CS199283B2 - Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof - Google Patents
Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS199283B2 CS199283B2 CS768014A CS801476A CS199283B2 CS 199283 B2 CS199283 B2 CS 199283B2 CS 768014 A CS768014 A CS 768014A CS 801476 A CS801476 A CS 801476A CS 199283 B2 CS199283 B2 CS 199283B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- ethyl
- water
- solution
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká nových aryloxyalkylaminobenzoových kyselin a jejich esterů a způsobu jejich přípravy. Uvedené látky jsou užitečné jako syntetické hypolipidemické sloučeniny, které se hodí pro léčení artheriosklerózy, protože snižují hladinu cholesterolu, triglyceridů a fosfolipidů v séru. Sloučenin podle vynálezu lze použít ke snížení hladiny lipidů v séru, aniž se naruší pozdější stadia biosyntézy cholesterolu. Jde o látky nové, co se týče chemické stavby a možná i co se týče způsobu jejich účinku.The invention relates to novel aryloxyalkylaminobenzoic acids and their esters and to a process for their preparation. They are useful as synthetic hypolipidemic compounds which are useful in the treatment of artheriosclerosis as they lower serum cholesterol, triglycerides and phospholipids. The compounds of the invention can be used to lower serum lipid levels without disrupting the later stages of cholesterol biosynthesis. These are new substances in terms of chemical construction and possibly in terms of their effect.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy aryloxyalkylaminobenzoových kyselin a jejich esterů obecného vzorceThe present invention provides a process for the preparation of aryloxyalkylaminobenzoic acids and their esters of formula
X- O- Y- COÍR1 kde představujeX- Y- O- Co I wherein R 1 represents
Y rozvětvený nebo přímý alkylenový řetězec obecného vzorceY is a branched or straight alkylene chain of formula
CtiHvn , kde n představuje číslo 2 až 12,C 1 Hvn, where n is 2 to 12,
R1 vodík, Cl—C4 alkyl- nebo 2,3-dihydroxypropylskupinu,R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or 2,3-dihydroxypropyl,
X fenyl-, naftyl-, thienyl-, furyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, 4-chlor-l-naftylskupinu a substituovanou fenylskupinu, přičemž fenylskupina obsahuje jako substituenty halogeny, hydroxy-, C1—C4 alkoxy-, Ci—C4 alkyl-, kyano-, trihalogenmethyl-, amino-, Ci—Cd alkanoylamino-, Ci—-C4 alkylamino-, di-Ci—Ci alkylamino-, fenoxy-, p-chlorf enoxy-, benzyloxy-, p-chlorbenzyloxy- nebo Сз—Cd cykloalkylskupinu, a když Ri představuje vodík, jejich solí s alkalickými kovy nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se derivát p-aminobenzoové kyseliny obecného vzorceX phenyl-, naphthyl-, thienyl-, furyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl-, 4-chloro-1-naphthyl and substituted phenyl, wherein the phenyl contains halogen, hydroxy-, C1-C4 alkoxy- , C 1 -C 4 alkyl-, cyano-, trihalomethyl-, amino-, C 1 -C 4 alkanoylamino-, C 1 -C 4 alkylamino-, di-C 1 -C 4 alkylamino-, phenoxy-, p-chlorophenoxy-, benzyloxy-, p- -chlorobenzyloxy- or C 2 -C 6 cycloalkyl, and when R 1 is hydrogen, their alkali metal or organic base salts thereof, characterized in that the p-aminobenzoic acid derivative of the general formula
199263 kde Ri má shora uvedený význam, nechá reagovat s alkylačním činidlem schopným zavést skupinu X—O—Y—, kde X a Y má shora uvedený význam, při teplotě 50 až 170 C po dobu 1 až 25 hodin.199263 wherein R 1 is as defined above, is reacted with an alkylating agent capable of introducing the group X-O-Y-, wherein X and Y are as defined above, at a temperature of 50-170 ° C for 1-25 hours.
Jako vhodné Ci—C4 alkylskupiny přicházejí ve výčtu shora uvedených významů v úvahu například methyl-, ethyl-, isopropyl-, propyl-, terc.amyl-, n-hexyl a terc.butylskupina.Suitable C1-C4 alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, isopropyl, propyl, tert-amyl, n-hexyl and tert-butyl.
V následujícím popise se pod pojmem ,,nižší“ alkyl-, alkoxyskupina apod. rozumí vždy příslušná skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku.In the following description, the term "lower" alkyl, alkoxy and the like means in each case a corresponding group having 1 to 4 carbon atoms.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou bezbarvé nebo světle hnědé krystalické pevné látky nebo bezbarvé nebo světle hnědé oleje. Jsou obvykle rozpustné v organických rozpouštědlech, jako v benzenu, chloroformu, dichlormethanu, N,N-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu a nižších alkanolech.The novel compounds of the invention are colorless or light brown crystalline solids or colorless or light brown oils. They are usually soluble in organic solvents such as benzene, chloroform, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide and lower alkanols.
Sloučeniny podle vynálezu jsou báze a lze je převést na jejich netoxické adiční soli s kyselinami, jako s kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, fosforečnou, jantarovou, citrónovou apod. Sloučeniny, ve kterých Ri představuje vodík, se mohou nechat reagovat se zásadami, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným apod., nebo s organickými bázemi, jako jsou hydroxid amonný, pyridin, mono-, di- nebo trinižšíalkylaminy, jako methylamin, diethylamin, trimethylamin, dibutylamin apod., za vzniku odpovídajících solí karboxylových kyselin.The compounds of the invention are bases and can be converted into their non-toxic acid addition salts such as sulfuric, hydrochloric, phosphoric, succinic, citric, and the like. Compounds in which R 1 is hydrogen can be reacted with bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, or with organic bases such as ammonium hydroxide, pyridine, mono-, di- or tris-lower alkylamines, such as methylamine, diethylamine, trimethylamine, dibutylamine and the like, to form the corresponding carboxylic acid salts.
Vhodnými rozpouštědly pro alkylace jsou hexamethylfosforamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, nižší alkanoly, chloroform, dimethylsulfoxid, benzen, xylen, acetonitril apod.Suitable solvents for the alkylations are hexamethylphosphoramide, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide, lower alkanols, chloroform, dimethylsulfoxide, benzene, xylene, acetonitrile and the like.
Alkylace se mohou provádět s ekvivalentem báze jako uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu. Alternativně se pravit reakcí nižší alkyl-p-aminobenzoátů mohou p-[aryloxyalkyljaminobenzoáty připravit reakcí nižší alkyl-p-aminobenzoátů s aryloxyalkylhalogenidem v přítomnosti ekvivalentu natriumhydridu v inertních rozpouštědlech, jako v hexamethylfosforamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, xylenu apod. při teplotě 50 až 170 CC po dobu 1 až 25 hodin.Alkylations can be carried out with an equivalent of a base such as an alkali metal carbonate or bicarbonate. Alternatively, by reaction of lower alkyl p-aminobenzoates, p- [aryloxyalkyl] aminobenzoates can be prepared by reacting lower alkyl p-aminobenzoates with aryloxyalkyl halide in the presence of sodium hydride equivalent in inert solvents such as hexamethylphosphoramide, Ν, Ν-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, xy and the like at 50 to 170 ° C for 1 to 25 hours.
V případě aryloxyalkylchloridů se mohou alkylace nižšíalkyl-p-aminobenzoátů provádět s ekvivalentem jodidu sodného nebo draselného v inertních rozpouštědlech, jako v hexamethylfosforamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu apod.In the case of aryloxyalkyl chlorides, alkylation of lower alkyl p-aminobenzoates can be performed with sodium or potassium iodide equivalent in inert solvents such as hexamethylphosphoramide, Ν, Ν-dimethylformamide, Ν, dim-dimethylacetamide and the like.
p- (aryloxyalky 1) aminobenzoové kyseliny podle vynálezu se připravují hydrolýzou odpovídajících esterů reakcí s hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným v nižším alkanolu při teplotě 25 až 100 °C. Alternativně se p- (aryloxyalkyl jaminobenzoové kyseliny mohou připravit hydrolýzou p-( aryloxyal kyl Jaminobenzoátů minerálními kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou ve vodě nebo vodných alkanolech.The p- (aryloxyalkyl) aminobenzoic acids of the invention are prepared by hydrolyzing the corresponding esters by reaction with alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a lower alkanol at a temperature of 25 to 100 ° C. Alternatively, p- (aryloxyalkyl) aminobenzoic acids can be prepared by hydrolyzing p- (aryloxyalkyl) aminobenzoates with mineral acids such as hydrochloric, hydrobromic or sulfuric acid in water or aqueous alkanols.
Estery p- (aryloxyalkyl) aminobenzoových kyselin se mohou připravit konverzí příslušných kyselin na chloridy kyselin pomocí reakčních činidel, jako je thionylchlorid a oxalylchlorid a reakcí intermediárních chloridů kyselin s nižšími alkanoly, dinižší-alkylaminoethanoly, nižšími alkoxyethanoly apod. Alternativně se mohou kovové soli, například sodné, draselné, zinečnaté soli apod. karboxylových kyselin, nechat reagovat s nižšími alkylhalogenidy a substituovanými propylhalogenidy, jako je 3-halogen-1,2-propandiol apod., v rozpouštědlech, jako v hexamethylfosforamidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, za vzniku esterů p-{aryloxyalkyl Jaminobenzoových kyselin obecného vzorce I.Esters of p- (aryloxyalkyl) aminobenzoic acids can be prepared by converting the corresponding acids to acid chlorides using reagents such as thionyl chloride and oxalyl chloride and reacting the intermediate acid chlorides with lower alkanols, lower-alkylaminoethanols, lower alkoxyethanols and the like. Alternatively, metal salts such as sodium, potassium, zinc salts and the like of carboxylic acids, reacted with lower alkyl halides and substituted propyl halides such as 3-halo-1,2-propanediol and the like in solvents such as hexamethylphosphoramide or Ν, Ν-dimethylformamide to form esters p- (aryloxyalkyl) aminobenzoic acids of the formula I.
Nové p- (aryloxyalkyl ] aminobenzoáty podle vynálezu lze připravit reduktivní alkylací nižšíalkyl-p-aminobenzoátů nebo p-aminobenzoové kyseliny pomocí vhodného aryloxyalkylaldehydu nebo ketonu v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu nebo/a niklu nebo kobaltu nebo vhodného hydridu kovu. Pro reduktivní alkylací ethyl-p-aminobenzoátu se může použít například Raneyova niklu, vodíku a aryloxyalkylaldehydu. Při reduktivní alkylací se můjako chloridu hlinitého, acetátu piperidinia nebo kyselin.The novel p- (aryloxyalkyl) aminobenzoates of the invention can be prepared by reductive alkylation of lower alkyl p-aminobenzoates or p-aminobenzoic acid with a suitable aryloxyalkylaldehyde or ketone in the presence of a noble metal and / or nickel or cobalt or suitable metal hydride catalyst. For example, Raney nickel, hydrogen and aryloxyalkylaldehyde may be used in the .beta.-aminobenzoate, such as aluminum chloride, piperidinium acetate or acids in reductive alkylation.
Alternativním způsobem přípravy je redukce esteru 4-(acylamino)benzoové kyseliny nebo odpovídající kyseliny kovovým hydridem. Redukcí ethyl-4-hexadekanoylaminobenzoátu nebo 4-hexadekanoylaminobenzoové kyseliny diboranem při teplotě místnosti nebo při teplotě vyšší po dobu 1 až 6 hodin se získá ethyl-4-hexadecylaminobenzoát nebo 4-hexadecylaminobenzoová kyselina.An alternative method of preparation is to reduce the 4- (acylamino) benzoic acid ester or the corresponding acid with a metal hydride. Reduction of ethyl 4-hexadecanoylaminobenzoate or 4-hexadecanoylaminobenzoic acid with diborane at room temperature or above for 1 to 6 hours affords ethyl 4-hexadecylaminobenzoate or 4-hexadecylaminobenzoic acid.
Tyto nové aryloxyalkylaminobenzoové kyseliny a estery se připravují reakcí nižšíalkyl-p-aziridinobenzoátu, nižšíalkyl-p-halogenalkylenaminobenzoátu nebo nižšíalky 1-p-alky 1 (nebo aryl ]sulfonyloxyalkylenaminobenzoátu a sloučenin typu aryl-OH za alkalických nebo kyselých podmínek.These novel aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters are prepared by reacting lower alkyl p-aziridinobenzoate, lower alkyl p-haloalkyleneaminobenzoate or lower alkyl 1-p-alkyl 1 (or aryl) sulfonyloxyalkyleneaminobenzoate and aryl-OH type compounds under alkaline or acidic conditions.
Některé z alkylačních činidel pro přípravu nových sloučenin podle vynálezu se momou připravit podle následujícího schématu:Some of the alkylating agents for preparing the novel compounds of the invention may be prepared according to the following scheme:
Ri RiRi Ri
XOH + w—C(CH2]nCO2R - XO—C(CH2)nCO2RXOH + w - C (CH 2 ) n CO 2 R - XO - C (CH 2 ) n CO 2 R
R2 R2 (1) (2) (3)R2 R2 (1) (2) (2)
Κ1Κ1
IAND
XO—C(CH2)nCH2ZXO-C (CH 2 ) n CH 2 Z
IAND
Rz [5] iRz [5] i
RiRi
XO—C(CH2)nCH2OHXO-C (CH 2) n CH 2 OH
Rz (4)Rz (4)
Jde o případy, kdy představujeThese are cases where it represents
W halogen, n číslo 0 nebo 1 až 11,W halogen, n number 0 or 1 to 11,
Ri ' vodík nebo nižší alkylskupinu aR 1 is hydrogen or lower alkyl;
Ri a Rz atomy vodíku nebo nižší alkylskuplny.R 1 and R 2 are hydrogen atoms or lower alkyl groups.
Přitom se redukcí intermediárního aryloxyalkylderivátu 3 získá odpovídající alkohol 4, který se převede na požadované alky lační činidlo 5 (kde Z představuje halogen, O-umthansulfonátový zbytek apod.j.Reduction of the intermediate aryloxyalkyl derivative 3 yields the corresponding alcohol 4, which is converted to the desired alkylating agent 5 (wherein Z represents a halogen, O-umthanesulfonate residue and the like).
sloučeniny podle vynálezu mají hypolipidemický účinek. Mechanismus účinku těchto sloučenin není znám a vynález není žádným mechanismem omezen. Potvrdilo se však ,že sloučeniny podle vynálezu mají hypolipidemický účinek, experimenty na živočiších, které byly prováděny takto:the compounds of the invention have a hypolipidemic effect. The mechanism of action of these compounds is not known, and the invention is not limited by any mechanism. However, it was confirmed that the compounds of the invention have a hypolipidemic effect, animal experiments, which were carried out as follows:
Sloučeniny byly podávány orálně, smíchané s potravou, skupinám po 4 až 6 samcích krys kmene CFE (Carworth Farms]. Kontrolní skupině 6 až 8 krys byla podávána jen potrava a zkušebním skupinám byla podávána potrava ve směsi s určeným hmotnostním dílem sloučeniny. Po 6 dnech zkoušky byla stanovena koncentrace sterolu extrakční metodou podle Η. H. Lefflera, Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959) a kolorimetrickým stanovením podle Zlatkise a dalších, J. Lab. Clin. Med. 44, 486 (1953). Triglyceridy v séru byly stanoveny automatickým postupem podle Kesslera a Lederera [ „Automation in Analytical QuendÍstry“, Skeggs, L. T., (Ed.), Mediad, lne., New York, 1965, str. 341J. Při těchto testech byla sloučenina považována za hypolipidemicky účinnou, když snížila hladinu sterolu v séru pod hodnotu zjištěnou u kontrolní skupiny nebo/a když snížila hladinu triglyceridu pod hodnotu zjištěnou u kontrolní skupiny. Tabulka I uvádí některé ze sloučenin podle vynálezu a stupeň, na který tyto sloučeniny snižují hladinu sterolů a triglyceridu po jednom týdnu dávkování.Compounds were administered orally, admixed with food, to groups of 4 to 6 male CFE rats (Carworth Farms), control groups of 6 to 8 rats were fed only, and test groups were fed a mixture with the specified weight part of the compound. in the assay, sterol concentration was determined by the extraction method of H. H.effeff, Amer. J. Clin. Path., 31, 310 (1959) and by colorimetric determination according to Zlatkis et al., J. Lab. Clin. Med., 44, 486 (1953). Serum triglycerides were determined by the automated procedure of Kessler and Lederer ("Automation in Analytical Quenders", Skeggs, LT, (Ed.), Mediad, Inc., New York, 1965, p. 341J). hypolipidemically effective when lowering serum sterol levels below that found in the control group and / or when lowering triglyceride levels below those found in the control group. and the degree to which these compounds reduce sterol and triglyceride levels after one week of dosing.
Tabulka 1Table 1
kyselinaacid
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako hypolipidemická činidla u savců při podávání v množství v rozmezí asi od 0,5 mg/ asi do 40 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Přednostní režim dávkování pro dosažení optimálních výsledků je asi od 2 mg/kg asi do 29 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Denní dávka použitá pro pacienta o hmotnosti asi 70 kg činí asi 35 mg až asi 2,8 g, přednostně asi 140 mg až asi 2,0 g.The compounds of the invention are useful as hypolipidemic agents in mammals when administered in an amount ranging from about 0.5 mg / about to 40 mg / kg of body weight per day. A preferred dosage regimen for optimal results is from about 2 mg / kg to about 29 mg / kg of body weight per day. The daily dose used for a patient weighing about 70 kg is about 35 mg to about 2.8 g, preferably about 140 mg to about 2.0 g.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, například s inertním ředidlem nebo s asimilovatelným jedlým nosičem, nebo se mohou uzavřít do tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, nebo se mojiou lisovat na tablety nebo se mohou přímo mísit s potravinou, která je složkou stravy. Pří orálním terapeutickém podávání se účinné složky podle vynálezu mohou mísit s excipienciemi a může se jich používat ve formě tablet, prášků, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček apod. Takové přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny. Procentuální podíl v přípravcích se může ovšem měnit a může být účelně asi od 5 asi do 75 °/o hmotnostních nebo více, vztaženo na dávkovači jednotku. Množství účinné sloučeniny v takových terapeuticky užitečných preparátech má být takové, aby se dosáhlo vhodné dávky. Přednostně se orální přípravky připravují tak, že jednotková dávkovači forma obsahuje asi 10 až asi 500 mg účinné sloučeniny.The active compounds of the invention may be administered orally, for example with an inert diluent or with an assimilable edible carrier, or encapsulated in hard or soft gelatin capsules, or compressed into tablets, or mixed directly with the food ingredient. For oral therapeutic administration, the active ingredients of the invention may be mixed with the excipients and may be used in the form of tablets, powders, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gums and the like. However, the percentage in the compositions may vary and may conveniently be from about 5 to about 75% by weight or more, based on the dosage unit. The amount of active compound in such therapeutically useful preparations should be such that a suitable dosage will be obtained. Preferably, oral preparations are prepared so that the unit dosage form contains about 10 to about 500 mg of the active compound.
Tablety, prášky, pilule, kapsle apod. mohou obsahovat též tyto látky: pojivo, jako je tragant, klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty, jako je střední fosforečnan vápenatý, desintegrační činidla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová apod., lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, a sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin, a příchutě. Pokud je jednotkovou dávkovači formou kapsle, může přípravek obsahovat kromě látek shora uvedeného typu kapalný nosič, jako mastný olej. Mohou být přítomny různé další látky, jako látky tvořící povlak a látky modifikující jinak fyzikální formu dávkovačích jednotek. Tak například tablety, pilule nebo kapsle mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixír může obsahovat účinné sloučeniny, sacharózu, jako sladidlo, methyl- a propylparabens, jako konzervační látky, barvivo a aromatizační látku, jako třešňovou nebo pomerančovou příchuť. Každá látka, které se používá při přípravě všech těchto jednotkových forem, by měla být farmaceuticky čistá a v podstatě netoxická v použitých množstvích.Tablets, powders, pills, capsules and the like may also contain the following: a binder such as tragacanth, acacia, corn starch or gelatin, excipients such as dicalcium phosphate, disintegrating agents such as corn starch, potato starch, alginic acid and the like lubricants such as magnesium stearate, and sweeteners such as sucrose, lactose or saccharin, and flavors. When the unit dosage form is a capsule, the formulation may contain, in addition to substances of the above type, a liquid carrier such as a fatty oil. Various other substances may be present, such as coating agents and modifiers of the otherwise physical form of the dosage units. For example, tablets, pills, or capsules may be coated with shellac, sugar, or both. The syrup or elixir may contain the active compounds, sucrose as a sweetener, methyl and propylparabens as preservatives, a colorant and a flavoring such as cherry or orange flavor. Any agent used in the preparation of all such unit forms should be pharmaceutically pure and substantially non-toxic in the amounts used.
Účinné složky mohou být též zpracovány na přípravky s pozdrženým uvolňováním.The active ingredients may also be formulated as sustained release formulations.
Příklad 1Example 1
6- (2-naf tyloxy) -1-hexanol6- (2-naphthyloxy) -1-hexanol
Do vychlazené banky s kulatým dnem se přidá 4,2 g 57% hydridu sodného v oleji, 50 ml hexamethylfosforamidu a 15,8 g 2-naftolu. Po У2 hodině se směs nechá ohřát 11a teplotu místnosti a přidá se 13,6 g 6-chlor-l-hexanolu. Směs se zahřívá přes noc na 110 °C, ochladí se, zředí vodou a extrahuje etherem. Etherový extrakt se zředí roztokem hydroxidu sodného, pak vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Pevná látka se rozpustí v etheru a roztok se promyje roztokem hydroxidu sodného. Etherická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se zavakua odstraní. Získá se 15,9 g produktu ve formě krystalů o teplotě tání 53 až 56 °C.4.2 g of 57% sodium hydride in oil, 50 ml of hexamethylphosphoramide and 15.8 g of 2-naphthol are added to a cooled round-bottomed flask. After 22 hours the mixture was allowed to warm to room temperature and 13.6 g of 6-chloro-1-hexanol was added. The mixture was heated at 110 ° C overnight, cooled, diluted with water and extracted with ether. The ether extract was diluted with sodium hydroxide solution, then water, dried over magnesium sulfate and the solvent removed in vacuo. The solid was dissolved in ether and washed with sodium hydroxide solution. The ether layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was removed in vacuo. 15.9 g of product are obtained in the form of crystals, m.p. 53-56 ° C.
Příklad 2Example 2
6- (2-naftyloxy) -1-hexanol-O-methylsulfonát6- (2-naphthyloxy) -1-hexanol-O-methylsulfonate
Ke směsi 10,4 g 6-(2-naftyloxy )-l-hexanolu a 8,1 g triethylaminu ve 250 ml dichlormethanu, vychlazené na —8 CC, se pod dusíkem přikape 5,1 g methansulfonylchloridu. Po 1 hodině pří 0 až —8 °C se směs promyje chladnou vodou, 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky.To a mixture of 10.4 g of 6- (2-naphthyloxy) -1-hexanol and 8.1 g of triethylamine in 250 ml of dichloromethane cooled to -8 ° C was added dropwise 5.1 g of methanesulfonyl chloride under nitrogen. After 1 hour at 0 to -8 ° C, the mixture was washed with cold water, 10% hydrochloric acid solution, saturated sodium bicarbonate solution, saturated sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo. Obtained as a white solid.
P ř í к I a d 3Example 3
Ethy l-p-{ [ 6- (2-naftyloxy) hexyl ] aminojbenzoátEthyl 1-p - {[6- (2-naphthyloxy) hexyl] aminobenzoate
Roztok 10,0 g 6-(2-naftyloxy-l-hexanol-Amethansulfonátu a 9,7 g ethyl-4-aminobenzoátu v 50 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá 16 hodin na 110 °C. Roztok se ochladí, zředí vodou, přefiltruje a pevná látka se promyje ethanolem a vodou. Získá se 7,7 g produktu. Překrystalováním z ethanolu a jednou ze směsí aceton-hexan se získají krystaly o teplotě tání 109 až 110 CC.A solution of 10.0 g of 6- (2-naphthyloxy-1-hexanol-amethanesulfonate) and 9.7 g of ethyl 4-aminobenzoate in 50 ml of hexamethylphosphoramide was heated at 110 ° C for 16 hours, cooled, diluted with water, filtered and solid. The product was washed with ethanol and water to give 7.7 g of product, and recrystallized from ethanol and one of the acetone-hexane mixtures to give crystals of m.p. 109-110 ° C.
P ř í к 1 a d 4 p-f [ 6 (2-naftyloxy) hexyl ] aminojbenzoová kyselinaExample 4 p-f [6 (2-naphthyloxy) hexyl] aminobenzoic acid
Roztok 4,8 g ethyl-p-{[6-(2-naftyloxy)hexyl jaminoibenzoátu a 4,8 g hydroxidu draselného ve 100 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí, zředí vodou a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se přefiltruje a pevná látka se promyje směsí ethanolu a vody a překrystaluje ze směsi ether-methylenchlorid a z acetonu. Získají se krystaly o teplotě tání 157 až 159 CC.A solution of 4.8 g of ethyl p - {[6- (2-naphthyloxy) hexyl jaminoibenzoate] and 4.8 g of potassium hydroxide in 100 ml of 95% ethanol is refluxed for 3 hours. The solution was cooled, diluted with water and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was filtered and the solid was washed with a mixture of ethanol and water and recrystallized from ether-methylene chloride and acetone. Crystals of m.p. 157-159 ° C are obtained .
Příklad 5Example 5
2- [ 2-naf tyloxy) ethanol2- [2-naphthyloxy) ethanol
Roztok 14,4 g 2-naftolu, 12,1 g 2-bromethanolu a 5,9 g methoxidu sodného ve 100 ml ethanolu se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odstraní a zbytek se extrahuje etherem. Eíherický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získají se krystaly o teplotě tání 65 až 70 ~C.A solution of 14.4 g of 2-naphthol, 12.1 g of 2-bromoethanol and 5.9 g of sodium methoxide in 100 ml of ethanol is allowed to stand at room temperature for 2 days. The solvent was removed in vacuo and the residue was extracted with ether. The ethereal extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. Crystals of m.p. 65-70 ° C are obtained.
Příklad 6Example 6
2-(2-naftyloxy )ethanol-O-inethansulfonát2- (2-naphthyloxy) ethanol-O-inethanesulfonate
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 13,5 g 2-(2-naftyloxyjethanolu ve 400 ml dichlormethanu nechá reagovat s 9,5 g methansulfonylchloridu v přítomnosti 11,4 g triethylaminu. Získá se produkt ve formě světle hnědých krystalů.In the manner described in Example 2, 13.5 g of 2- (2-naphthyloxyethanol in 400 ml of dichloromethane) was reacted with 9.5 g of methanesulfonyl chloride in the presence of 11.4 g of triethylamine to give the product as pale brown crystals.
Příklad 7Example 7
Ethy 1-p-f [ 2- [ 2-naftyloxy) ethyl ] aminojbenzoátEthyl 1 -? - [2- [2-naphthyloxy) ethyl] aminobenzoate
Směs 18,7 g 2-(2-naftyloxy )ethanol-O-methansulfonátu a 23,6 g ethyl-p-aminobenzoátu se zahřívá ve 300 ml hexamethylfosforamidu při 110 po dobu 16 hodin. Směs se ochladí, zředí vodou a zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se krystalický produkt. Překrystalováním z ethanolu se získají krystaly o teplotě tání 158 až 162 °C.A mixture of 18.7 g of 2- (2-naphthyloxy) ethanol-O-methanesulfonate and 23.6 g of ethyl p-aminobenzoate is heated in 300 ml of hexamethylphosphoramide at 110 for 16 hours. The mixture was cooled, diluted with water and worked up as described in Example 3. A crystalline product was obtained. Recrystallization from ethanol gave crystals of m.p. 158-162 ° C.
Příklad 8Example 8
2-(2-thienyl Jethanol-O-methylsulfonát2- (2-thienyl Jetanol-O-methylsulfonate)
Směs 12,8 g 2-(2-thienylJethanolu a 20,2 g triethylaminu v 500 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 12,6 g methansulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se produkt ve formě oleje.A mixture of 2- (2-thienyl) ethanol (12.8 g) and triethylamine (20.2 g) in dichloromethane (500 ml) was treated with methanesulfonyl chloride (12.6 g) as described in Example 2. The product was obtained as an oil.
P ř í к 1 a d 9Example 1 a d 9
Ethy 1-p- [ 2- (2-ethieny 1 ) ethy lamino J benzoátEthyl 1- [2- (2-ethenyl) ethylamino] benzoate
Směs 33,0 g ethyl-p-aminobenzoátu a 2- (2-thienyl) ethanol-O-methansulfonátu ve 100 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 125 °C 16 hodin. Roztok se ochladí, zředí vodou a extrahuje etherem. Etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbylý olej se chromatografuje na silikagelu (chloroform). Z frakcí obsahujících produkt se odstraní rozpouštědlo. Získají se krystaly, které se překrystalují z hexanu. Získané krystaly mají bod tání 93 až 96 °C.A mixture of 33.0 g of ethyl p-aminobenzoate and 2- (2-thienyl) ethanol-O-methanesulfonate in 100 ml of hexamethylphosphoramide was heated at 125 ° C for 16 hours. The solution was cooled, diluted with water and extracted with ether. The ether extracts were dried (MgSO4) and the solvent removed in vacuo. The residual oil is chromatographed on silica gel (chloroform). The solvent was removed from the product-containing fractions. Crystals are obtained which are recrystallized from hexane. The crystals obtained have a melting point of 93-96 ° C.
Přikladlo p-12- (2-thienyl) ethy lamino ] benzoová kyselinaExample p-12- (2-thienyl) ethylamino] benzoic acid
Směs 29,7 g ethy 1-p-[ 2-(2-thienylethylamino Jbenzoátu a 29 g hydroxidu draselného ve 200 ml 95o/o ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4. Získá se produkt o teplotě tání 161 až 163 CC.A mixture of 29.7 g of ethyl 1- [2- (2-thienylethylamino) benzoate and 29 g of potassium hydroxide in 200 ml of 95% ethanol was refluxed for 3 hours. mp 161-163 ° C.
Příklad 11Example 11
2- (1-naftyloxy }ethanol-O-methansulf onát2- (1-naphthyloxy) ethanol-O-methanesulfonate
К roztoku 18,8 g 2-(l-naftyloxy)ethanolu a 15,1 g triethylaminu ve 425 ml dichlormethanu se přidá 12,6 g methansulfonylchloridu a po zpracování jako v příkladu 1 se získá produkt.To a solution of 18.8 g of 2- (1-naphthyloxy) ethanol and 15.1 g of triethylamine in 425 ml of dichloromethane was added 12.6 g of methanesulfonyl chloride and after working up as in Example 1 the product was obtained.
Příklad 12Example 12
Ethyl-p-j [ 2- (1-naftyloxy) ethyl ] aminojbenzoátEthyl p- [2- (1-naphthyloxy) ethyl] aminobenzoate
Roztok 29,1 g 2-(l-naftyloxy )ethanol-O-methansulfonátu a 33 g ethyl-p-aminobenzoátu ve 100 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 100 °C po dobu 16 hodin. Roztok se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3 a získá se produkt. Překrystalováním se získají krystaly o teplotě tání 124 až 127 °C.A solution of 29.1 g of 2- (1-naphthyloxy) ethanol-O-methanesulfonate and 33 g of ethyl p-aminobenzoate in 100 ml of hexamethylphosphoramide was heated at 100 ° C for 16 hours. The solution was treated as described in Example 3 to give the product. Recrystallization gave crystals of m.p. 124-127 ° C.
Příklad 13 p-( [ 2- (1-naftyloxy) ethyl ] aminojbenzoová kyselinaExample 13 p - ([2- (1-naphthyloxy) ethyl] aminobenzoic acid)
Roztok 12 g ethyl-p-[2~(1-naftyloxyjethylaminojbenzoátu a 15,8 g hydroxidu draselného ve 100 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se zředí 75 ml vody a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltruje, promyje 50% ethanolem a vodou. Překrystalováním z ethanolu se získá produkt ve formě krystalů o teplotě tání 193 až 194 CC.A solution of 12 g of ethyl p- [2- (1-naphthyloxy-ethylamino) -benzoate and 15.8 g of potassium hydroxide in 100 ml of 95% ethanol is refluxed for 3 hours, diluted with 75 ml of water and acidified with concentrated hydrochloric acid. , washed with 50% ethanol and water. Recrystallization from ethanol gives the product as crystals, mp 193-194 C C.
Příklad 14Example 14
Ethyl-p-j [2-(2,4-dichlorfenoxy) ethyl]aminojbenzoátEthyl p-J [2- (2,4-dichlorophenoxy) ethyl] aminobenzoate
Roztok 22,8 g ^-brom-2,4-dichlorfenetolu a 29,8 g ethyl-4-aminobenzoátu ve 100 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 125 CC po dobu 16 hodin. Roztok se vychladí, zředí 80 ml vody a přefiltruje. Pevná látka se promyje 50% ethanolem a získá se produkt. Překrystalováním z ethanolu se získají krystaly o teplotě tání 111 až 113 ~C,A solution of 22.8 g of 4-bromo-2,4-dichlorophenetol and 29.8 g of ethyl 4-aminobenzoate in 100 ml of hexamethylphosphoramide is heated to 125 DEG C. for 16 hours. The solution is cooled, diluted with 80 ml of water and filtered. The solid was washed with 50% ethanol to give the product. Recrystallization from ethanol gives crystals of m.p. 111-113 ° C.
Příklad 15 p-[ [ 2- (2,4-dichloríenoxy) ethyl ] amino)benzoová kyselinaExample 15 p - [[2- (2,4-dichlorophenoxy) ethyl] amino) benzoic acid
Roztok 15 g ethyl-p-|[2-(2,4-dichlorfenoxy)ethyljaminojbenzoátu a 15 g hydroxidu draselného ve 200 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí, zředí vodou, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a přefiltruje. Pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získají se krystaly o teplotě tání 203 až 205 '-'C.A solution of 15 g of ethyl p- [2- (2,4-dichlorophenoxy) ethyl] aminobenzoate and 15 g of potassium hydroxide in 200 ml of 95% ethanol is refluxed for 3 hours. The solution was cooled, diluted with water, acidified with concentrated hydrochloric acid and filtered. The solid was recrystallized from ethanol. Crystals of m.p. 203-205 ° C are obtained.
Příklad 16Example 16
6- (fenoxy ) -1-hexanol6- (phenoxy) -1-hexanol
К roztoku 10,3 g fenolu ve 25 ml hexamethylfosforamidu se přidá 4,2 g 57% hydridu sodného v oleji. Když skončí vývoj vodíku, přidá se směs 13,6 g 6-chlorhexan-l-olu ve 25 ml hexamethylfosforamidu a směs se zahřívá na 110 °C po dobu 16 hodin. Roztok se ochladí, zředí vodou a extrahuje etherem. Etherické extrakty se promyjí roztokem hydroxidu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 69 až 74 °C.4.2 g of 57% sodium hydride in oil are added to a solution of 10.3 g of phenol in 25 ml of hexamethylphosphoramide. When the evolution of hydrogen ceased, a mixture of 13.6 g of 6-chloro-hexan-1-ol in 25 ml of hexamethylphosphoramide was added and the mixture was heated at 110 ° C for 16 hours. The solution was cooled, diluted with water and extracted with ether. The ethereal extracts were washed with sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. White crystals of m.p. 69-74 ° C are obtained.
Příklad 17Example 17
6- (fenoxy) -1-hexanol-O-methansulf onát6- (phenoxy) -1-hexanol-O-methanesulfonate
Ke směsi 9,7 g 6-(fenoxy )-l-hexanolu ve 250 ml dichlormethanu, obsahující 11,1 g triethylaminu, vychlazené na —2°C, se přidá methansulfonylchlorid (6,95 g). Produkt se izoluje způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se produkt ve formě oleje.To a mixture of 9.7 g of 6- (phenoxy) -1-hexanol in 250 mL of dichloromethane containing 11.1 g of triethylamine cooled to-2 ° C was added methanesulfonyl chloride (6.95 g). The product was isolated as described in Example 2. The product was obtained as an oil.
Příklad 18Example 18
Ethyl-p- (6-fenoxyhexy lamino) benzoátEthyl p- (6-phenoxyhexylamino) benzoate
Roztok 13,6 g 6-(fenoxy)-l-hexanol-O-methansulfonátu a 16,5 g ethyl-p-aminobenzoátu v 75 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 110CC po dobu 16 hodin. Produkt se izoluje způsobem popsaným v příkladu 3. Získané krystaly se překrystalují z ethanolu. Získané krystaly mají teplotu tání 105 až 108 °C.A solution of 13.6 g of 6- (phenoxy) -1-hexanol-O-methanesulfonate and 16.5 g of ethyl p-aminobenzoate in 75 ml of hexamethylphosphoramide is heated at 110 ° C for 16 hours. The product is isolated as described in Example 3. The crystals obtained are recrystallized from ethanol. The crystals obtained have a melting point of 105-108 ° C.
Příklad 19 p- (6-fenoxyhexy lamino) benzoová kyselinaExample 19 p- (6-Phenoxyhexylamino) benzoic acid
Směs 5 g ethyl-p-[6-(fenoxyhexyl)amino]benzoátu a 5 g hydroxidu draselného ve 100 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou a přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou a 50% ethanolem. Získané krystaly tají při 168 až 170 °C.A mixture of 5 g of ethyl p- [6- (phenoxyhexyl) amino] benzoate and 5 g of potassium hydroxide in 100 ml of 95% ethanol is refluxed for 3 hours. The mixture was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid, diluted with water and filtered. The solid was washed with water and 50% ethanol. The crystals obtained melted at 168-170 ° C.
Příklad 20Example 20
11-fenoxyundekanová kyselina11-Phenoxyundecanoic acid
Ke směsi 9,4 g fenolu, 26,5 g 11-bromundekanové kyseliny a 250 ml hexamethylfosforamidu, vychlazené v ledové lázni, se přidá 10,5 g methoxidu sodného. Vznikne viskózní hmota a směs se míchá a zahřívá 20 hodin na 100 °C. Směs se zředí chladnou vodou, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Získají se šedé krystaly. Překrystalováním z acetonu se získají světle šedé krystaly o teplotě tání 76 až 78 CC. Z matečných louhů se získá další podíl krystalů o teplotě tání 75 až 77 :C.10.5 g of sodium methoxide are added to a mixture of 9.4 g of phenol, 26.5 g of 11-bromodecanoic acid and 250 ml of hexamethylphosphoramide, cooled in an ice bath. A viscous mass was formed and the mixture was stirred and heated to 100 ° C for 20 hours. The mixture was diluted with cold water, acidified with concentrated hydrochloric acid, filtered and the solid washed with water. Gray crystals are obtained. Recrystallization from acetone gives pale gray crystals, mp 76-78 C. C. From the mother liquors gave additional crystals, mp 75-77 C.
Příklad 21Example 21
11-fenoxy-l-undekanol11-Phenoxy-1-undecanol
Ke 100 ml 1 M diboranu v tetrahydrofuranu, pod dusíkem vychlazenému v ledové lázni, se přikapává 13,92 g 11-fenoxyundekanové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu po dobu 30 minut. Roztok se nechá stát 19 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije na led. Směs se nechá stát, pak se přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 56 až 58 CC. Překrystalováním vzorku z ethanolu se získají bílé krystaly o teplotě tání 56,6 až 57,5 °C.To 100 ml of 1M diborane in tetrahydrofuran, under nitrogen cooled in an ice bath, was added dropwise 13.92 g of 11-phenoxyundecanoic acid in 50 ml of tetrahydrofuran over 30 minutes. The solution was allowed to stand for 19 hours at room temperature and then poured onto ice. The mixture was allowed to stand, then filtered and the solid washed with water. White crystals, mp 56-58 C C. Recrystallization of a sample from ethanol gives white crystals, melting at 56.6 to 57.5 ° C.
Příklad 22Example 22
11-fenoxy-l-undekanol-O-methansulfonát11-Phenoxy-1-undecanol-O-methanesulfonate
К roztoku 10,6 g 11-fenoxy-l-undekanolu, 200 ml dichlormethanu a 8,4 g triethylaminu, vychlazenému na —8°C v lázni z ledu a soli, se přikape během 10 minut roztok 3,38 ml methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Roztok se 30 minut míchá při —8 °C, promyje se 150 ml ledové vody, 75 ml chldné 100/o kyseliny chlorovodíkové, 75 ml chladného nasyceného kyselého uhličitanu sodného, 75 ml chladného nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získají se špinavě bílé krystaly o teplotě tání 54 až 58 CC.To a solution of 10.6 g of 11-phenoxy-1-undecanol, 200 ml of dichloromethane and 8.4 g of triethylamine, cooled to -8 ° C in an ice-salt bath, was added dropwise a solution of 3.38 ml of methanesulfonyl chloride in 10 ml. ml of dichloromethane. The solution was stirred at -8 ° C for 30 minutes, washed with 150 ml of ice water, 75 ml of cold 100% hydrochloric acid, 75 ml of cold saturated sodium bicarbonate, 75 ml of cold saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. The solvent was removed in vacuo. Obtained off-white crystals, m.p. 54-58 ° C.
Příklad 23Example 23
Ethyl-p- [ (11-fenoxyundecyl) amino] benzoátEthyl p - [(11-phenoxyundecyl) amino] benzoate
Směs 16,5 g ethyl-p-aminobenzoátu, 10,3 gramu 11-fenoxy-l-undekanol-O-methansulfonátu a 50 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 100 až 110 °G 20 hodin, pak se ochladí a zředí 30 ml ethanolu a 10 ml vody. Po ochlazení se odfiltruje pevná látka, ze které se promytím směsí ethanol—voda . (1:1) a vodou získají žluté krystaly o teplotě tání 83 až 87 °C. Překrystalováním z ethanolu se získají žluté jehličky o teplotě tání 89 až 90 CC.A mixture of 16.5 g of ethyl p-aminobenzoate, 10.3 g of 11-phenoxy-1-undecanol-O-methanesulfonate and 50 ml of hexamethylphosphoramide is heated at 100 to 110 ° C for 20 hours, then cooled and diluted with 30 ml of ethanol and 10 ml water. After cooling, the solid is filtered off and washed with ethanol-water. (1: 1) and water gave yellow crystals of m.p. 83-87 ° C. Recrystallization from ethanol gave yellow needles, mp 89-90 ° C.
P ř í k 1 a d 24 p- (4-f enoxybutylamino) benzoová kyselinaEXAMPLE 24 p - (4-Phenoxybutylamino) benzoic acid
Ke směsi 15 ml hexamethylfosforamidu, 0,86 g hydridu sodného (56 % v oleji) a 4,32 g 1,4-dibrombutanu, ochlazené v ledové lázni, se přikape během % hodiny 1,88 g fenolu v 15 ml hexamethylfosforamidu. Směs se 1 hodinu míchá při 0 !=C, přidá se 3,30 g ethyl-p-amínobenzoátu a směs se 16 hodin zahřívá na parní lázni. Směs se ochladí, zředí ! 15 ml vody, ochladí, ! přefiltruje a pevná látka se promyje směsí ethanol—voda (1: : 1). Získají se světle hnědé krystaly.To a mixture of 15 ml of hexamethylphosphoramide, 0.86 g of sodium hydride (56% in oil) and 4.32 g of 1,4-dibromobutane, cooled in an ice bath, 1.88 g of phenol in 15 ml of hexamethylphosphoramide are added dropwise over 1 hour. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour . = C, 3.30 g of ethyl p-aminobenzoate is added and the mixture is heated on a steam bath for 16 hours. The mixture is cooled, diluted! 15 ml water, cool,! Filter and wash the solid with ethanol-water (1: 1). Light brown crystals are obtained.
Ke 4,7 ! g surového produktu se přidá 5 g hydroxidu draselného a 80 ml směsi ethanol—voda (9:1) a směs se 3 hodiny vaří pod !!zpětným chladičem. Směs se za horka okyselí ! koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zředí ! vodou. Po vychlazení se odfiltrují světle hnědé krystaly. Surový produkt se rozpustí v chloroformu a roztok se přefiltruje přes silikagel. Po promytí chloroformem se produkt eluuje promytím směsí benzenu a kyseliny octové (3:1) a chloroformu a kyseliny octové (3 : 1). Rozpouštědlo se odstraní a produkt se překrystaluje z ethanolu. Získají se světle hnědé krystaly o teplotě tání 153 až 155 CC.Ke 4,7! g of the crude product was added 5 g of potassium hydroxide and 80 ml of ethanol-water (9: 1) and the mixture was refluxed for 3 hours. The mixture is acidified hot! with concentrated hydrochloric acid and diluted! water. After cooling, the light brown crystals are filtered off. The crude product was dissolved in chloroform and the solution was filtered through silica gel. After washing with chloroform, the product was eluted by washing with a mixture of benzene and acetic acid (3: 1) and chloroform and acetic acid (3: 1). The solvent was removed and the product was recrystallized from ethanol. Light brown crystals of m.p. 153 DEG-155 DEG C. are obtained.
Příklad 25Example 25
Ethy l-p-j [ 2- (p-bromf enoxy) ethy 1 ] aminojbenzoátEthyl 1-p- [2- (p-bromophenoxy) ethyl] aminobenzoate
Směs 26,4 g ethyl-p-aminobenzoátu, 22,4 g 2-bromethyl-p-bromfenyletheru a 80 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 100 až 110 °C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí, zředí 25 ml vody, ochladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje 100 ml směsi ethanol— voda (1:1), 25 ml ethanolu a vodou. Získají se světle hnědé krystaly o teplotě tání 128 až 133 °C. Překrystalováním z ethanolu se získají žluté krystaly o teplotě tání 135,5 až 137 °C.A mixture of 26.4 g of ethyl p-aminobenzoate, 22.4 g of 2-bromoethyl-p-bromophenyl ether and 80 ml of hexamethylphosphoramide is heated at 100 to 110 ° C for 20 hours. The mixture was cooled, diluted with 25 mL of water, cooled and filtered. The solid was washed with 100 mL of ethanol-water (1: 1), 25 mL of ethanol and water. Light brown crystals of m.p. 128-133 ° C are obtained. Recrystallization from ethanol gave yellow crystals of m.p. 135.5-137 ° C.
Příklad 26 p-j [ 2- (p-bromf enoxy) ethyl) aminojbenzoová kyselinaExample 26 p- [2- (p-bromophenoxy) ethyl] aminobenzoic acid
Směs 10,0 g ethyl-p-j(2-(p-bromfeno.xy )ethyl jaminojbenzoátu, 10 g hydroxidu draselného a 100 ml směsi ethanol—voda (9 : : 1) se 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se okyselí za horka koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou, vychladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou. Získají se krystaly o teplotě tání 190 až 192 °C. Překrystalováním z ethanolu (500 ml) se získají bílé krystaly o teplotě tání 194 až 196 CC.A mixture of 10.0 g of ethyl p- (2- (p-bromophenoxy) ethyl) aminobenzoate, 10 g of potassium hydroxide and 100 ml of ethanol-water (9: 1) was refluxed for 3.5 hours. The solid was washed with water to give crystals, m.p. 190-192 ° C. Recrystallization from ethanol (500 ml) gave white crystals, mp 194-196 ° C. C.
Příklad 27 p- [ [ 11 -f e nox у undec у 1) amino ] benzoová kyselinaExample 27 p - [[11-Phenoxy-undecyl] amino] benzoic acid
Směs 7,0 g ethyl-p-[ (11-fenoxyundecyl)aminojbenzoátu, 7,0 g hydroxidu draselného a 150 ml směsi ethanol—voda (9:1) se refluxuje po dobu 3,5 hodin. Směs se za horka okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou, ochladí a odfiltrují se bílé krystaly o teplotě tání 117 až 119 °C. Překrystalováním z ethanolu se získají bílé krystaly o teplotě tání 118 až 119,5° Celsia.A mixture of 7.0 g of ethyl p - [(11-phenoxyundecyl) amino] benzoate, 7.0 g of potassium hydroxide and 150 ml of ethanol-water (9: 1) was refluxed for 3.5 hours. The mixture was hot acidified with concentrated hydrochloric acid, diluted with water, cooled, and white crystals of m.p. 117-119 ° C were filtered off. Recrystallization from ethanol gave white crystals of m.p. 118-119.5 ° C.
Příklad 28Example 28
Ethyl-p- (2-fenoxyethylamíno) benzoátEthyl p- (2-phenoxyethylamino) benzoate
Směs 33 g ethyl-p-aminobenzoátu, 80 ml hexamethylfosforamidu a 20,1 g β-bromfenetolu se zahřívá na 110 °C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí, zředí 25 ml vody a ochladí. Pevná látka se odfiltruje, promyje ethanolem a vodou. Získají se krystaly o teplotě tání 126 až 129 cq. Prekrystalováním z ethanolu se získají bledě žluté krystaly o teplotě tání 129 až 131 -C.A mixture of 33 g of ethyl p-aminobenzoate, 80 ml of hexamethylphosphoramide and 20.1 g of β-bromophenetol is heated at 110 ° C for 20 hours. The mixture was cooled, diluted with 25 mL of water and cooled. The solid was filtered, washed with ethanol and water. Crystals having a melting point of 126 to 129 cq are obtained. Recrystallization from ethanol gave pale yellow crystals of m.p. 129-131C.
Příklad 29 p- (2-f enoxyethylamino) benzoová kyselinaExample 29 p- (2-phenoxyethylamino) benzoic acid
Směs 12 g ethyl-p-(2-fenoxyethylamino)benzoátu, 12 g hydroxidu draselného a! 200 ml směsi ethanol—voda (9:1) se refluxuje po dobu 3,5 hodin. Roztok se za horka okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou, ochladí, přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Získají se krystaly o teplotě tání 172 ! až 175 ~C. Překrystalováním z ethanolu se získají bílé krystaly o teplotě tání 174 až 176 °C.A mixture of 12 g of ethyl p- (2-phenoxyethylamino) benzoate, 12 g of potassium hydroxide and 1 g of potassium hydroxide. 200 mL of ethanol-water (9: 1) was refluxed for 3.5 hours. The solution was hot acidified with concentrated hydrochloric acid, diluted with water, cooled, filtered and the solid washed with water. Crystals of m.p. to 175 ~ C. Recrystallization from ethanol gave white crystals, m.p. 174-176 ° C.
P říklad 30Example 30
Ethyl-p- [ (3-fenoxypropyl) amino ] benzoátEthyl p - [(3-phenoxypropyl) amino] benzoate
Směs 33 g ethyl-p-aminobenzoátu, 21,5 g 3-brornpropylfenyletheru a 100 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 100 až 110 °C v olejové lázni po dobu 20 hodin. Směs se ochladí, zředí 50 ml vody, ochladí, pevná látka se odfiltruje, promyje směsí ethanol— voda (1:1) a vodou. Získají se žluté krystaly o teplotě tání 73 až 74 °C.A mixture of 33 g of ethyl p-aminobenzoate, 21.5 g of 3-bromopropylpropyl ether and 100 ml of hexamethylphosphoramide is heated at 100 to 110 ° C in an oil bath for 20 hours. The mixture was cooled, diluted with 50 ml of water, cooled, the solid was filtered off, washed with ethanol-water (1: 1) and water. Yellow crystals of m.p. 73-74 ° C are obtained.
P říklad 31 p- [ () amino ] benzoová kyselinaExample 31 p - [() amino] benzoic acid
Směs 15 g ethyl-p-[ (3-fenoxypropyl)aminojbenzoátu, 15 g hydroxidu draselného a 150 ml směsi ethanol—voda (9:1] se refluxuje po dobu 3,5 hodiny. Směs se za horka okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou, ochladí. Odfiltrují se žluté krystaly o teplotě tání 159 až 162 c Celsia. Překrystalováním z ethanolu se získají bledě žluté krystaly o teplotě 4ání 161 až 163 °C.A mixture of 15 g of ethyl p - [(3-phenoxypropyl) amino] benzoate, 15 g of potassium hydroxide and 150 ml of ethanol-water (9: 1) was refluxed for 3.5 hours, acidified hot with concentrated hydrochloric acid, diluted water cooled. filtered to give yellow crystals, mp 159-162 C. c. Recrystallization from ethanol gives pale yellow crystals, mp 4ání 161-163 ° C.
Příklad 32Example 32
2-fenoxy-l-propanol2-Phenoxy-1-propanol
Ke 200 ml 1 M borhydridu v tetrahydrofuranu, ochlazenému pod dusíkem v ledové lázni, se za míchání přikape 24,9 g 2-fenoxypropionové kyseliny ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu v průběhu 25 minut. Směs se nechá 23 hodin stát při teplotě místnosti a pak se vlije na led. Pak se směs nechá stát a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za vakua. Získá se produkt ve formě žlutého oleje.To 200 ml of 1M borohydride in tetrahydrofuran, cooled under nitrogen in an ice bath, 24.9 g of 2-phenoxypropionic acid in 100 ml of dry tetrahydrofuran is added dropwise over 25 minutes. The mixture was allowed to stand at room temperature for 23 hours and then poured onto ice. The mixture was allowed to stand and extracted with dichloromethane. The extracts were dried (MgSO4) and concentrated in vacuo. Obtained as a yellow oil.
Příklad 33Example 33
2-fenoxy-l-propanol-O-methansulfonát2-Phenoxy-1-propanol-O-methanesulfonate
К roztoku 15,2 g 2-fenoxy-l-propanolu,To a solution of 15,2 g of 2-phenoxy-1-propanol,
20,8 ml triethylaminu a 300 ml dichlormethanu, ochlazenému na —10 °C v lázni z ledu a soli, se přikape 7,78 ml methansulfonylchloridu během 10 minut. Roztok se míchá při —10 CC po dobu 30 minut, promyje se 100 ml ledové vody, 100 ml chladné 10(% kyseliny chlorovodíkové, 100 ml chladného nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se produkt ve formě oleje.20.8 ml of triethylamine and 300 ml of dichloromethane cooled to -10 ° C in an ice-salt bath were added dropwise with 7.78 ml of methanesulfonyl chloride over 10 minutes. The solution was stirred at -10 ° C for 30 minutes, washed with 100 mL of ice water, 100 mL of cold 10% hydrochloric acid, 100 mL of cold saturated sodium bicarbonate solution, 100 mL of saturated sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. The mixture was evaporated in vacuo to give the product as an oil.
Příklad 34 p- [ (2-fenoxypropy 1)amino ] benzoová kyselinaExample 34 p - [(2-Phenoxypropyl) amino] benzoic acid
Směs 33 g ethyl-p-aminobenzoátu, 0,10 molu 2-fenoxy-l-propanol-O-methansulfonátu a 80 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 125 :C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Etherický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za vakua na olej. Olej se spojí se směsí 250 ml směsi ethanol—voda (9:1) a 20 g hydroxidu draselného a výsledná směs se 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou a extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují na olej. Přidá se ethanol a směs se vychladí. Odfiltruje se produkt o teplotě táni 140 až 144 ~C. Překrystalováním se získá produkt ve formě krystalů o teplotě tání 145 až 147 °C.A mixture of 33 g of ethyl p-aminobenzoate, 0.10 mole of 2-phenoxy-l-propanol O-methanesulfonate and 80 ml of hexamethylphosphoramide is heated at 125 C for 18 hours. The mixture was cooled, poured into water and extracted with ether. The ethereal extract was washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to an oil. The oil was combined with a mixture of 250 ml of ethanol-water (9: 1) and 20 g of potassium hydroxide, and the resulting mixture was refluxed for 3.5 hours. The mixture was acidified with concentrated hydrochloric acid, diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to an oil. Ethanol was added and the mixture was cooled. The product, m.p. 140 DEG-144 DEG C., is filtered off. Recrystallization gave the product as crystals, m.p. 145-147 ° C.
Příklad 35Example 35
2- [ p- (benzyloxy) fenoxy ] -2-methylpropionová kyselina2- [p- (benzyloxy) phenoxy] -2-methylpropionic acid
К roztoku 10,0 g hydrochinonmonobenzyletheru ve 40 ml hexamethylfosforamidu se přidá 2,7 g methoxidu sodného. Směs se míchá 10 minut a přidá se 10,3 g ethyl-2-bromisobutyrátu. Směs se 22 hodin zahřívá na 120 °C. Pak se nechá stát a přefiltruje se. Pevná látka se rozpustí ve 150 ml směsi ethanol—voda (9:1) a přidá se 10 g hydroxidu draselného. Směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zředí vodou. Pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Získané krystaly se rozpustí ve vodném hydroxidu sodném a roztok se jednou extrahuje chloroformem a jednou etherem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs se přefiltruje. Pevná látka se překrystaluje z ledové kyseliny octové. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 134 až 137 °C.To a solution of 10.0 g of hydroquinone monobenzyl ether in 40 ml of hexamethylphosphoramide was added 2.7 g of sodium methoxide. The mixture was stirred for 10 minutes and 10.3 g of ethyl 2-bromoisobutyrate was added. The mixture was heated at 120 ° C for 22 hours. It is then allowed to stand and filtered. The solid was dissolved in 150 mL of ethanol-water (9: 1) and 10 g of potassium hydroxide was added. The mixture was refluxed for 6 hours, acidified with concentrated hydrochloric acid and diluted with water. The solid was filtered and washed with water. The obtained crystals were dissolved in aqueous sodium hydroxide and the solution was extracted once with chloroform and once with ether. The aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid and the mixture was filtered. The solid was recrystallized from glacial acetic acid. White crystals of m.p. 134-137 ° C are obtained.
Redukcí borhydridem v tetrahydrofuranu se získá 2-[p-(benzyloxy)fenoxy]propan-l-ol, který se převede na O-methansulfonát. Této látky se použije jako alkylačního činidla.Reduction with borohydride in tetrahydrofuran affords 2- [p- (benzyloxy) phenoxy] propan-1-ol which is converted to the O-methanesulfonate. This material is used as an alkylating agent.
Příklad 36Example 36
Ethyl-2- [ p- (benzyloxy) fenoxy ] propionátEthyl 2- [p- (benzyloxy) phenoxy] propionate
Ke 20,0 g p-(benzyloxy)fenolu v 80 ml suchého hexamethylfosforamidu se přidá 5,4 g methoxidu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut a přidá se 18,1 g ethyl-2-brompropionátu (exotermní reakce). Po 15 minutách se směs 16 hodin zahřívá na parní lázni. Pak se směs nalije na led, výsledná směs se extrahuje etherem, etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua vysuší. Získají se špinavě bílé krystaly o teplotě tání 36 až 44 eC. Po dvojnásobném překrystalování z ethanolu se získají špinavě bílé krystaly o teplotě tání 46 až 49 °C.To 20.0 g of p- (benzyloxy) phenol in 80 ml of dry hexamethylphosphoramide was added 5.4 g of sodium methoxide. The mixture was stirred for 10 minutes and 18.1 g of ethyl 2-bromopropionate (exothermic reaction) was added. After 15 minutes, the mixture was heated on a steam bath for 16 hours. The mixture is poured onto ice, the resulting mixture is extracted with ether, the ether extracts are washed with water, dried over magnesium sulphate and dried in vacuo. Give offwhite crystals, mp 36-44 e C. Two recrystallizations from ethanol gave off-white crystals, mp 46-49 ° C.
Příklad 37 p-j [ 2- (2-naftyloxy) ethyl ] aminojbenzoová kyselinaExample 37 p- [2- (2-Naphthyloxy) ethyl] aminobenzoic acid
Směs 3,0 g ethyl-p-|[ 2-(2-naftyloxy) ethyl ]aminojbenzoátu a 3,0 g hydroxidu draselného ve 200 ml směsi ethanol—voda (95:5) se refluxuje 3 hodiny. Směs se zředí 100 ml vody a její pH se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou nastaví na 6. Směs se přefiltruje a pevná látka se promývá 50 ml vody a 20 ml směsi ledový ethanol—voda [4:1]. Získá se produkt o teplotě tání 208 až 211°C.A mixture of 3.0 g of ethyl p- [2- (2-naphthyloxy) ethyl] aminobenzoate and 3.0 g of potassium hydroxide in 200 ml of ethanol-water (95: 5) was refluxed for 3 hours. The mixture was diluted with 100 mL of water and adjusted to pH 6 with concentrated hydrochloric acid. The mixture was filtered and the solid was washed with 50 mL of water and 20 mL of ice-ethanol-water [4: 1]. M.p. 208-211 ° C.
Příklad 38Example 38
Ethy 1-4-(2- [ 4- (chlorf enoxy) propyl ] aminojbenzoátEthyl 1-4- (2- [4- (chlorophenoxy) propyl] aminobenzoate)
Směs 15,1 g ethyl-p-aminobenzoátu a 11,3 gramu 2- (4-chlorfenoxy) -1-propanol-O-methansulfonátu ve 100 ml hexamethylfosforamidu se . zahřívá na 115 až 120 °C po dobuA mixture of 15.1 g of ethyl p-aminobenzoate and 11.3 g of 2- (4-chlorophenoxy) -1-propanol-O-methanesulfonate in 100 ml of hexamethylphosphoramide was added. heated to 115 to 120 ° C for
4,8 hodiny. Roztok se ochladí a rozdělí mezi ether a vodu. Etherická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem horečnatým· a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 23 g polopevné látky. 8 g vzorek zbytku se chromatografuje na silikagelu pomocí chloroformu jako elučního činidla. První frakce obsahuje 3,8 gramu pevné látky, která se chromatografuje na sloupci silikagelu pomocí směsi hexan-e-thylacetát jako elučního činidla.· Z první frakce se získá 1,72 g světle hnědé pevné látky. Vzorek (0,45 gj se překrystaluje z cyklohexanu. Získá se 0,3 g bílých jehliček o bodu tání 96 až 98 CC.4.8 hours. The solution was cooled and partitioned between ether and water. The ether layer was separated and the aqueous layer was extracted with ether. The combined ether extracts were dried over magnesium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. 23 g of a semi-solid are obtained. An 8 g sample of the residue was chromatographed on silica gel using chloroform as eluent. The first fraction contained 3.8 grams of solid which was chromatographed on a silica gel column using hexane-ethyl acetate as eluent to yield 1.72 g of a light brown solid. A sample (0.45 g) was recrystallized from cyclohexane to give 0.3 g of white needles with a melting point of 96-98 ° C.
Příklad 39Example 39
Ethy 1-4-( [ 3- (4-chlorf enoxy) propyl ] aminojbenzoátEthyl 1-4 - ([3- (4-chlorophenoxy) propyl] aminobenzoate)
Směs 17,1 g ethyl-p-aminobenzoátu, 14,6 gA mixture of 17.1 g of ethyl p-aminobenzoate, 14.6 g
3- (4-chlorfenoxy)-1-propanol-O-methansulfonátu a 100 ml hexamethylfosforamidu se 16 hodin zahřívá na 110 až 115 °C. Roztok se zředí 100 ml vody, nechá zchladnout a odfiltruje se 12,5 g pevné látky. Překrystalováním z cyklohexanu se získá 7,8 g žlutých jehliček. Chromatografií na silikagelu se · získá 6,8 g produktu ve formě bílých krystalů o bodu tání 87 až 88 C.3- (4-chlorophenoxy) -1-propanol-O-methanesulfonate and 100 ml of hexamethylphosphoramide were heated at 110-115 ° C for 16 hours. The solution is diluted with 100 ml of water, allowed to cool and 12.5 g of solid are filtered. Recrystallization from cyclohexane gave 7.8 g of yellow needles. Chromatography on silica gel gave 6.8 g of the product as white crystals, m.p. 87-88 ° C.
Příklad 40Example 40
4- ( [ 3- (4-Chlorfenoxy) propyl ] arnino|benzoová kyselina4 - ([3- (4-Chlorophenoxy) propyl] amino) benzoic acid
Směs 4,5 g ethy 1-4--( 3-(4»chlorfenoxy)propyl jaminojbenzoátu, 4,5 g hydroxidu draselného a 100 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a směs se zředí 100 ml vody. Získá se 3,7 g pevné látky. Překrystalováním, které se provede tak, že se produkt rozpustí ve směsi chloroform-ethylacetát a roztok se zředí hexanem, se získá 13,3 gramu produktu ve formě špinavě bílých krystalů o bodu tání 180 až 181 °C.A mixture of 4.5 g of ethyl 1-4- (3- (4-chlorophenoxy) propyl) aminobenzoate, 4.5 g of potassium hydroxide and 100 ml of 95% ethanol is refluxed for 3 hours. The solution is acidified with hydrochloric acid and diluted. Recrystallization by dissolving the product in chloroform-ethyl acetate and diluting with hexane gave 13.3 g of the product as off-white crystals, m.p. Mp 180-181 ° C.
Příklad 41Example 41
2- (4-Chlorf enoxy) -1-propanol-O-methansulíonát2- (4-Chlorophenoxy) -1-propanol-O-methanesulfonate
K roztoku 8,5 g 2-(4-chloifenoxy)-l-propanolu, 9,2 g triethylaminu a 250 ml dichlormethanu, vychlazenému na —5 °C, se přikape 5,7 g methansulfonylchloridu. · Roztok se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se promyje 100 ml dávkami vody, 10 % kyseliny chlorovodíkové, nasyceného kyselého uhličitanu sodného a nasyceného chloridu sodného. Organická vrstva- se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 11,3 g produktu ve formě oleje.5.7 g of methanesulfonyl chloride were added dropwise to a solution of 8.5 g of 2- (4-chloiphenoxy) -1-propanol, 9.2 g of triethylamine and 250 ml of dichloromethane cooled to -5 DEG. The solution was allowed to stand for 1 hour at room temperature and then washed with 100 ml portions of water, 10% hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate and saturated sodium chloride. The organic layer was dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated in vacuo. 11.3 g of product are obtained in the form of an oil.
Příklad 42Example 42
3- (4-Chlorf enoxy) -1-propanol-O-methansulfonát3- (4-Chlorophenoxy) -1-propanol-O-methanesulfonate
K roztoku 9,7 g 3-(4-chlorfenoxy j-l-propanolu a · 10,5 g triethylaminu ve 250 ml dichlormethanu, vychlazenému na —5 °C, se přikape 6,7 g methansulfonylchloridu. Směs se 1 hodinu chladí a míchá, pak se promyje chlazenými 100 ml dávkami vody, 10 % kyseliny chlorovodíkové, nasyceného · ' hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se olejovitý produkt, který během stání vykrystaluje.To a solution of 9.7 g of 3- (4-chlorophenoxy) -1-propanol and 10.5 g of triethylamine in 250 ml of dichloromethane cooled to -5 ° C was added dropwise 6.7 g of methanesulfonyl chloride. The organic layer was dried over magnesium sulphate and the solvent was evaporated in vacuo to give an oily product which crystallized on standing. The solid was collected by filtration and washed with 100 ml portions of water, 10% hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate, and saturated sodium chloride.
Příklad 43Example 43
4- f 2-[ 4- · (Chlorf enoxy) propyl] amino}benzoát4- [2- [4- (Chlorophenoxy) propyl] amino} benzoate
Směs 15 g surového ethyl-4-(2--4-(chlorfenoxy)propyl laminojbenzoátu, 15 g hydroxidu draselného a 100 ml 95% éthanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí, zředí 100 ml vody a přidá se 14 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vychlazením se získá 1,8 g pevné látky, ze které se překrystalováním ze směsi hexan-chloroform · získá 1,7 g · produktu · ve· · formě světle hnědých krystalů o bodu tání 160 až 163 cc.A mixture of 15 g of crude ethyl 4- (2- (4- (chlorophenoxy) propyl) aminobenzoate), 15 g of potassium hydroxide and 100 ml of 95% ethanol was refluxed for 3 hours, cooled, diluted with 100 ml of water and 14 ml was added. Cooling gave 1.8 g of a solid which was recrystallized from hexane-chloroform to give 1.7 g of the product as pale brown crystals, m.p. 160-163 cc.
P říklad 44Example 44
2.3- Dihydroxypropyl-4- (3-fenoxypropylamino) benzoát2.3-Dihydroxypropyl 4- (3-phenoxypropylamino) benzoate
Roztok 5,5 g 4-(3-fenoxypropylamino]benzoové kyseliny, 4,80 g 25% vodného hydroxidu sodného a 12,6 g 3--od-l,2-propandiolu v 50 · ml hexamethylfosforamidu se 24 hodin míchá při teplotě okolí, zředí 100 ml etheru a míchá 5 dnů při teplotě okolí. Směs se smísí s vodou · a extrahuje etherem. Vysušené extrakty · ·se odpaří. Získá · se 2,3-dihydroxypropyl-4- (3-f enoxypropy lamino) benzoát ve formě bílé pevné látky.A solution of 5.5 g of 4- (3-phenoxypropylamino) benzoic acid, 4.80 g of 25% aqueous sodium hydroxide and 12.6 g of 3-od-1,2-propanediol in 50 ml of hexamethylphosphoramide is stirred at a temperature of 24 hours. The mixture was mixed with water and extracted with ether, and the dried extracts were evaporated to give 2,3-dihydroxypropyl 4- (3-phenoxypropyl lamino) benzoate. as a white solid.
Příklad 45Example 45
2.3- Dihydroxypr opyl-4- (3-f enoxypropylamino) benzoát'2,3-Dihydroxypropyl 4- (3-phenoxypropylamino) benzoate
Na roztok 5,5 g 4-(3-fenoxypropylamino)benzoové kyseliny v 50 ml hexamethylfosforamidu se působí 4,80 g 25 o/0 vodného hydroxidu sodného a pak 11,0 g 3-chlor-l,2-propandiolu. Výsledná směs se zahřívá na 140 °C po dobu 6 hodin. Směs se zředí vodou a etherem a odfiltruje se bílá pevná látka. Překrystalováním z acetonitrilu se získá čistý 2,3-dihydroxypropyl-4-(3-fenoxypropylaminojbenzoát ve formě bílé krystalické pevné látky.A solution of 5.5 g of 4- (3-phenoxy) -benzoic acid in 50 ml of hexamethylphosphoramide is treated with 4.80 g of 25/0 aqueous sodium hydroxide and then 11.0 g of 3-chloro-l, 2-propanediol. The resulting mixture was heated at 140 ° C for 6 hours. The mixture was diluted with water and ether and the white solid was filtered off. Recrystallization from acetonitrile gave pure 2,3-dihydroxypropyl 4- (3-phenoxypropylamino) benzoate as a white crystalline solid.
Příklad 46Example 46
2-p-Fluorfenoxypropionová kyselina2-p-Fluorophenoxypropionic acid
K 83 g hydridu sodného ve 100 ml suchého dimethoxyethanu se při 5 °C přidá roztok 15,3 g 2-brompropionové kyseliny v 50 mililitrech dimethoxyethanu a 10,5 g 4-fluorfenolu v 50 ml dimethoxyethanu. Suspenze se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přefiltruje. Surová pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a 1 N kyselinu chlorovodíkovou a postup se opakuje. Organická vrstva se vysuší a odpaří na 50 ml. Krystaly se oddělí, promyjí hexanem a vysuší. Bod tání je 113 až 115 cc.A solution of 15.3 g of 2-bromopropionic acid in 50 ml of dimethoxyethane and 10.5 g of 4-fluorophenol in 50 ml of dimethoxyethane was added to 83 g of sodium hydride in 100 ml of dry dimethoxyethane at 5 ° C. The suspension was refluxed for 6 hours, then cooled and filtered. The crude solid was partitioned between methylene chloride and 1 N hydrochloric acid and the process repeated. The organic layer was dried and evaporated to 50 ml. The crystals were collected, washed with hexane and dried. The melting point is 113-115 cc.
Příklad 47Example 47
2- (p-Fluorfenoxy) pr opanol2- (p-Fluorophenoxy) propanol
K 95 ml diboranu · v 95 · ml tetrahydrofuranu se přidá 10,2 g 2-(4-fluorfenoxyjpropionové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Roztok se postupně vlije na 600 g ledu a , výsledná směs se extrahuje 3 x 250 mililitrů) · a vysuší. Rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se čirá kapalina.10.2 g of 2- (4-fluorophenoxy) propionic acid in 100 ml of tetrahydrofuran are added to 95 ml of diborane in 95 ml of tetrahydrofuran, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was extracted with 3 x 250 ml) and dried. The solvent was removed in vacuo. A clear liquid is obtained.
Příklad 48Example 48
2-(4-Fluorfenoxy)propyl-O-methansulfonát2- (4-Fluorophenoxy) propyl O-methanesulfonate
K roztoku 7,7 g 2-(4-fluorfenoxy)propanolu a 12,5 ml triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu o teplotě —5 cc se přidá 8,8 mililitru · methansulfonylchloridu. Po jedné hodině při 0 °C až —8 °C se směs promyje chladnou vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným' roztokem kyselého uhličitanu sodného, nasyceným roztokem soli a pak se vysuší. Získá se světle žlutá kapalina. ’To a solution of 7.7 g of 2- (4-fluorophenoxy) propanol and 12.5 ml of triethylamine in 400 ml of methylene chloride at -5 DEG C. was added 8.8 ml of methanesulfonyl chloride. After one hour at 0 ° C to -8 ° C, the mixture was washed with cold water, 10% hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution, saturated brine and then dried. A light yellow liquid is obtained. ’
Příklad 49Example 49
Ethyl-p-2- (4-f luorfenoxy) propylaminobenzoátEthyl p-2- (4-fluorophenoxy) propylaminobenzoate
Roztok 11,98 g 2-(4-fluorfenoxy ]-propy 1-Omethansulfonátu a 15,2 g ethyl-4-aminobenzoátu ve 200 ml suchého hexamethylfosforamidu se míchá při 120 až 130 °C po dobu 46 hodin. Roztok se zředí vodou (200 mililitrů) a extrahuje 250 ml etheru (3x). Spojená etherická vrstva se extrahuje vodou, vždy 3 x 100 ml, a vysuší se. Roztok se zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu. Eluce se provádí chloroformem. Roztok se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi aceton-voda a podruhé z etheru. Získá se bílá pevná látka o bodu tání 96 až 98 °C.A solution of 11.98 g of 2- (4-fluorophenoxy) propyl 1-O-methanesulfonate and 15.2 g of ethyl 4-aminobenzoate in 200 ml of dry hexamethylphosphoramide is stirred at 120-130 ° C for 46 hours. 200 ml of ether (3.times.) The combined ether layer was extracted with water (3.times.100 ml) and dried, the solution was concentrated and chromatographed on silica gel, eluted with chloroform, evaporated and the residue recrystallized from silica gel. acetone-water and ether for a second time to give a white solid, m.p. 96-98 ° C.
Příklad 50 p-2- (4-Fluorf enoxy) propylaminobenzoová kyselinaExample 50 p-2- (4-Fluorophenoxy) propylaminobenzoic acid
Roztok 2,6 g ethyl-p-[2-(4-fluorfenoxy)propylaminobenzoátu ve 100 ml 95% ethanolu, obsahujícího 2,7 · g hydroxidu draselného, se 2. hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí 100 ml vody a neutralizuje 37% kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se oddělí a vysuší. Získaná pevná bílá látka se rozpustí ve 25 mililitrech chloroformu a zředí . 1 ml hexanu. Získá se pevná látka o bodu tání 171 až 172 · °C.A solution of 2.6 g of ethyl p- [2- (4-fluorophenoxy) propylaminobenzoate in 100 ml of 95% ethanol containing 2.7 g of potassium hydroxide is refluxed for 2 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with 100 ml of water and neutralized with 37% hydrochloric acid. The solid was collected and dried. The white solid obtained was dissolved in 25 ml of chloroform and diluted. 1 ml hexane. 171 DEG-172 DEG C. is obtained.
Příklad 51Example 51
2- [ 4-Fluorf enoxy) ethanol2- [4-Fluorophenoxy) ethanol
Ke 200 ml 1 M diboranu v tetrahydrofuranu se přikape k · 17,0 g 4-fluorfenoxyoctové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu při 5 až 10'cC. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi 100 ml ledu a 750 ml chloroformu. Vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 250 ml a spojená organická fáze se vysuší. Výsledný roztok se zkoncentruje na světle žlutý olej. Vakuovou destilací této látky se získáTo 200 ml of 1 M diborane in tetrahydrofuran are added dropwise to 17.0 g · 4-fluorophenoxyacetic acid in 100 ml of tetrahydrofuran at 5-10 ° C C. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then poured into a mixture of 100 ml of ice and 750 ml of chloroform. The aqueous phase is extracted twice more with 250 ml each time and the combined organic phase is dried. The resulting solution was concentrated to a pale yellow oil. The product is vacuum distilled
14,8 g destilátu.14.8 g of distillate.
Příklad 52Example 52
2- (4-Fluorf enoxy ^thyl-O-meehansulfonát2- (4-Fluorophenoxy) ethyl-O-methanesulfonate
Roztok 125 g 2-(4-fluorfenoxy)ethanolu a 23 ml triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu při — 5 °C se míchá ' pod dusíkem a přidá se k němu 7 ml methansulfonylchloridu v 50 ml methylenchloridu. Roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, extrahuje se vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Získá se čirá kapalina, které se použije na alkylací v následujícím příkladu.A solution of 125 g of 2- (4-fluorophenoxy) ethanol and 23 ml of triethylamine in 100 ml of methylene chloride at -5 ° C is stirred under nitrogen and 7 ml of methanesulfonyl chloride in 50 ml of methylene chloride are added. The solution was stirred at room temperature for 2 hours, extracted with water, 10% hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and brine. The organic layer was dried and evaporated. A clear liquid is obtained which is used for the alkylation in the following example.
Příklad·53Example · 53
Ethyl-p-2- (4-f luorfenoxy) ethylaminobenzoátEthyl p-2- (4-fluorophenoxy) ethylaminobenzoate
Roztok 18 g 2-(4-f luorfenoxy )etliyl-O-methansulfonátu a 27 g ethyl-4-aminobenzoátuA solution of 18 g of 2- (4-fluorophenoxy) ethyl-O-methanesulfonate and 27 g of ethyl 4-aminobenzoate
199 ve 150 ml hexamethylfosforamidu se 2 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční směs se ochladí, zředí 100 ml vody a pevná látka se oddělí. Pak se pevná látka překrystaluje ze směsi methylenchlorid-benzen a poté znovu z acetonitrilu. Získá se bílá pevná látka o bodu tání 122 až 123 CC.199 in 150 ml hexamethylphosphoramide was heated at 120 ° C for 2 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with 100 mL of water and the solid collected. The solid was recrystallized from methylene chloride-benzene and then again from acetonitrile. A white solid is obtained with a melting point of 122-123 ° C.
Příklad 54 p-2- (4-Fluorf enoxy) ethylamínobenzoová kyselinaExample 54 p-2- (4-Fluorophenoxy) ethylaminobenzoic acid
Claims (2)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US63901875A | 1975-12-09 | 1975-12-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS199283B2 true CS199283B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=24562393
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS768014A CS199283B2 (en) | 1975-12-09 | 1976-12-08 | Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5273834A (en) |
AR (1) | AR214187A1 (en) |
AT (1) | AT358013B (en) |
AU (1) | AU507077B2 (en) |
BE (1) | BE849231A (en) |
BG (1) | BG27540A3 (en) |
CS (1) | CS199283B2 (en) |
DD (1) | DD128354A5 (en) |
DE (1) | DE2654646A1 (en) |
DK (1) | DK550676A (en) |
ES (1) | ES454073A1 (en) |
FR (1) | FR2334347A1 (en) |
GB (1) | GB1533647A (en) |
IL (1) | IL50926A (en) |
IN (1) | IN145203B (en) |
NL (1) | NL7613696A (en) |
PL (1) | PL109985B1 (en) |
PT (1) | PT65945B (en) |
RO (1) | RO71276A (en) |
SE (1) | SE7613808L (en) |
SU (1) | SU636225A1 (en) |
ZA (1) | ZA766847B (en) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9207855D0 (en) * | 1992-04-09 | 1992-05-27 | Ici Plc | Therapeutic amines |
US5741926A (en) * | 1997-02-12 | 1998-04-21 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Aniline derivatives having antihyperglycemic activity |
-
1976
- 1976-11-16 ZA ZA766847A patent/ZA766847B/en unknown
- 1976-11-17 IL IL50926A patent/IL50926A/en unknown
- 1976-11-19 IN IN2074/CAL/1976A patent/IN145203B/en unknown
- 1976-11-19 AU AU19831/76A patent/AU507077B2/en not_active Expired
- 1976-11-23 AR AR265570A patent/AR214187A1/en active
- 1976-12-02 DE DE19762654646 patent/DE2654646A1/en not_active Withdrawn
- 1976-12-03 GB GB50633/76A patent/GB1533647A/en not_active Expired
- 1976-12-07 AT AT907776A patent/AT358013B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-12-08 SE SE7613808A patent/SE7613808L/en not_active Application Discontinuation
- 1976-12-08 RO RO7688674A patent/RO71276A/en unknown
- 1976-12-08 CS CS768014A patent/CS199283B2/en unknown
- 1976-12-08 DK DK550676A patent/DK550676A/en unknown
- 1976-12-09 DD DD7600196223A patent/DD128354A5/en unknown
- 1976-12-09 SU SU762427095A patent/SU636225A1/en active
- 1976-12-09 NL NL7613696A patent/NL7613696A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 ES ES454073A patent/ES454073A1/en not_active Expired
- 1976-12-09 PL PL1976194269A patent/PL109985B1/en unknown
- 1976-12-09 JP JP51148275A patent/JPS5273834A/en active Pending
- 1976-12-09 BE BE173108A patent/BE849231A/en unknown
- 1976-12-09 PT PT65945A patent/PT65945B/en unknown
- 1976-12-09 BG BG7634873A patent/BG27540A3/en unknown
- 1976-12-09 FR FR7637076A patent/FR2334347A1/en active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU636225A1 (en) | 1978-12-05 |
DD128354A5 (en) | 1977-11-16 |
AU507077B2 (en) | 1980-01-31 |
IL50926A0 (en) | 1977-01-31 |
ZA766847B (en) | 1977-10-26 |
BE849231A (en) | 1977-06-09 |
NL7613696A (en) | 1977-06-13 |
PT65945A (en) | 1977-01-01 |
PL109985B1 (en) | 1980-06-30 |
GB1533647A (en) | 1978-11-29 |
ES454073A1 (en) | 1978-02-16 |
IL50926A (en) | 1980-12-31 |
IN145203B (en) | 1978-09-09 |
BG27540A3 (en) | 1979-11-12 |
ATA907776A (en) | 1980-01-15 |
FR2334347A1 (en) | 1977-07-08 |
AT358013B (en) | 1980-08-11 |
SE7613808L (en) | 1977-06-10 |
PT65945B (en) | 1978-06-14 |
AU1983176A (en) | 1978-05-25 |
AR214187A1 (en) | 1979-05-15 |
PL194269A1 (en) | 1978-06-05 |
FR2334347B1 (en) | 1980-10-31 |
DK550676A (en) | 1977-06-10 |
DE2654646A1 (en) | 1977-06-16 |
JPS5273834A (en) | 1977-06-21 |
RO71276A (en) | 1982-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3924001A (en) | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives | |
ES2441874T3 (en) | Compounds for the treatment of metabolic disorders | |
US4185115A (en) | Antilipidemic para-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]-benzoic acid derivatives | |
EP0151072B1 (en) | Derivatives of methylenediphosphonic acid, process for their preparation and antirheumatic pharmaceutical compositions containing them | |
EP0010460B1 (en) | Pyrrolidine-2-methanol derivatives, process for their preparation and medicaments containing them | |
DE68911776T2 (en) | Conjugated oxybutenolides for the treatment of ulcers. | |
EP0117771B1 (en) | Imino-2 pyrrolidines, process for their preparation and their therapeutical use | |
JPH06211743A (en) | Substituted benzoic acid | |
CA2028031A1 (en) | Aryloxy alcoyl benzens, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprizing them | |
US4260816A (en) | Naphthyloxyalkylaminobenzoic acids, salts and esters thereof | |
EP0521103A1 (en) | Novel cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis. | |
CS199283B2 (en) | Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof | |
FR2662442A1 (en) | N-SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLPHENYLTETRAHYDROPYRIDINES PROCESS FOR THEIR PREPARATION, INTERMEDIATES THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME | |
EP0006789A1 (en) | Bis(aryloxy-alcanecarboxylic compounds, their preparation and their therapeutic use | |
AU733006B2 (en) | Phenylpropenone compounds and medicines containing the same | |
US4182776A (en) | Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters | |
EP0079810A1 (en) | Derivatives of 4-phenyl-quinazoline active on the central nervous system | |
EP0005091B1 (en) | Monosubstituted piperazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
CS217994B2 (en) | Method of making the substituted triarylthiazole derivatives | |
FR2602228A1 (en) | New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them | |
KR810000287B1 (en) | Process for preparation of antilipidemic para-aryl-(alkyl or alkenyl) amino benzoic acid derivatives | |
KR950004034B1 (en) | P-oxybenzoic acid derivatrees, process for preparing them, and their use as medicamants | |
US4246275A (en) | Antilipidemic para-[thienyl and furyl (alkyl or alkenyl)amino]-benzoic acid derivatives | |
US4778925A (en) | New benzoic acid derivatives, as well as processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
EP0123605A1 (en) | N-Cyclopropylmethyl-2-oxo-3-diparamethoxyphenyl-5,6-triazines, process for its preparation and their use as pharmaceutical preparations |