- rowcometylowa, aminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, nizsza grupa alkiloamino- 20 wa, fenoksylowa, p-chlorofenoksylowa, benzyloksylowa, p-chlorobenzyloksylowa, lub cykloalkilowa, przy czym gdy n=2toX nie oznacza niepodstawionego fenylu, a gdy R± oznacza atom wodoru, sole metalu alkalicznego lub zasady organicznej tegozwiazku. 25 Okreslenie nizsza grupa alkilowa oznacza, ze grupa ta zawiera 1—6 atomów wegla, jak na przyklad grupa metylo¬ wa, etylowa, izopropylowa, propylowa, trzeciorzedowa .amylowa, n-heksylowa i trzeciorzedowo-butylowa. Odpowie¬ dnie lancuchy CnH2n sa to zarówno rozgalezione jak 30 i proste lancuchy alkilowe, w których lancuch rozgale¬ ziony zlozony jest z nizszych grup alkilowych zawieraja¬ cych 1—6 atomów wegla.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki stosuje sie do obnizenia poziomu sterolu i trójglicerydów w surowicy zwierzat cieplokrwistych.Podobne zastosowanie maja dopuszczalne pod wzgledem farmakologicznym sole addycyjne kwasów, w których Rt oznacza atom wodoru oraz sole metalu alkalicznego lub zasady organicznej kwasu karboksylowego.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiazki sa bezbarwnymi lub brazowymi krystalicznymi cialami sta¬ lymi lub bezbarwnymi albo brazowymi olejami. Zwiazki te sa przewaznie rozpuszczalne w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak benzen, chloroform, dwumetylo- sulfotlenek i nizsze alkanole.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa zasadami i moga byc przeksztalcone na ich nietoksyczne sole addycyjne z kwasami takimi jak siarkowy, solny, fos¬ forowy, bursztynowy, cytrynowy itp. Zwiazki w których R± oznacza atom wodoru moga reagowac z zasadami takimi jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu itp. lub z zasada¬ mi organicznymi takimi jak wodorotlenek amonowy, pirydyna, nizszymi mono-, dwu i trójalkiloaminami takimi jak metyloamina, dwuetyloamina, trójmetyloamina, dwubu- tyloamina i tym podobne, celem otrzymania odpowiednich soli kwasu organicznego.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie przez reakcje kwasu p-aminobenzoesowego o wzorze 2, w którym R± ma wyzej podane znaczenie ze srodkiem 109 985109 985 alkilujacym o wzorze 3 w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca, grupe estru alkilo- lub arylosulfonianowego, takim jak aryloksyalkilohalogenki hib O-metylosulfoniany z/ lub bez rozpuszczalnika, w tem¬ peraturze 50—170°C przez 1—25godzin. 5 Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla alkilacji sa hek- sametylofosforoamid, N,N-dwumetyloformamid, N,N- dwumetyloacetamid, nizsze alkanole, chloroform, dwumety- losulfotlenek, benzen, ksylen, acetonitryl i tympodobne.Reakcje alkilacji mozna prowadzic z równowaznikiem 10 zasady takiej jak weglan lub kwasny weglan metalu alkali¬ cznego. Alternatywnie, p- (aryloksyalkilo) aminobenzoesany mozna otrzymywac w reakcji nisko alkilowych p-amino- \ benzoesanów z aryjoksyalkilohalogenkiem w obecnosci równowaznika wodorku sodowego w obojetnym roz- 15 , puszczalniku takim jak heksametylofosforoamid, N,N- \ dwumetyloformamid,k N,N-dwumetyloacetamid, ksylen i tym podobne w temperaturze 50—170°C przez 1—25 go¬ dzin.W przypadku aryloksyalkilochlorków, alkilowanie nisko 20 alkilowych p-aminobenzoesanów prowadzi sie z równowa¬ znikiem jodku sodu lub potasu w obojetnych rozpuszczal¬ nikach takich jak heksametylofosforoamid, N,N-dwumetylo- formamid, N,N-dwumetyloacetamid i tym podobne.Kwasy p-(aryloksyalkilo)aminobenzoesowe otrzymuje 25 sie przez hydrolize odpowiednich estrów w wyniku reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego takim jak wodoro¬ tlenek sodu lub wodorotlenek potasu w nizszym alkoholu, wodzie lub wodnym roztworze nizszego alkoholu w tempe¬ raturze 25—100°C. 30 Alternatywnie, kwasy p- (aryloksyalkilo)aminobenzoe- sowe mozna otrzymac przez hydrolize p-(aryloksyalkilo aminobenzoesanów kwasami mineralnymi takimi jak kwas solny, bromowodorowy lub siarkowy w wodzie lub wodnych roztworachalkoholi. 35 Alternatywnie, sole metalu, tj. sodu, potasu, cynku itp. kwasów karboksylowych moga reagowac z nizszymi alkilo- halogenkami i podstawionymi propylohalogenkami takimi jak 3-chlorowcopropanodiol-l,2 itp. w rozpuszczalnikach takich jak heksametylofosforoamid lub N,N-dwumetylo- 40 formamid, aby otrzymac estry kwasu p- (aryloksyalkilo)a- minobenzoesowego o wzorze 1.Niektóre srodki alkilujace stosowane w sposobie wedlug wynalazku mozna uzyskac w sposób przedstawiony na schemacie, na którym w wystepujacych tam wzorach W 45 oznacza atom chlorowca, n=0,l—10, R oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa, Rt i R2 oznaczaja atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa.Redukcja posrednich pochodnych aryloksyalkilowych daje odpowiednie alkohole, które sa przeksztalcane w po- 50 zadane zwiazki alkilujace, w których Z oznacza atom chlo¬ rowca albo grupe estru alkilo- lub arylosulfonianowego.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku wyka¬ zuja aktywnosc hypolipideniczna. Mechanizm dzialania tych zwiazków nie jest znany i dlatego nie mozna ogra- 55 niczac go do jakiegos szczególnego mechanizmu. Jednakze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja aktywnosc hypolipidemiczna okreslona w doswiadczeniach ze zwierzetami prowadzonymi w ten sposób, ze zwiazki po zmieszaniu z pozywieniem podawano doustnie grupie ^ 4 do 6 szczurów samców rasy CFE z Cartworth Farma.Kontrolna grupe 6 do 8 szczurów trzymano na samym tylko pozywieniu, grupy testowane karmiono pokarmem plus wskazany zwiazek w procentach wagowych. Po 6 dniach karmienia oznaczono stezenie sterolu w surowicy $5 metoda ekstrakcyjna wg H.H. Leffler, Amer. J. Clin Path.. 31, 310 (1959) oraz na podstawie oceny dolorymetrycznej" wedlug Zlatkie i inni, J.Lab.Clin.Med. 44, 486 (1953).Trójglicerydy w rurowicy oceniono sposobem automa¬ tycznym wedlug Kessler i Lederer („Automation in Analytical Chemistry", Skeggs, L.T., (ED), Mediad Inc., New York, 1965, p. 341). W powyzszych testach zwiazek ma aktywnosc hypolipidemiczna, jesli obniza poziom sterolu w surowicy ponizej poziomu jaki maja zwierzeta w tescie kontrolnym i/lub obniza poziom trójglicerydów ponizej tego jaki maja zwierzeta kontrolne. W tablicy podano kilka zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku oraz stopien do jakiego obnizaja one poziom, steroli i trójglicerydów w surowicy po jednotygodniowym okresie dawkowania.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne jako srodki hypolipidemiczne dla ssaków, gdy podawane sa w ilosciach wahajacych sie od okolo 0,5 mg na kg do okolo 40 mg na kg wagi ciala na dzien. Preferowany rezim dawkowania dla uzyskania optymalnych rezultatów powinien byc od okolo 2 mg na kg do okolo 29 mg na kg wagi ciala na dzien. W ten sposób dzienna dawka podawana, osobnikowi o wadze okolo 70 kg wynosi od okolo 35 mg do okolo 2,8 g, a lepiej od okolo 140 mg do okolo 2,0 g.Aktywnezwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, mozna podawac doustnie, na przyklad, z obojetnym rozcienczalnikiem lub z przyswajalnym jadalnym nosni¬ kiem, albo mozna umieszczac je w twardych lub miekkich, kapsulkach z zelatyny, lub sprasowywac w tabletki, albo- mozna dodawac bezposrednio do pozywienia.Dla doustnego podawania terapeutycznego zwiazki aktywne wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna mieszac z rozczynnikami leku i stosowac w formie tabletek, pastylek, kapsulek, eliksirów, zawiesin, syropów, proszków w oplatku, gumy do zucia i tym podobnych. Takie kompo¬ zycje i preparaty winny zawierac przynajmniej 0,1% zwia¬ zku aktywnego. Procent w kompozycjach i preparatach moze byc oczywiscie zmienny i moze wahac sie pomiedzy okolo 5% a 75% lub wiecej wagi mieszanki. Ilosc zwiazku aktywnego w takich terapeutycznie stosowanych kompozy¬ cjach lub preparatach jest taka, aby uzyskac odpowiednia dawke.Preferowane kompozycje lub preparaty sa robione, aby jednostkowa dawka doustna zawierala sie od okolo 10 mg: do 500 mg zwiazku aktywnego.Tabletki, pastylki, pigulki, kapsulki i tym podobne moga takze zawierac nastepujace skladniki: lepiszcze takie jak tragakant, guma arabska, krochmal zbozowy lub zela¬ tyna, rozczynniki takie jak fosforan dwuwapniowy, srodek, rozdrabniajacy taki jak krochmal zbozowy, krochmal kartoflany, kwas alginowy itp., srodek smarny taki jak stearynian magnezu, oraz moze byc dodany srodek slodzacy taki jak sacharoza, laktoza lub sacharyna lub srodek za¬ pachowy. Gdy jednostkowa forma dawkowa jest kapsulka, to moze ona zawierac poza dodatkowymi materialami podanego wyzej typu ciekly nosnik, taki jak olej tluszczowy- Moga byc takze rózne inne materialy, takie jak srodki powlekajace lub w inny sposób modyfikujace forme fi¬ zyczna dawki jednostkowej. Na przyklad tabletki, pigulki lub kapsulki moga byc powleczone szelakiem, cukrem lub oboma naraz. Syrop lub eliksir moga zawierac zwiazki aktywne, sacharoze jako srodek slodzacy, p-hydroksyben- zoesan metylu i propylu jako srodki konserwujace, barwnik i srodki zapachowe takie jak zapach wisniowy lub pomaran¬ czowy. Materialy stosowane do preparowania dawek.109 985 5 Tablica r] | ] Zwiazek |j , j Kwasp- [(2-fenoksy- \ etylo)amino]-benzo- J esowy 1 P- [ (2-fenoksyetylo)a- j mino] benzoesan etylu I Kwas p-[(3-fenoksy- 1 propylo)amino] benzo¬ il esowy J p-[(3-fenoksypropylo) i amino] benzoesan J etylu J Kwas p-[ (4-fenoksy- j butylo)amino] benzo¬ il esowy i p-[ (6-fenoksyheksylo-) J amino] benzoesan 1 etylu J Kwas { [2- (p-bromo- i fenoksy)etylo]-amino} 1 -benzoesowy H [1 Kwasp-[(ll-fenoksy- 1 undecylo)amino]-ben- |J zoesowy 1 Kwas p-[2-(naftylo- J ksyetylo)-amino]- -benzoesowy 1 p-[2-(2-naftyloksye- 1 tylo)amino]-benzo¬ li esan etylu 4 Kwas p- [ (2-fenoksy- J propylo)amino]-ben- 1 zoesowy 1 Kwasp-[2-(l-naftylo- 1 ksyetylo)aminol-ben- 1 zoesowy | % zwiazku w pozy¬ wieniu 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,05 0,1 0,1 . ¦¦ 0,1 0,1 0,05 OJ | % obnizenie poziomów w surowicy Sterolu 22 21 16 10 4 19 10 7 13 10 24 17 | Trójgli- | cerydu 41 41 31 27 53 15 47 41 47 43 52 42 | jednostkowych powinny byc czyste farmaceutycznie i za¬ sadniczo nietoksyczne w stosowanych ilosciach. Ponadto skladniki aktywne moga byc dodane do preparatów o prze- rdluzonym dzialaniu.Przyklad I. 6-(2-naftyloksy)heksanol-l.Do oziebionej kolby okraglodennej dodano 4,2 g 57% wodorku sodowego w oleju, 50 ml heksametylofosfo- roamidu i 15,8 g 2-naftolu. Po 1/2 godzinnym okresie, mieszanine pozostawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej i dodano 13,6 g 6-chloroheksanolu-l. Miesza¬ nine ogrzewano przez noc w temperaturze 110°C, oziebiono, rozcienczono woda i ekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto roztworem wodorotlenku sodowego, nastepnie woda, wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunieto pod próznia. Staly produkt rozpuszczono w eterze i roztwór przemyto roztworem wodorotlenku sodu. Warstwe eterowa wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunieto pod próznia, otrzymujac 15,9 g produktu w formie krysztalów o temperaturze topnienia 65 °C.Przyklad II. 0-metylosulfonian 6-(2- naftyloksy) Jieksanolu-1. 6 Do mieszaniny 10,4 g 6- (2- naftyloksy)heksanolu-l i 8,1 g trójetyloaminy w 250 ml dwuchlorometanu oziebio¬ nych do temperatury —8 °C, pod azotem, dodano kroplami 5,1 g chlorku metylosulfonylu. Po godzinie trzymania 5 w temperaturze 0° do —8°C, mieszanine przemyto zimna woda, 10%-owym roztworem kwasu solnego, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczal¬ nik usunieto pod próznia otrzymujac produkt w postaci io bialego ciala stalego.Przyklad III. {p-[6-(2-naftyloksy)heksylo]amino} benzoesan etylu.Roztwór 10,0 g metylosulfonianu 6-(2- naftyloksy)hek- sanolu-1 i 9,7 g 4-aminobenzoesanu etylu w 50 ml heksa- 15 metylofosforoamidu ogrzewano przez 16 godzin w tem¬ peraturze 110 °C. Roztwór oziebiono, rozcienczono woda, przesaczono i staly produkt przemyto etanolem i woda otrzymujac 7,7 g produktu. Rekrystalizaqa z eta¬ nolu i z mieszaniny aceton-heksan daje krysztaly o 20 temperaturze topnienia 109—110°C.Przyklad IV. Kwasp-{ [6-(2- naftyloksy)heksylo] amino} benzoesowy.Roztwór 4,8 g p-{[6- (2- naftyloksy)heksylo] amino} u benzoesanu etylu i 4,8 g wodorotlenku potasu w 100 ml 95% etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Roztwór oziebiono, rozcienczono woda i zakwaszono stezonym kwasem solnym. Mieszanine przesaczono i staly produkt przemyto etanolem z woda 30 i rektrystalizowano z mieszaniny eter-chlorek metylenu i acetonu, otrzymujac krysztaly o temperaturze topnienia 157—159°C.PrzykladV. 2- (2-naftyloksy)etanol.Roztwór 14,4 g 2-naftolu, 12,1 g 2-bromoetanolu i 5,9 g metanolami sodu w 100 ml etanolu pozostawiono do stania przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunieto pod próznia i pozostalosc ekstrahowano eterem.Ekstrakt eterowy przemyto woda, wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunieto pod próznia otrzymujac krysztaly o temperaturze topnienia 65—70 °C.Przyklad VI. 0-metylosulfonian 2- (2- naftyloksy) etanolu.Jak opisano w przykladzie I, 13,5 g 2-(2-naftyloksy) etanolu w 400 ml dwuchlorometanu przereagowalo z 9,6 g chlorku metylosulfonylu w obecnosci 11,4 g trójetylo¬ aminy dajac produkt w postaci brazowych krysztalów.P r z y k 1 a d VII. p-{ [2- (2-naftyloksy)etyk]amino } benzoesan etylu.Mieszanine 18,7 g 2-(2- naftyloksy)etanolu metylo- 50 sulfonianu i 23,6 g p-aminobenzoesanu etylu ogrzewano w 300 ml heksametylofosforamidu w 110°C przez 16 go¬ dzin. Mieszanine oziebiono, rozcienczono woda i przerabia¬ no jak opisano w przykladzie III, otrzymujac produkt krystaliczny. Rekrystalizacja z etanolu daje krysztaly o tem- 55 peraturze topnienia 158—162X.Przyklad VIII. Metylosulfonian 2- (2-tienylo)eta- nolu.Mieszanine 12,8 g 2-(2- tienylo)etanolu i 20,2 g tróje- tyloaminy w 500 ml dwuchlorometanu reaguje z 12,6 g 60 chlorku metylosulfonylu jak opisano w przykladzie II, dajac produkt w postaci oleju.Przyklad IX. p-[2- (2- tienylo)etyloamino]- ben¬ zoesan etylu.Mieszanine 33,0 g p-aminobenzoesanu etylu i metylo- 65 sulfonianu 2-(2-tienylo)etanolu w 100 ml heksametylo-109 985 8 fosforoamidu ogrzewano w 125 °C przez 16 godzin. Roz¬ twór oziebiono, rozcienczono woda i ekstrahowano eterem.Ekstrakty eterowe wysuszono (siarczanem magnezu) i rozpuszczalnik usunieto pod próznia. Pozostaly olej chromatografowano przez kolumne z silikazelem (chloro¬ form). Z frakcji zawierajacej produkt usunieto rozpuszczal¬ nik otrzymujac krysztaly. Rekrystalizaqa z heksanu daje krysztaly o temperaturze topnienia 93—96°C.Przyklad X. Kwas p-[2-(2-tienylo)etyloamino] benzoesowy.Mieszanine 29,7 gp- [2-(2- (2-tienylo)-etyloamino] ben¬ zoesanu etylu i 29 g wodorotlenku potasu w 200 ml 95% etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Mieszanine przerabiano jak opisano w przykladzie IV, otrzymujac produkt o temperaturze to¬ pnienia 161—163 °C.Przyklad XI. O-Metylosulfonian 2-(l- naftyloksy) etanolu.Do roztworu 18,8 g 2-(l- naftyloksy)etanolu i 15,1 g trójetyloaminy w 425 ml dwuchlorometynu dodano 12,6 g chlorku metylosulfonylu jak opisano w przykladzie I i otrzymano produkt.Przyklad XII. p- {[2- (1- naftyloksy)etylo] amino} benzoesan etylu.Roztwór 29,1 g metylosulfonianu 2-(l- naftyloksy)eta- nolu i 33 g p-aminobenzoesanu etylu w 100 ml heksame- tylofosforoamidu ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Roztwór przerobiono tak, jak opisano w przy¬ kladzie III, otrzymujac produkt. Rekrystalizacja daje kry¬ sztaly o temperaturze topnienia 124—127 °C.Przyklad XIII. Kwas p-{ [2-(1-naftyloksy)etylo] amino}benzoesowy.Roztwór 12 g p-[ (2- (1-naftyloksy)amino] benzoesanu etylu i 15,8 g wodorotlenku potasu w 100 ml 95% etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Roztwór rozcienczono 75 ml wody i za¬ kwaszono stezonym kwasem solnym. Staly produkt prze¬ saczono, przemyto 50% etanolem i woda. Rekrysta¬ lizacja z etanolu daje produkt w postaci krysztalów o tem- peraturzeto pnienia 193—194 °C.Przyklad XIV. p-([2-[2,4- dwuchlorofenoksy)e- tylo] amino}benzoesan etylu.Roztwór 22,8 g /?-bromo-2,4-dwuchlorofenetolu i 29,8 g 4-aminobenzoesanu etylu w 100 ml heksametylofosforo- amidu ogrzewano w temperaturze 125 °C przez 16 godzin.Roztwór ochlodzono, rozcienczono woda (80 ml) i przesa¬ czono. Cialo stale przemyto 50% etanolem otrzymu¬ jac produkt. Rekrystalizaqa z etanolu daje krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 111—113°C.Przyklad XV. Kwas p-{[2- (2,4- dwuchlorofeno- ksy)etylo]amino/benzoesowy.Roztwór 15 g p- { [2- (2,4-dwuchlorofenoksy)etylo] ami¬ no{benzoesanu etylu i 15 g wodorotlenku potasu w 200 ml 95% etanolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Roztwór oziebiono, rozcienczono woda, zakwaszono stezonym kwasem solnym i przesa¬ czono. Staly produkt rekrystalizowano z etanolu otrzymujac krysztaly o temperaturze topnienia 203—205 PG.Przyklad XVI. 6- (fenoksy)-heksanol-l.Do roztworu 10,3 g fenolu w 25 ml heksametylofosforo- amidu dodano 4,2 g 57% wodorku sodu w oleju.Po ustaniu wydzielania sie wodoru dodano 13,6 g 6-chloro- heksanolu-1 w 25 ml heksametylofosforoamidu i mieszanine ogrzewano w 110°C przez 16 godzin. Roztwór oziebiono,, rozcienczono woda i ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe przemyto roztworem wodorotlenku sodu, wysuszono- (siarczanem magnezu) i rozpuszczalnik usunieto pod próz- 5 nia, otrzymujac biale krysztaly o temperaturze topnienia 69— 74°C.Przyklad XVII. 0-Metylosulfonian 6-fenoksy- heksanolu-1.Do oziebionej (—2°C) mieszaniny 9,7 g 6-fenoksy-hek- 10 sanolu-1 w 250 ml dwuchlorometanu zawierajacej 11,1 g: trójetyloaminy, dodano 6,95 g chlorku metylosulfonylu.Produkt wyodrebniono tak, jak opisano w przykladzie II,. otrzymujac produkt w postaci oleju.Przyklad XVIII, p- (6- fenoksyhcksyloamino)ben- 15 zoesan etylu.Roztwór 13,6 g metylosulfonianu 6-fenoksyheksanom-1 i 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu w 75 ml heksametylo¬ fosforoamidu ogrzewano w 110°C przez 16 godzin. Produkt wyodrebniono jak opisano w przykladzie III, otrzymujac 20 krysztaly. Rekrystalizacja z etanolu daje krysztaly o tempe¬ raturze topnienia 105—108°C.Przyklad XIX. Kwas p- (6-fenoksyheksyloamino benzoesowy.Mieszanine 5 g p- [6-(fenoksyheksylo)amino] benzoesanu 25 etylu i 5 g wodorotlenku potasu w 100 ml 95% eta¬ nolu ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 godziny. Mieszanine oziebiono, zakwaszono stezo¬ nym kwasem solnym, rozcienczono woda i przesaczono.Staly produkt przemyto woda i 50% etanolem i otrzy- 30 mano krysztaly o temperaturze topnienia 168—170 °C.Przyklad XX. Kwas 11-fenoksydekanokarboksy- lowy-1.Do mieszaniny 9,4 g fenolu, 26,5 g kwasu 11-bromode- kanokarboksylowego-1 i 250 ml heksametylofosforoamidu 35 oziebionej w lazni z lodem dodano 105 g metanolami sodu.Tworzy sie lepka masa i mieszanine miesza sie i ogrzewa w 100°C przez 20 godzin. Mieszanine rozciencza sie zimna woda, przesacza i cialo stale przemywa woda, otrzymujac szare krysztaly. Rekrystalizacja z acetonu daje jasno szare 40 krysztaly o temperaturze topnienia 76—78°C. Nastepna porcje krysztalów otrzymuje sie z cieczy macierzystej o temperaturze topnienia 75—77°C.Przyklad XXI. 11-fenoksyundekanol-l.Do 100 ml IM boroetanu w tetrahydrofuranie pod azo- 45 tern, oziebionego w lazni z lodem, dodano kroplami 13,92 g kwasu 11-fenoksydekanokarboksylowego-l w 50 ml tetra- hydrofuranu przez 30 minut. Roztwór pozostawiono do stania w temperaturze pokojowej przez 19 godzin i wylano na lód. Po okresie stania, mieszanine przesaczono i staly 50 produkt przemyto woda, otrzymujac biale krysztaly o tem¬ peraturze topnienia 56—58 °C. Próbka po rekrystalizacji z etanolu daje biale krysztaly o temperaturze topnienia 56,5—57,5 °C.Przyklad XXII. 0-Metylosulfonian ll-fenoksy- 55 undekanolu-1. r A Do roztworu 10,6 g 11-fenotoyundekanolu-l, 200 ml dwuchlorometanu i 8,4 xnl tnfrjctykumiiny oziebionej do —-8°G w lazni z lodem i sola, dodano kroplami przez 10 minut roztwór 3,38 ml chlorku metylosulfonylu w 10 ml 80 dwuchlorometanu. Roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze —8°C, przemyto 150 ml lodowatej wody 75 ml zimnego 10% kwasu solnego, 75 ml zimnego nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu, 75 ml zim¬ nego nasyconego roztworu chlorku sodu i wysuszono 65 siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunieto pod próznia,109 985 10 otrzymujac bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 54—58 °C.Przyklad XXIII, p- [ (11- fenoksyundecylo)amino] benzoesan etylu.Mieszanine 16,5 g p-aminobenzoesanu etylu, 10,3 g, metylosulfonianu 11-fenoksyundekanolu-l i 50 ml heksame- tylofosforoamidu ogrzewano w temperaturze 100—110°C przez 20 godzin, oziebiono i rozcienczono 30 ml etanolu i 10 ml wody. Po ostudzeniu i przesaczeniu otrzymano cialo stale, które przymyto mieszanina etanol-woda (1:1) i woda i uzyskano zólte krysztaly o temperaturze topnienia 83—87°C. Rektystalizacja z etanolu daje zólte igly o tempe¬ raturze topnienia 89—90°C.Przyklad XXIV. Kwas p- (4-fenoksybutyloamino) benzoesowy.Do mieszaniny 15 ml heksametylofosforoamidu, 0,86 g wodorku sodu (56% w oleju) i 4,32 g 1,4-dwubromobutanu oziebionej w lazni z lodem, dodano kroplami przez 3/4 godziny, 1,88 g fenolu w 15 ml heksametylofosforoamidu.Mieszanine mieszano w 0°C przez jedna godzine, dodano 3,30 g p-aminobenzoesanu etylu i ogrzewano na lazni parowej przez 16 godzin. Mieszanine ostudzono, rozcien¬ czono 15 ml wody, oziebiono, przesaczono i staly produkt przemyto mieszanina etanol-woda (1:1), otrzymujac brazowe krysztaly.Do 4,7 surowego produktu dodano 5 g wodorotlenku potasu i 80 ml mieszaniny etanol-woda (9:1) i mieszanine ogrzewano do wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 3 go¬ dziny. Mieszanine na goraco zakwaszono stezonym kwasem solnym i rozcienczono woda. Po ostudzeniu i przesaczeniu otrzymano brazowe krysztaly. Ten surowy produkt roz¬ puszczono w chloroformie i przesaczono przez silikazel.Po przemyciu chloroformem, produkt usunieto przez przemycie mieszanina benzen-kwas octowy (3:1) i chloro- form-kwas octowy (3:1). Rozpuszczalnik usunieto a pro¬ dukt przekrystalizowano z etanolu otrzymujac brazowe krysztaly o temperaturze topnienia 153—155°C.Przyklad XXV. p- {[2- (p- bromofenoksy)etylo] amino}benzoesan etylu.Mieszanine 26,4 g p-aminobenzoesanu etylu, 22,4 g eteru 2-bromoetylo-p-bromofenylowego i 80 ml heksame¬ tylofosforoamidu ogrzewano w 100—110°C przez 20 go¬ dzin. Mieszanine ostudzono, rozcienczono 25 ml wody, oziebiono i przesaczono. Staly produkt przemyto 100 ml mieszaniny etanol-woda (1:1), 25 ml etanolu i woda, otrzymujac brazowe krysztaly o temperaturze topnienia 128—133°C. Rekrystalizacja z etanolu daje zólte krysztaly o temperaturze topnienia 135,5—137 °C.Przyklad XXVI. Kwas p-{ [2- (p-bromofenoksy) etylo] amino}benzoesowy.Mieszanine 10,0 gp- {[2-(p- bromofenoksy)etylo] amino} benzoesowy etylu, 10 g wodorotlenku potasu i 100 ml mie¬ szaniny etanol-woda (9:1) ogrzewano do wrzenia przez 3,5 godziny. Mieszanine zakwaszono na goraco stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, ostudzono i przesa¬ czono. Staly produkt przemyto woda otrzymujac krysztaly o temperaturze topnienia 190—192°C. Rektrystalizaqa z etanolu (500 ml) daje biale krysztaly o temperaturze top¬ nienia 194—196°C.Przyklad XXVII. Kwas p- [ (11-fenoksyundecylo) amino] benzoesowy.Mieszanine 7,0 g p-[(ll-fenoksyundecylo)amino] ben¬ zoesanu etylu, 7,0 g wodorotlenku potasu i 150 ml mieszani¬ ny etanol-woda (9:1) ogrzewano do wrzenia przez 3,5 godziny. Mieszanine zakwaszono na goraco stezonym kwa¬ sem solnym, rozcienczono woda, oziebiono i przesaczono, otrzymujac biale krysztaly o temperaturze topnienia 117— —119°C Rekrystalizacja z etanolu daje biale krysztaly 5 o temperaturze topnienia 118—119,5°C.Przyklad XXVIII, p- (2-fenoksyetyloamino)ben- zoesan etylu.Mieszanine 33 g p-aminobenzoesanu etylu, 80 ml hek¬ sametylofosforoamidu i 20,1 g /7-bromofenetolu ogrzewano 10 w 110°C przez 20 godzin. Mieszanine oziebiono, rozcien¬ czono 25 ml wody, ostudzono, przesaczono i staly produkt przemyto etanolem i woda, otrzymujac krysztaly o tempera¬ turze topnienia 126—129 °C. Rekrystalizacja z etanolu daje jasno-zólte krysztaly o temperaturze topnienia 129— 15 —131 °C.Przyklad XXIX. Kwas p-(2-feno!;syetyloamino) benzoesowy.Mieszanine 12 g p-(2-fenoksyetyloamino)benzoesanu etylu, 12 g wodorotlenku potasu i 200 ml mieszaniny 20 etanol-woda (9:1) ogrzewano do wrzenia przez 3,5 godziny.Roztwór zakwaszono na goraco stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, oziebiono, przesaczono i staly pro¬ dukt przemyto woda, otrzymujac krysztaly o temperaturze topnienia 172^175 °C. Rekrystalizacja z etonolu daje bez- 25 barwne krysztaly o temperaturze topnienia 174—176°C.Przyklad XXX. p- [ (3- fenoksypropylo)amino] benzoesan etylu.Mieszanine 33 g p-aminobenzoesanu etylu, 21,5 g eteru 3-bromopropykfenylowego i 100 ml heksametylofosforo- 30 amidu ogrzewano w temperaturze 100—110°C na lazni olejowej przez 20 godzin. Mieszanine ostudzono, rozcien¬ czono 50 ml wody, oziebiono i przesaczono. Staly produkt przemyto mieszanina etanol-woda (1:1) i woda, otrzymujac zólte krysztaly o temperaturze topnienia 73—74 °C. 35 Przyklad XXXI. Kwas p-[(3-fenoksypropylo)ami- no] benzoesowy.Mieszanine 15 g p-[ (3-fenoksypropylo)amino]-benzoe¬ sanu etylu, 15 g wodorotlenku potasu i 150 ml mieszaniny etanol-woda (9:1) ogrzewano do wrzenia przez 3,5 godziny. 40 Mieszanine zakwaszono na goraco stezonym kwasem solnym, rozcienczono woda, oziebiono i przesaczono, otrzymujac zólte krysztaly o temperaturze topnienia 159—162°C. Rekrystalizacja z etanolu daje jasnozólte krysztaly o temperaturze topnienia 161—163 °C 45 Przyklad XXXII. 2-fenoksypropanol-l.Do 200 ml jednomolarnego roztworu bromowodorku w tetrahydrofuranie oziebionego w lazni lodowej pod azo¬ tem, dodaje sie kroplami mieszajac, 24,9 g kwasu 2-fenoksypropionowego w 100 ml suchego tetrahy- 50 drofuranu przez 25 minut. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej przez 23 godziny i wylewa na lód. Po okresie stania mieszanine ekstrahuje sie dwuchloro- metanem i ekstrakty suszy (siarczanem magnezu) i zateza pod próznia, otrzymujac produkt w postaci zóltego oleju. 55 Przyklad XXXIII. 0-metylosulfonian 2-fenoksy- propanolu-1.Do roztworu 15,2 g fenoksypropanolu-l, 20,8 ml trój- etyloaminy i 300 ml dwuchlorometanu oziebionej do —10 °C z lodem i sola, dodaje sie kroplami 7,78 ml chlorku metylo- so sulfonylu przez 10 minut. Roztwór miesza sie w tempera¬ turze —10 °C przez 30 minut, przemywa 100 ml lodowatej wody, 100 ml zimnego 10% kwasu solnego, 100 ml zimnego nasyconego roztworu chlorku sodu i suszy (siar¬ czanem magnezu). Rozpuszczalnik usuwa sie pod próznia 65 otrzymujac produkt oleisty.109 985 11 Przyklad XXXIV. Kwas p [ (2-fenoksypropylo)a- mino] -benzoesowy.Mieszanine 33 g p-aminobenzoesanu etylu, 0,10 mola metylosulfonianu 2-fenoksypropanolu-l i 80 ml heksame- tylofosforoamidu ogrzewa sie w temperaturze 125°C przez 18 godzin. Mieszanine oziebia sie, wylewa do wody i eks¬ trahuje eterem. Ekstrakt eterowy przemywa sie woda, suszy nad siarczanem, magnezu i zateza pod próznia do formy oleju* Ole? leczy sie z 250 ml mieszaniny etanol-woda (9:1) i 20 g wodorotlenku potasu i mieszanine ogrzewa sie do wrzenia przez 3,5 godziny. Mieszanine zakwasza sie stezonym kwasem solnym, rozciencza woda i ekstrahuje Chloroformem. Ekstrakty chloroformowe przemywa sie wóda, suszy (siarczanem magnezu) i zateza pod próznia, otrzymujac olej. Dodaje sie etanol i mieszanine oziebia sie i saczy» otrzymujac produkt o temperaturze topnienia 140— —144°C. Rekrystalizacja daje produkt w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 145—147°C.Przyklad XXXV. 0-metylosulfonian 2-[p-(ben- zyloksyjfenoksy] -2-metylo-propanolu-l.Do roztworu 10,0 g eteru hydrochinonomonobenzylo- wego w 40 ml heksametylofosforoamidu dodano 2,7 g metanolami sodu. Mieszanine miesza sie 10 minut i dodaje 10,3 g estru etylowego kwasu 2-bromoizomaslowego.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 120°C przez 22 godziny. Po okresie stania mieszanine przesaczono. Staly produkt rozpuszczono w 150 ml mieszaniny etanol-woda (9:1) i dodano 10 g wodorotlenku potasu. Mieszanine ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin, zakwaszono ste¬ zonym kwasem solnym, rozcienczono woda, przesaczono i staly produkt przemyto woda, otrzymujac krysztaly.Krysztaly rozpuszczono w wodnym roztworze wodoro¬ tlenku sodu i roztwór ekstrahowano raz chloroformem i raz eterem. Warstwe wodna zakwaszono stezonym kwasem solnym i mieszanine przesaczono. Staly produkt skrystali¬ zowano z lodowatego kwasu octowego, otrzymujac biale krysztaly o temperaturze topnienia 134—137 °C.Redukcja borowodorkiem w tetrahydrofuranie daje 2-[p- (benzyloksy)fenoksy[-2-metylo-propanol-l, który przeksztalca sie w metylosulfonian i stosuje sie jako srodek alkilujacy.Przyklad XXXVI. 2-[p-(benzyloksy)fenoksy]pro- pionian etylu.Do 20,0 g p- (benzyloksy)fenolu w 80 ml suchego heksa¬ metylofosforoamidu dodano 5,4 g metanolami sodu.Mieszanine mieszano 10 minut i dodano 18,1 g 2-bromo- propionianu etylu (reakcja egzotermiczna). Po 15 minutach mieszanine ogrzewano na lazni parowej przez 16 godzin.Mieszanine wylano na lód, ekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe przemyto woda, wysuszono nad siarczanem magne¬ zu i zatezono pod próznia otrzymujac bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 36—44°C. Po dwóch rekrystali¬ zacjach z etanolu otrzymano bezbarwne krysztaly o tempe¬ raturze topnienia 46—49 °C.Przyklad XXXVII. Kwas p-{ [2-(2-naftyloksy) etylo] amino} benzoesowy.Mieszanine 3,0 g p-{ [2-'(2-naftyloksy)etylo]amino} benzoesanu etylu i 3,0 g wodorotlenku potasu w 200 ml mieszaniny etanol-woda (95:5). ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszanine rozcienczono 100 ml wody i pH ustalono na 6,0 za pomoca stezonego kwasu solnego.Mieszanine przesaczono i staly produkt przemyto 50 ml wody i 20 ml zimnej mieszaniny etanol-woda (4:1), otrzy¬ mujac produkt o temperaturze topnienia 208—211 °C 12 Przyklad XXXVIII. 4-{2- [4-(chlorofenoksy)pro- pylo] amino} benzoesan etylu.Mieszanine 15,1 g p-aminobenzoesanu etylu i 11,3 g 5 metylosulfonianu 2-(4-chlorofenoksy)-propanolu-l w 100 ml heksametylofosforoamidu ogrzewano w tempera¬ turze 115—120 °C przez 4,8 godziny. Roztwór oziebiono i podzielono pomiedzy eter i wode. Warstwe eterowa oddzielono a warstwe wodna ekstrahowano eterem. Po- 10 laczone warstwy eterowe wysuszono (siarczanem magnezu) i rozpuszczalnik usunieto pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 23 g ciala pólstalego. 8 g próbke pozostalosci chromatografowano przez silikazel stosujac chloroform jako eluent. Pierwsza frakcja zawiera 3,8 g ciala stalego, ig które jest chromatografowane przez kolumne z silikazelem stosujac mieszanine heksanu i octanu etylu, jako eluent.Pierwsza frakcja daje 1,72 g brazowego ciala stalego. Próbka (0,45 g) po rektystalizacji z cykloheksanu daje 0,3 g bialych igiel o temperaturze topnienia 96—98°C. 20 Przyklad XXXIX. 4-{ [3- (4- chlorofenoksy)pro- pylo]amino}benzoesan etylu.Mieszanine 17,1 g p-aminobenzoesanu etylu, 14,6 g metylosulfonianu 3- (4-chlorofenoksy)propariolu-l i 100 ml heksametylofosforoamidu ogrzewano w 1(X^—115°C przez 16 godzin. Roztwór rozcienczono 100 ml wody, pozostawiono do oziebienia i przefiltrowano, otrzymujac 12,5 g ciala stalego. Rekrystalizacja z cykloheksanu daje 7,8 g zóltych igiel. Chromatografia przez silikazel daje 6,8 g produktu w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 30 87—88 °C.Przyklad XL. Kwas 4-{ [3-(4-chlorofenoksy)pro- pylo] amino} benzoesowy.Mieszanine 4,5 g 4-{ [3- (4-chlorofenoksy)propylo]a- minoj benzoesanu etylu, 4,5 g wodorotlenku potasu i i 100 ml 95% etanolu ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny.Roztwór zakwaszono kwasem solnym i mieszanine rozcien¬ czono 100 ml wody, otrzymujac 3,7 g ciala stalego. Rekrysta¬ lizacja przez rozpuszczenie w mieszaninie chloroform-octan etylu i rozcienczenieheksanem daje 3,3 g produktu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 180— —181°C.Przyklad XLI. 0-metylosulfonian 2- (4-chlorofeno- ksy)propanolu-l.Do roztworu 8,5 g 2-(4-chlorofenoksy)propanolu-l, 9,2 g trójetyloaminy i 250 ml dwuchlorometanu oziebionej do —5°C, dodano kroplami 5,7 g chlorku metylosulfonylu.Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej przez g0 1 godzine i przymyto 100 ml porcjami wody, 10% kwasu solnego, nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodu i nasyconego roztworu chlorku sodu. Warstwe organiczna wysuszono (siarczanem magnezu) i rozpuszczalnik usu¬ nieto pod próznia, otrzymujac 11,3 g produktu w postaci 55 °le'U- Przyklad XLII. 0-metylosulfonian 3- (4-chlorofe- noksy)propanolu-l.Do roztworu 9,7 g 3-(4-chlorofenoksy)propanolu-l 10,5 g trójetyloaminy w 250 ml dwuchlorometanu ozie- 60 bionego do —5°C dodano kroplami 6,7 g chlorku metylo¬ sulfonylu. Po oziebieniu i mieszaniu przez 1 godzine, mieszanine przemyto zimnymi 100 ml porcjami wody, 10%kwasu solnego, nasyconego roztworu kwasnego we¬ glanu sodu i nasyconego roztworu chlorku sodu. Warstwe 65 organiczna wysuszono (siarczanem magnezu) i rozpuszczal-109 985 13 nik usunieto pod próznia, otrzymujac produkt w postaci leju, który podczas stania krystalizuje.Przyklad XLIII. 4-{2-[4-(chlorofenoksy)propylo] amino)benzoesan potasu.Mieszanine 15 g surowego 4-{2-[4-chlorofenoksy)pro- pylo]amino}benzoesanu etylu, 15 g wodorotlenku potasu i 100 ml 95% etanolu ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Roztwór oziebiono, rozcienczono 100 ml wody i 14 ml stezonego kwasu solnego dodano do niego. Po ozie¬ bieniu otrzymano 1,8 g ciala stalego, który po rekrystali¬ zacji z mieszaniny heksan-chloroform dal 1,7 g produktu w postaci brazowych krysztalów o temperaturze topnienia 160—163°C.Przyklad XLIV. 4-(3-fenoksypropyloamino)benzo- esan 2,3-dwiihydroksypropylu.Roztwór 5,5 g kwasu 4-(3- fenoksypropyloamino)benzo- esowego, 4,80 g 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, 12,6 g 3-jodopropanodiolu-l,2 w 50 ml heksametylo- sforoomidu mieszano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia, rozcienczono 100 ml eteru i mieszano przez 5 dni w temperaturze otoczenia. Mieszanine zadano woda i ek»tt*how*no eterem. Suche ekstrakty odparowano i otrzyma** 4-(3-fcnok»XPnlpykammo)benzoesan 2,3- dwuhydroksypropyhi w po^^^iig^ pso^$m $t^cgq.Przyklad XLV. 4-(3- fenokaypropyl«imimo)ben- zoesan 2,3-dwuhydroksypropylu. :S Roztwór 5,5 g kwasu 4-(3-fenc^ypropylc*inino)benzo- esowego w 50 ml heksametylofosforoamidu zadano 4,80 g 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nas¬ tepnie 11,0 g 3-chloropropanodiolu-l,2 i ogrzewano potem w temperaturze 140°C przez 6 godzin. Mieszanine rozcien¬ czono woda i eterem i przesaczono, otrzymujac bialy pro¬ dukt staly. Rektystalizacja z acetonitrylu daje czysty 4-(3- fenoksypropyloamino)benzoesan 2,3-dwuhydroksypropylu w postaci bialej substancji krystalicznej.Przyklad XLVI. Kwas 2-p- fluorofenoksypropio- nowy.Do 83 g wodorku sodu w 100 ml suchego dwumetoksy- etanu w temperaturze 5°C dodano roztwór 15,3 g kwasu 2-bromopropionowego w 50 ml dwumetoksyetanu. Papke ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin, oziebiono i przesa¬ czono. Surowy produkt staly podzielono pomiedzy chlorek metylenu i IN kwas solny i proces ten potworzono. Warstwe organiczna wysuszono i odparowano do 50 ml. Zebrano krysztaly, przemyto je heksanem i wysuszono, temperatura topnienia 113—115 °C.Przyklad XLVII. 2- (p-fluorofenoksy)propanoI.Do 95 ml boroetanu w 95 ml tetrahydrofuranu dodano 10,2 g kwasu 2-(4-fluorofenoksy)propionowego w 100 ml tetrahydrofuranu. Mieszanine reakcyjna mieszano w tempe¬ raturze pokojowej przez 20 godzin. Roztwór stopniowo wylano na 600 g lodu i ekstrahowano (3x-250 ml kazdego) chloroformem. Polaczona warstwe eterowa ekstrahowano woda (3x —50 ml kazda) i wysuszono. Rozpuszczalnik usunieto pod próznia otrzymujac przezroczysta ciecz.Przyklad XLVIII. 0-metylosulfonian 2- (4-fluoro- fenoksy)propylu.Do roztworu 7,7 g 2-(4- fluorofenoksy)propanolu i 12,5 ml trójetyloaminy w 400 ml chlorku metylenu w —5°C dodano 8,8 ml chlorku metylosulfonylu. Po jednej godzinie w temperaturze 0°C do —8°C, mieszanine prze¬ myto zimna woda, 10% kwasem solnym, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, nasyconym roztworem soli i wysuszono, otrzymujac jasnozólta ciecz. 14 Przyklad XUX. p-2-(4-fluorofenoksy)propylo- aminobenzoesan etylu.Roztwór 11,98 g metylosulfonianu 2-(4-fluorofenoksy) propylu i 15,2 g 4-aminobenzoesanu etylu w 200 ml suchego 5 heksametylofosforoamidu mieszano w temperaturze 120— —130 °C przez 46 godzin. Roztwór rozcienczono woda (200 ml) i ekstrahowano 250 ml eteru (x3). Polaczona warstwe eterowa ekstrahowano woda (3 x — 100 ml kazda) i wysuszono. Roztwór zatezono i chromatografowano na 10 silikazelu, eluowano chloroformem. Roztwór odparowano i pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny aceton-woda i drugim razem z eteru, otrzymujac bialy produkt staly o temperaturze topnienia 96—98°C.Przyklad L. Kwas p-2-(4-fluorofenoksy)propylo- 15 aminobenzoesowy.Roztwór 2,6 g p-2- (4- fluorofenoksy)propyloaniinoben- zoesanu etylu w 100 ml 95%" etanolu zawierajacego 2,7 g wodorotlenku potasu ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszanine reakcyjna oziebiono, rozcienczono 20 100 ml wody i zneutralizowano 37% kwasem solnym.Staly produkt zebrano i wysuszono, otrzymujac biale cialo stale, które rozpuszczono w 25 ml chloroformu i rozcien¬ czono 1 ml heksanu, otrzymujac produkt staly o tempera¬ turze topnienia 171—172°C. as Przyklad LI. 2-(4-f)uorofcnoksy)etanol.Do 200 ml IM boroetanu w tetrahydrofuranie dodano kroplami 17,0 g kwasu 4-fluorofenoksyociawego w 100 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 5—10°C. Mieszanine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez noc 30- i wylano do mieszaniny 100 ml lodu i 750 ml chloroformu.Faze wodna ekstrahowano dwukrotnie 250 ml (za kazdym razem) chloroformu i polaczona faze organiczna wysuszono.Roztwór ten zatezono do postaci jasnozóltego oleju. Ma¬ terial umieszczono teraz w kolbie okraglej (Kugelrohr) 35 (destylacja prózniowa) uzyskujac po destylacji 14,8 g.Przyklad LII. 0-metylosulfonian 2-(4-fluorofenoksy) etylu.Roztwór 125 g 2-(4- fluorofenoksy)etanolu i 23 ml trój¬ etyloaminy w 100 ml chlorku metylenu w temperaturze 40 —5°C mieszano w atmosferze azotu, dodajac jednoczesnie 7 ml chlorku metylosulfonylu w 50 ml chlorku metylenu.Roztwór mieszano przez 2 godziny w temperaturze poko¬ jowej i ekstrahowano woda, 10% kwasem solnym, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodu i solanka. 45 Warstwe organiczna wysuszono i odparowano do formy jasnej cieczy stosowanej do alkilacji w nastepnym przykla¬ dzie.Przyklad LIII. p-2-(4-fluorofenoksy)etyloamino- benzoesan etylu. 50 Roztwór 18 g metylosulfonianu 2-(4-fluorofenoksy) etylu i 27 g 4-aminobenzoesanu etylu w 150 ml heksametylo¬ fosforoamidu ogrzewano 2 dni w temperaturze 120 °C.Mieszanine reakcyjna oziebiono, rozcienczono 100 ml wody i zebrano staly produkt. Produkt ten rekrystalizowano 55 z mieszaniny chlorek metylenobenzen, a potem krystalizo¬ wano z acetonitrylu, otrzymujac bialy produkt staly o tem¬ peraturze topnienia 122—123 °C Przyklad HV. Kwas p-2-(4-fluorofenoksy)etylo- aminobenzoesowy. 60 Do p-2-(4-fluorofenoksy)etyloaminobenzoesanu etylu dodano 6 g KOH w 100 ml 95% etanolu. Roztwór ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny a potem oziebiono i zakwaszono 9 ml stezonego 37% kwasu solnego.Roztwór rozcienczono 50 ml wody. Staly produkt zebrano 65 i przekrystalizowano z mieszaniny acetonitryl i octan etylu109 985 15 a potem krystalizowano z mieszaniny tetrahydrofuran- heksan, otrzymujac bialy proszek o temperaturze topnienia 209—210 °C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych kwasów aryloksyalkilo- aminobenzoesowych i ich estrów o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza rozgaleziony lub prosty lancuch al¬ kilowy CnH2n, w którym n oznacza wartosc 2—12, Rx oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub 2,3-dwu- hydroksypropylowa, X oznacza grupe fenylowa, naftylowa, tienylowa, furyIowa, 1,2,3,4-tetrahydronaftylowa, 4-chloro- -1-naftylowa lub podstawiona grupe fenylowa, w której podstawnikami fenylowymi sa atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilowa, cyjanowa, trójchlorowcometylowa, grupa aminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, nizsza grupa alkiloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, grupa fenoksylowa, p- chlorofenoksylowa, benzyloksylowa, p-chlorobenzyloksy- lowa lub cykldalkilowa, przy czym gdy n=2, to X nie ozna¬ czanie podstawionego fenylu, a gdy R± oznacza atom wodoru, jego sole metalu alkalicznego lub zasady organicznej, znamienny tym, ze kwas p-aminobenzoesowy o wzorze 2, w którym R± ma wyzej podane znaczenie poddaje sie re¬ akcji ze srodkiem alkuilujacym o wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza atom chlorowca lub grupe estru metylosulfomanowego z/lub bez rozpusz- 10 15 16 50—170 °C, przez okres 1— czalnika, w temperaturze 25 godzin. 2. Sposób wytwarzania nowych kwasów aryloksyalkilo- aminobenzoesowych i ich estrów o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza rozgaleziony lub prosty lancuch al¬ kilowy CnH2n, w którym n oznacza wartosc 2—12, R± oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa lub 2,3-dwu- hydroksypropylowa, X oznacza grupe fenylowa, naftylowa, tienylowa, furylowa, 1,2,3,4-tetrahydronaftylowa, 4-chloro- -1-naftylowa lub podstawiona grupe fenylowa, w której podstawnikami fenylowymi sa atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, nizsza grupa alkilowa, cyjanowa, trójchlorowcometylowa, grupa aminowa, nizsza grupa alkanoiloaminowa, nizsza grupa alkiloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa, grupa fenoksylowa, p- chlorofenoksylowa, benzyloksylowa, p-chlorobenzyloksy- lowa lub cykloalkilowa, przy czym gdy n= 2 do X nie ozna¬ cza niepodstawionego fenylu, a gdy Rx oznacza atom wodo¬ ru, jego sole metalu alkalicznego lub zasady organicznej, znamienny tym, ze kwas p-aminobenzoesowy o wzorze 2, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym o wzorze 3, w którym X i Y maja wyzej podane znaczenie, a Z oznacza grupe estru alkilo- sulfonianowego, w której alkil posiada co najmniej 2 atomy wegla lub grupe estru arylosulfonianowego i/lub bez roz¬ puszczalnika w temperaturze 50—170°C, przez okres 1— 25 godzin.X- 0-Y -NH^3~C02R1 WZ0R 1 R 1 X0H+W-C(CHJnC0oR -*X0-C(CHJ CO R I zn 2 i 2n 2 R. R, NhL-f\- C0?R1 2 -\_y-™r\ WZ0R 2 R< X0-C(CH2)nCH2Z <- R. 1 X0-C(CH2)nCH OH R, X-0-Y - SCHEMAT WZ0R LDD Z-d 2, z. 435/1400/81, n. 105+20 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL