CS199283B2 - Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof - Google Patents
Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS199283B2 CS199283B2 CS768014A CS801476A CS199283B2 CS 199283 B2 CS199283 B2 CS 199283B2 CS 768014 A CS768014 A CS 768014A CS 801476 A CS801476 A CS 801476A CS 199283 B2 CS199283 B2 CS 199283B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- ethyl
- water
- solution
- hours
- Prior art date
Links
- -1 aryloxyalkyl aminobenzoic acids Chemical class 0.000 title claims description 51
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 38
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical class NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 11
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940064734 aminobenzoate Drugs 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000005415 aminobenzoic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 4
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 3
- BFPFJPUHXMQFKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-phenoxypropylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCCCOC1=CC=CC=C1 BFPFJPUHXMQFKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- KHSYYLCXQKCYQX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(N)C)=CC=C21 KHSYYLCXQKCYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVPXWOAAXYWGNN-UHFFFAOYSA-N 11-phenoxyundecan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 PVPXWOAAXYWGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIWVTXCMAXCPCT-UHFFFAOYSA-N 11-phenoxyundecyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 XIWVTXCMAXCPCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVXLSPQJOMFKKF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 4-(3-phenoxypropylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC(O)CO)=CC=C1NCCCOC1=CC=CC=C1 DVXLSPQJOMFKKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUCLMCMBTHOIAI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenoxy)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 DUCLMCMBTHOIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJLZIVJYUVYTR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(F)C=C1 KJJLZIVJYUVYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUZSHRALJXOPFS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1=CC=C(F)C=C1 QUZSHRALJXOPFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIVLMXDHGGRLMP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=C(F)C=C1 WIVLMXDHGGRLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRXLRRPTCPKNCC-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yloxyethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(OCCOS(=O)(=O)C)=CC=CC2=C1 QRXLRRPTCPKNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOJHHQNEBFCTQK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropan-1-ol Chemical compound OCC(C)OC1=CC=CC=C1 LOJHHQNEBFCTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMCLFGKJUXKWRU-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxypropyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(C)OC1=CC=CC=C1 OMCLFGKJUXKWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IRTQUWPZPJDVPX-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)propyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 IRTQUWPZPJDVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZTAMYVDDKMLHV-UHFFFAOYSA-N 4-(11-phenoxyundecylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 PZTAMYVDDKMLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPASVIGUSAEUFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenoxyethylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCOC1=CC=CC=C1 PPASVIGUSAEUFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEPGCYHWAKWKID-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenoxypropylamino)benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C)CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 JEPGCYHWAKWKID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMVDFSUOWSZJJC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenoxypropylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCCOC1=CC=CC=C1 RMVDFSUOWSZJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 6-chlorohexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCCl JNTPTNNCGDAGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVDHNBFKZKZOSO-UHFFFAOYSA-N 6-naphthalen-2-yloxyhexan-1-ol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCCCCCO)=CC=C21 PVDHNBFKZKZOSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGAAHYOKTFZJFD-UHFFFAOYSA-N 6-phenoxyhexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCOC1=CC=CC=C1 KGAAHYOKTFZJFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKKCWEXFTCUHHL-UHFFFAOYSA-N 6-phenoxyhexyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCCCOC1=CC=CC=C1 UKKCWEXFTCUHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- AGVFWQPBGRCYBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(11-phenoxyundecylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCCCCCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 AGVFWQPBGRCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYXKGJNVFAAGNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-phenoxyethylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCCOC1=CC=CC=C1 CYXKGJNVFAAGNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGAGSLFQCLCNKL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propoxypropane Chemical compound CCCOCCCBr MGAGSLFQCLCNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRGBSEMMGLSUMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(2-bromoethoxy)benzene Chemical compound BrCCOC1=CC=C(Br)C=C1 SRGBSEMMGLSUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZLMIORNRMGZJC-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-2-yloxyethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(O)C)=CC=C21 VZLMIORNRMGZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005978 1-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 11-bromo-undecanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCBr IUDGNRWYNOEIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(F)C=C1 ZBIULCVFFJJYTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLUJTIEHNATAM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenoxy)propan-1-ol Chemical compound C1=CC(OC(CO)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 TYLUJTIEHNATAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 2-Phenoxypropionic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC=C1 SXERGJJQSKIUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxybenzene Chemical compound BrCCOC1=CC=CC=C1 JJFOBACUIRKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHQRCMUWPFBYLW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-phenylmethoxyphenoxy)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IHQRCMUWPFBYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCWJMLZCVUEYPO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yloxyethanol Chemical compound C1=CC=C2C(OCCO)=CC=CC2=C1 HCWJMLZCVUEYPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQPBZDSDFCDSAO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxyethanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCO)=CC=C21 BQPBZDSDFCDSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBVJWZNBGQZTP-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxyethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCOS(=O)(=O)C)=CC=C21 RGBVJWZNBGQZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJOFTHFJMLIKL-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CS1 VMJOFTHFJMLIKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMFRFIVUQTAPJ-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CS1 VUMFRFIVUQTAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCGTVJRKBBDNM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenoxy)propan-1-ol Chemical compound OCCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 DMCGTVJRKBBDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJPNGEBNEGDLKU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-naphthalen-2-yloxyethylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCOC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 HJPNGEBNEGDLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRFIWBGXBHPGF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenoxybutylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCCCOC1=CC=CC=C1 ABRFIWBGXBHPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQDEETZVKZXNH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-phenoxyhexylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCCCCCOC1=CC=CC=C1 SFQDEETZVKZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYWFTMCEMOMKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hexadecanoylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 BJYWFTMCEMOMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWKHSSBFQDQPR-UHFFFAOYSA-N 4-(hexadecylamino)benzoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QXWKHSSBFQDQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJVKPULEZEMQO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dichlorophenoxy)ethylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl SLJVKPULEZEMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZQISPVDSZBOTB-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-fluorophenoxy)propylamino]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1OC(C)CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 UZQISPVDSZBOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWURYHJQWKSDD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4-chlorophenoxy)propylamino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NCCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 YMWURYHJQWKSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYYSMKXETNAWMU-UHFFFAOYSA-N 6-naphthalen-2-yloxyhexyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OCCCCCCOS(=O)(=O)C)=CC=C21 CYYSMKXETNAWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- LMKYBAPDSOHWRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-phenylmethoxyphenoxy)propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)C(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LMKYBAPDSOHWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWSTWDSYGCHYEJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(6-phenoxyhexylamino)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NCCCCCCOC1=CC=CC=C1 QWSTWDSYGCHYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBOKBDWIVSMAY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(hexadecanoylamino)benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 XRBOKBDWIVSMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCFLGAOCYOZUMD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(hexadecylamino)benzoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1 VCFLGAOCYOZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960000990 monobenzone Drugs 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
- C07C309/66—Methanesulfonates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká nových aryloxyalkylaminobenzoových kyselin a jejich esterů a způsobu jejich přípravy. Uvedené látky jsou užitečné jako syntetické hypolipidemické sloučeniny, které se hodí pro léčení artheriosklerózy, protože snižují hladinu cholesterolu, triglyceridů a fosfolipidů v séru. Sloučenin podle vynálezu lze použít ke snížení hladiny lipidů v séru, aniž se naruší pozdější stadia biosyntézy cholesterolu. Jde o látky nové, co se týče chemické stavby a možná i co se týče způsobu jejich účinku.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy aryloxyalkylaminobenzoových kyselin a jejich esterů obecného vzorce
X- O- Y- COÍR1 kde představuje
Y rozvětvený nebo přímý alkylenový řetězec obecného vzorce
CtiHvn , kde n představuje číslo 2 až 12,
R1 vodík, Cl—C4 alkyl- nebo 2,3-dihydroxypropylskupinu,
X fenyl-, naftyl-, thienyl-, furyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, 4-chlor-l-naftylskupinu a substituovanou fenylskupinu, přičemž fenylskupina obsahuje jako substituenty halogeny, hydroxy-, C1—C4 alkoxy-, Ci—C4 alkyl-, kyano-, trihalogenmethyl-, amino-, Ci—Cd alkanoylamino-, Ci—-C4 alkylamino-, di-Ci—Ci alkylamino-, fenoxy-, p-chlorf enoxy-, benzyloxy-, p-chlorbenzyloxy- nebo Сз—Cd cykloalkylskupinu, a když Ri představuje vodík, jejich solí s alkalickými kovy nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se derivát p-aminobenzoové kyseliny obecného vzorce
199263 kde Ri má shora uvedený význam, nechá reagovat s alkylačním činidlem schopným zavést skupinu X—O—Y—, kde X a Y má shora uvedený význam, při teplotě 50 až 170 C po dobu 1 až 25 hodin.
Jako vhodné Ci—C4 alkylskupiny přicházejí ve výčtu shora uvedených významů v úvahu například methyl-, ethyl-, isopropyl-, propyl-, terc.amyl-, n-hexyl a terc.butylskupina.
V následujícím popise se pod pojmem ,,nižší“ alkyl-, alkoxyskupina apod. rozumí vždy příslušná skupina obsahující 1 až 4 atomů uhlíku.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou bezbarvé nebo světle hnědé krystalické pevné látky nebo bezbarvé nebo světle hnědé oleje. Jsou obvykle rozpustné v organických rozpouštědlech, jako v benzenu, chloroformu, dichlormethanu, N,N-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu a nižších alkanolech.
Sloučeniny podle vynálezu jsou báze a lze je převést na jejich netoxické adiční soli s kyselinami, jako s kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, fosforečnou, jantarovou, citrónovou apod. Sloučeniny, ve kterých Ri představuje vodík, se mohou nechat reagovat se zásadami, jako hydroxidem sodným, hydroxidem draselným apod., nebo s organickými bázemi, jako jsou hydroxid amonný, pyridin, mono-, di- nebo trinižšíalkylaminy, jako methylamin, diethylamin, trimethylamin, dibutylamin apod., za vzniku odpovídajících solí karboxylových kyselin.
Vhodnými rozpouštědly pro alkylace jsou hexamethylfosforamid, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, nižší alkanoly, chloroform, dimethylsulfoxid, benzen, xylen, acetonitril apod.
Alkylace se mohou provádět s ekvivalentem báze jako uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu. Alternativně se pravit reakcí nižší alkyl-p-aminobenzoátů mohou p-[aryloxyalkyljaminobenzoáty připravit reakcí nižší alkyl-p-aminobenzoátů s aryloxyalkylhalogenidem v přítomnosti ekvivalentu natriumhydridu v inertních rozpouštědlech, jako v hexamethylfosforamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, xylenu apod. při teplotě 50 až 170 CC po dobu 1 až 25 hodin.
V případě aryloxyalkylchloridů se mohou alkylace nižšíalkyl-p-aminobenzoátů provádět s ekvivalentem jodidu sodného nebo draselného v inertních rozpouštědlech, jako v hexamethylfosforamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu, Ν,Ν-dimethylacetamidu apod.
p- (aryloxyalky 1) aminobenzoové kyseliny podle vynálezu se připravují hydrolýzou odpovídajících esterů reakcí s hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným v nižším alkanolu při teplotě 25 až 100 °C. Alternativně se p- (aryloxyalkyl jaminobenzoové kyseliny mohou připravit hydrolýzou p-( aryloxyal kyl Jaminobenzoátů minerálními kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou ve vodě nebo vodných alkanolech.
Estery p- (aryloxyalkyl) aminobenzoových kyselin se mohou připravit konverzí příslušných kyselin na chloridy kyselin pomocí reakčních činidel, jako je thionylchlorid a oxalylchlorid a reakcí intermediárních chloridů kyselin s nižšími alkanoly, dinižší-alkylaminoethanoly, nižšími alkoxyethanoly apod. Alternativně se mohou kovové soli, například sodné, draselné, zinečnaté soli apod. karboxylových kyselin, nechat reagovat s nižšími alkylhalogenidy a substituovanými propylhalogenidy, jako je 3-halogen-1,2-propandiol apod., v rozpouštědlech, jako v hexamethylfosforamidu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu, za vzniku esterů p-{aryloxyalkyl Jaminobenzoových kyselin obecného vzorce I.
Nové p- (aryloxyalkyl ] aminobenzoáty podle vynálezu lze připravit reduktivní alkylací nižšíalkyl-p-aminobenzoátů nebo p-aminobenzoové kyseliny pomocí vhodného aryloxyalkylaldehydu nebo ketonu v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu nebo/a niklu nebo kobaltu nebo vhodného hydridu kovu. Pro reduktivní alkylací ethyl-p-aminobenzoátu se může použít například Raneyova niklu, vodíku a aryloxyalkylaldehydu. Při reduktivní alkylací se můjako chloridu hlinitého, acetátu piperidinia nebo kyselin.
Alternativním způsobem přípravy je redukce esteru 4-(acylamino)benzoové kyseliny nebo odpovídající kyseliny kovovým hydridem. Redukcí ethyl-4-hexadekanoylaminobenzoátu nebo 4-hexadekanoylaminobenzoové kyseliny diboranem při teplotě místnosti nebo při teplotě vyšší po dobu 1 až 6 hodin se získá ethyl-4-hexadecylaminobenzoát nebo 4-hexadecylaminobenzoová kyselina.
Tyto nové aryloxyalkylaminobenzoové kyseliny a estery se připravují reakcí nižšíalkyl-p-aziridinobenzoátu, nižšíalkyl-p-halogenalkylenaminobenzoátu nebo nižšíalky 1-p-alky 1 (nebo aryl ]sulfonyloxyalkylenaminobenzoátu a sloučenin typu aryl-OH za alkalických nebo kyselých podmínek.
Některé z alkylačních činidel pro přípravu nových sloučenin podle vynálezu se momou připravit podle následujícího schématu:
Ri Ri
XOH + w—C(CH2]nCO2R - XO—C(CH2)nCO2R
R2 R2 (1) (2) (3)
Κ1
I
XO—C(CH2)nCH2Z
I
Rz [5] i
Ri
XO—C(CH2)nCH2OH
Rz (4)
Jde o případy, kdy představuje
W halogen, n číslo 0 nebo 1 až 11,
Ri ' vodík nebo nižší alkylskupinu a
Ri a Rz atomy vodíku nebo nižší alkylskuplny.
Přitom se redukcí intermediárního aryloxyalkylderivátu 3 získá odpovídající alkohol 4, který se převede na požadované alky lační činidlo 5 (kde Z představuje halogen, O-umthansulfonátový zbytek apod.j.
sloučeniny podle vynálezu mají hypolipidemický účinek. Mechanismus účinku těchto sloučenin není znám a vynález není žádným mechanismem omezen. Potvrdilo se však ,že sloučeniny podle vynálezu mají hypolipidemický účinek, experimenty na živočiších, které byly prováděny takto:
Sloučeniny byly podávány orálně, smíchané s potravou, skupinám po 4 až 6 samcích krys kmene CFE (Carworth Farms]. Kontrolní skupině 6 až 8 krys byla podávána jen potrava a zkušebním skupinám byla podávána potrava ve směsi s určeným hmotnostním dílem sloučeniny. Po 6 dnech zkoušky byla stanovena koncentrace sterolu extrakční metodou podle Η. H. Lefflera, Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959) a kolorimetrickým stanovením podle Zlatkise a dalších, J. Lab. Clin. Med. 44, 486 (1953). Triglyceridy v séru byly stanoveny automatickým postupem podle Kesslera a Lederera [ „Automation in Analytical QuendÍstry“, Skeggs, L. T., (Ed.), Mediad, lne., New York, 1965, str. 341J. Při těchto testech byla sloučenina považována za hypolipidemicky účinnou, když snížila hladinu sterolu v séru pod hodnotu zjištěnou u kontrolní skupiny nebo/a když snížila hladinu triglyceridu pod hodnotu zjištěnou u kontrolní skupiny. Tabulka I uvádí některé ze sloučenin podle vynálezu a stupeň, na který tyto sloučeniny snižují hladinu sterolů a triglyceridu po jednom týdnu dávkování.
Tabulka 1
| Sloučenina | % sloučeniny v potravě | % snížení t sterolu | tladiny v séru triglyceridů |
| p- [ (2-fenoxyethy 1) amino ] benzoová kyselina | 0,1 | 22 | 41 |
| ethy 1p- [ (2-fenoxyethy 1) amino] benzoát | 0,1 | 21 | 41 |
| p- [ (3-f enoxy propyl) amino ] benzoová kyselina | 0,1 | 16 | 31 |
| ethyl-p-[ (3-fenoxypropyi)amino j benzoát | 0,1 | 10 | 27 |
| p- [ (4-f enoxy butyl) amino ] benzoová kyselina | 0,1 | 4 | 53 |
| ethyl-p- [ (6-fenoxyhexyl) amino) benzoát | 0,05 | 19 | 15 |
| p-j [ 2- (p-bromf enoxy) ethyl ] aminojbenzoová kyselina | 0,1 | 10 | 47 |
| p-[ (11-fenoxyundecyl) amino] benzoová kyselina | 0,1 | 7 | 41 |
| p-[ [ 2- (2-naf tyloxy) ethyl) amino) benzoová kyselina | 0,1 | 13 | 47 |
| ethyl-pj [ 2- (2-naftyloxy) ethyl) aminojbenzoát | 0,1 | 10 | 43 |
| p-[ (2-fenoxypropyl) amino ] benzoová kyselina | 0,05 | 24 | 52 |
| p-j [ 2- (1-naf ty loxy) ethyl) aminojbenzoová | 0,1 | 17 | 42 |
kyselina
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné jako hypolipidemická činidla u savců při podávání v množství v rozmezí asi od 0,5 mg/ asi do 40 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Přednostní režim dávkování pro dosažení optimálních výsledků je asi od 2 mg/kg asi do 29 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Denní dávka použitá pro pacienta o hmotnosti asi 70 kg činí asi 35 mg až asi 2,8 g, přednostně asi 140 mg až asi 2,0 g.
Účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat orálně, například s inertním ředidlem nebo s asimilovatelným jedlým nosičem, nebo se mohou uzavřít do tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí, nebo se mojiou lisovat na tablety nebo se mohou přímo mísit s potravinou, která je složkou stravy. Pří orálním terapeutickém podávání se účinné složky podle vynálezu mohou mísit s excipienciemi a může se jich používat ve formě tablet, prášků, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkaček apod. Takové přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny. Procentuální podíl v přípravcích se může ovšem měnit a může být účelně asi od 5 asi do 75 °/o hmotnostních nebo více, vztaženo na dávkovači jednotku. Množství účinné sloučeniny v takových terapeuticky užitečných preparátech má být takové, aby se dosáhlo vhodné dávky. Přednostně se orální přípravky připravují tak, že jednotková dávkovači forma obsahuje asi 10 až asi 500 mg účinné sloučeniny.
Tablety, prášky, pilule, kapsle apod. mohou obsahovat též tyto látky: pojivo, jako je tragant, klovatina, kukuřičný škrob nebo želatina, excipienty, jako je střední fosforečnan vápenatý, desintegrační činidla, jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselina alginová apod., lubrikanty, jako je stearan hořečnatý, a sladidla, jako je sacharóza, laktóza nebo sacharin, a příchutě. Pokud je jednotkovou dávkovači formou kapsle, může přípravek obsahovat kromě látek shora uvedeného typu kapalný nosič, jako mastný olej. Mohou být přítomny různé další látky, jako látky tvořící povlak a látky modifikující jinak fyzikální formu dávkovačích jednotek. Tak například tablety, pilule nebo kapsle mohou být povlečeny šelakem, cukrem nebo obojím. Sirup nebo elixír může obsahovat účinné sloučeniny, sacharózu, jako sladidlo, methyl- a propylparabens, jako konzervační látky, barvivo a aromatizační látku, jako třešňovou nebo pomerančovou příchuť. Každá látka, které se používá při přípravě všech těchto jednotkových forem, by měla být farmaceuticky čistá a v podstatě netoxická v použitých množstvích.
Účinné složky mohou být též zpracovány na přípravky s pozdrženým uvolňováním.
Příklad 1
6- (2-naf tyloxy) -1-hexanol
Do vychlazené banky s kulatým dnem se přidá 4,2 g 57% hydridu sodného v oleji, 50 ml hexamethylfosforamidu a 15,8 g 2-naftolu. Po У2 hodině se směs nechá ohřát 11a teplotu místnosti a přidá se 13,6 g 6-chlor-l-hexanolu. Směs se zahřívá přes noc na 110 °C, ochladí se, zředí vodou a extrahuje etherem. Etherový extrakt se zředí roztokem hydroxidu sodného, pak vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odstraní. Pevná látka se rozpustí v etheru a roztok se promyje roztokem hydroxidu sodného. Etherická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se zavakua odstraní. Získá se 15,9 g produktu ve formě krystalů o teplotě tání 53 až 56 °C.
Příklad 2
6- (2-naftyloxy) -1-hexanol-O-methylsulfonát
Ke směsi 10,4 g 6-(2-naftyloxy )-l-hexanolu a 8,1 g triethylaminu ve 250 ml dichlormethanu, vychlazené na —8 CC, se pod dusíkem přikape 5,1 g methansulfonylchloridu. Po 1 hodině pří 0 až —8 °C se směs promyje chladnou vodou, 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se produkt ve formě bílé pevné látky.
P ř í к I a d 3
Ethy l-p-{ [ 6- (2-naftyloxy) hexyl ] aminojbenzoát
Roztok 10,0 g 6-(2-naftyloxy-l-hexanol-Amethansulfonátu a 9,7 g ethyl-4-aminobenzoátu v 50 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá 16 hodin na 110 °C. Roztok se ochladí, zředí vodou, přefiltruje a pevná látka se promyje ethanolem a vodou. Získá se 7,7 g produktu. Překrystalováním z ethanolu a jednou ze směsí aceton-hexan se získají krystaly o teplotě tání 109 až 110 CC.
P ř í к 1 a d 4 p-f [ 6 (2-naftyloxy) hexyl ] aminojbenzoová kyselina
Roztok 4,8 g ethyl-p-{[6-(2-naftyloxy)hexyl jaminoibenzoátu a 4,8 g hydroxidu draselného ve 100 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí, zředí vodou a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se přefiltruje a pevná látka se promyje směsí ethanolu a vody a překrystaluje ze směsi ether-methylenchlorid a z acetonu. Získají se krystaly o teplotě tání 157 až 159 CC.
Příklad 5
2- [ 2-naf tyloxy) ethanol
Roztok 14,4 g 2-naftolu, 12,1 g 2-bromethanolu a 5,9 g methoxidu sodného ve 100 ml ethanolu se nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se za vakua odstraní a zbytek se extrahuje etherem. Eíherický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získají se krystaly o teplotě tání 65 až 70 ~C.
Příklad 6
2-(2-naftyloxy )ethanol-O-inethansulfonát
Způsobem popsaným v příkladu 2 se 13,5 g 2-(2-naftyloxyjethanolu ve 400 ml dichlormethanu nechá reagovat s 9,5 g methansulfonylchloridu v přítomnosti 11,4 g triethylaminu. Získá se produkt ve formě světle hnědých krystalů.
Příklad 7
Ethy 1-p-f [ 2- [ 2-naftyloxy) ethyl ] aminojbenzoát
Směs 18,7 g 2-(2-naftyloxy )ethanol-O-methansulfonátu a 23,6 g ethyl-p-aminobenzoátu se zahřívá ve 300 ml hexamethylfosforamidu při 110 po dobu 16 hodin. Směs se ochladí, zředí vodou a zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se krystalický produkt. Překrystalováním z ethanolu se získají krystaly o teplotě tání 158 až 162 °C.
Příklad 8
2-(2-thienyl Jethanol-O-methylsulfonát
Směs 12,8 g 2-(2-thienylJethanolu a 20,2 g triethylaminu v 500 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 12,6 g methansulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se produkt ve formě oleje.
P ř í к 1 a d 9
Ethy 1-p- [ 2- (2-ethieny 1 ) ethy lamino J benzoát
Směs 33,0 g ethyl-p-aminobenzoátu a 2- (2-thienyl) ethanol-O-methansulfonátu ve 100 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 125 °C 16 hodin. Roztok se ochladí, zředí vodou a extrahuje etherem. Etherické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbylý olej se chromatografuje na silikagelu (chloroform). Z frakcí obsahujících produkt se odstraní rozpouštědlo. Získají se krystaly, které se překrystalují z hexanu. Získané krystaly mají bod tání 93 až 96 °C.
Přikladlo p-12- (2-thienyl) ethy lamino ] benzoová kyselina
Směs 29,7 g ethy 1-p-[ 2-(2-thienylethylamino Jbenzoátu a 29 g hydroxidu draselného ve 200 ml 95o/o ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Směs se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 4. Získá se produkt o teplotě tání 161 až 163 CC.
Příklad 11
2- (1-naftyloxy }ethanol-O-methansulf onát
К roztoku 18,8 g 2-(l-naftyloxy)ethanolu a 15,1 g triethylaminu ve 425 ml dichlormethanu se přidá 12,6 g methansulfonylchloridu a po zpracování jako v příkladu 1 se získá produkt.
Příklad 12
Ethyl-p-j [ 2- (1-naftyloxy) ethyl ] aminojbenzoát
Roztok 29,1 g 2-(l-naftyloxy )ethanol-O-methansulfonátu a 33 g ethyl-p-aminobenzoátu ve 100 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 100 °C po dobu 16 hodin. Roztok se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 3 a získá se produkt. Překrystalováním se získají krystaly o teplotě tání 124 až 127 °C.
Příklad 13 p-( [ 2- (1-naftyloxy) ethyl ] aminojbenzoová kyselina
Roztok 12 g ethyl-p-[2~(1-naftyloxyjethylaminojbenzoátu a 15,8 g hydroxidu draselného ve 100 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se zředí 75 ml vody a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se odfiltruje, promyje 50% ethanolem a vodou. Překrystalováním z ethanolu se získá produkt ve formě krystalů o teplotě tání 193 až 194 CC.
Příklad 14
Ethyl-p-j [2-(2,4-dichlorfenoxy) ethyl]aminojbenzoát
Roztok 22,8 g ^-brom-2,4-dichlorfenetolu a 29,8 g ethyl-4-aminobenzoátu ve 100 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 125 CC po dobu 16 hodin. Roztok se vychladí, zředí 80 ml vody a přefiltruje. Pevná látka se promyje 50% ethanolem a získá se produkt. Překrystalováním z ethanolu se získají krystaly o teplotě tání 111 až 113 ~C,
Příklad 15 p-[ [ 2- (2,4-dichloríenoxy) ethyl ] amino)benzoová kyselina
Roztok 15 g ethyl-p-|[2-(2,4-dichlorfenoxy)ethyljaminojbenzoátu a 15 g hydroxidu draselného ve 200 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí, zředí vodou, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a přefiltruje. Pevná látka se překrystaluje z ethanolu. Získají se krystaly o teplotě tání 203 až 205 '-'C.
Příklad 16
6- (fenoxy ) -1-hexanol
К roztoku 10,3 g fenolu ve 25 ml hexamethylfosforamidu se přidá 4,2 g 57% hydridu sodného v oleji. Když skončí vývoj vodíku, přidá se směs 13,6 g 6-chlorhexan-l-olu ve 25 ml hexamethylfosforamidu a směs se zahřívá na 110 °C po dobu 16 hodin. Roztok se ochladí, zředí vodou a extrahuje etherem. Etherické extrakty se promyjí roztokem hydroxidu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 69 až 74 °C.
Příklad 17
6- (fenoxy) -1-hexanol-O-methansulf onát
Ke směsi 9,7 g 6-(fenoxy )-l-hexanolu ve 250 ml dichlormethanu, obsahující 11,1 g triethylaminu, vychlazené na —2°C, se přidá methansulfonylchlorid (6,95 g). Produkt se izoluje způsobem popsaným v příkladu 2. Získá se produkt ve formě oleje.
Příklad 18
Ethyl-p- (6-fenoxyhexy lamino) benzoát
Roztok 13,6 g 6-(fenoxy)-l-hexanol-O-methansulfonátu a 16,5 g ethyl-p-aminobenzoátu v 75 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 110CC po dobu 16 hodin. Produkt se izoluje způsobem popsaným v příkladu 3. Získané krystaly se překrystalují z ethanolu. Získané krystaly mají teplotu tání 105 až 108 °C.
Příklad 19 p- (6-fenoxyhexy lamino) benzoová kyselina
Směs 5 g ethyl-p-[6-(fenoxyhexyl)amino]benzoátu a 5 g hydroxidu draselného ve 100 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Směs se ochladí, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou a přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou a 50% ethanolem. Získané krystaly tají při 168 až 170 °C.
Příklad 20
11-fenoxyundekanová kyselina
Ke směsi 9,4 g fenolu, 26,5 g 11-bromundekanové kyseliny a 250 ml hexamethylfosforamidu, vychlazené v ledové lázni, se přidá 10,5 g methoxidu sodného. Vznikne viskózní hmota a směs se míchá a zahřívá 20 hodin na 100 °C. Směs se zředí chladnou vodou, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Získají se šedé krystaly. Překrystalováním z acetonu se získají světle šedé krystaly o teplotě tání 76 až 78 CC. Z matečných louhů se získá další podíl krystalů o teplotě tání 75 až 77 :C.
Příklad 21
11-fenoxy-l-undekanol
Ke 100 ml 1 M diboranu v tetrahydrofuranu, pod dusíkem vychlazenému v ledové lázni, se přikapává 13,92 g 11-fenoxyundekanové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu po dobu 30 minut. Roztok se nechá stát 19 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije na led. Směs se nechá stát, pak se přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 56 až 58 CC. Překrystalováním vzorku z ethanolu se získají bílé krystaly o teplotě tání 56,6 až 57,5 °C.
Příklad 22
11-fenoxy-l-undekanol-O-methansulfonát
К roztoku 10,6 g 11-fenoxy-l-undekanolu, 200 ml dichlormethanu a 8,4 g triethylaminu, vychlazenému na —8°C v lázni z ledu a soli, se přikape během 10 minut roztok 3,38 ml methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Roztok se 30 minut míchá při —8 °C, promyje se 150 ml ledové vody, 75 ml chldné 100/o kyseliny chlorovodíkové, 75 ml chladného nasyceného kyselého uhličitanu sodného, 75 ml chladného nasyceného roztoku chloridu sodného a pak se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získají se špinavě bílé krystaly o teplotě tání 54 až 58 CC.
Příklad 23
Ethyl-p- [ (11-fenoxyundecyl) amino] benzoát
Směs 16,5 g ethyl-p-aminobenzoátu, 10,3 gramu 11-fenoxy-l-undekanol-O-methansulfonátu a 50 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 100 až 110 °G 20 hodin, pak se ochladí a zředí 30 ml ethanolu a 10 ml vody. Po ochlazení se odfiltruje pevná látka, ze které se promytím směsí ethanol—voda . (1:1) a vodou získají žluté krystaly o teplotě tání 83 až 87 °C. Překrystalováním z ethanolu se získají žluté jehličky o teplotě tání 89 až 90 CC.
P ř í k 1 a d 24 p- (4-f enoxybutylamino) benzoová kyselina
Ke směsi 15 ml hexamethylfosforamidu, 0,86 g hydridu sodného (56 % v oleji) a 4,32 g 1,4-dibrombutanu, ochlazené v ledové lázni, se přikape během % hodiny 1,88 g fenolu v 15 ml hexamethylfosforamidu. Směs se 1 hodinu míchá při 0 !=C, přidá se 3,30 g ethyl-p-amínobenzoátu a směs se 16 hodin zahřívá na parní lázni. Směs se ochladí, zředí ! 15 ml vody, ochladí, ! přefiltruje a pevná látka se promyje směsí ethanol—voda (1: : 1). Získají se světle hnědé krystaly.
Ke 4,7 ! g surového produktu se přidá 5 g hydroxidu draselného a 80 ml směsi ethanol—voda (9:1) a směs se 3 hodiny vaří pod !!zpětným chladičem. Směs se za horka okyselí ! koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zředí ! vodou. Po vychlazení se odfiltrují světle hnědé krystaly. Surový produkt se rozpustí v chloroformu a roztok se přefiltruje přes silikagel. Po promytí chloroformem se produkt eluuje promytím směsí benzenu a kyseliny octové (3:1) a chloroformu a kyseliny octové (3 : 1). Rozpouštědlo se odstraní a produkt se překrystaluje z ethanolu. Získají se světle hnědé krystaly o teplotě tání 153 až 155 CC.
Příklad 25
Ethy l-p-j [ 2- (p-bromf enoxy) ethy 1 ] aminojbenzoát
Směs 26,4 g ethyl-p-aminobenzoátu, 22,4 g 2-bromethyl-p-bromfenyletheru a 80 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 100 až 110 °C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí, zředí 25 ml vody, ochladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje 100 ml směsi ethanol— voda (1:1), 25 ml ethanolu a vodou. Získají se světle hnědé krystaly o teplotě tání 128 až 133 °C. Překrystalováním z ethanolu se získají žluté krystaly o teplotě tání 135,5 až 137 °C.
Příklad 26 p-j [ 2- (p-bromf enoxy) ethyl) aminojbenzoová kyselina
Směs 10,0 g ethyl-p-j(2-(p-bromfeno.xy )ethyl jaminojbenzoátu, 10 g hydroxidu draselného a 100 ml směsi ethanol—voda (9 : : 1) se 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se okyselí za horka koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou, vychladí a přefiltruje. Pevná látka se promyje vodou. Získají se krystaly o teplotě tání 190 až 192 °C. Překrystalováním z ethanolu (500 ml) se získají bílé krystaly o teplotě tání 194 až 196 CC.
Příklad 27 p- [ [ 11 -f e nox у undec у 1) amino ] benzoová kyselina
Směs 7,0 g ethyl-p-[ (11-fenoxyundecyl)aminojbenzoátu, 7,0 g hydroxidu draselného a 150 ml směsi ethanol—voda (9:1) se refluxuje po dobu 3,5 hodin. Směs se za horka okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou, ochladí a odfiltrují se bílé krystaly o teplotě tání 117 až 119 °C. Překrystalováním z ethanolu se získají bílé krystaly o teplotě tání 118 až 119,5° Celsia.
Příklad 28
Ethyl-p- (2-fenoxyethylamíno) benzoát
Směs 33 g ethyl-p-aminobenzoátu, 80 ml hexamethylfosforamidu a 20,1 g β-bromfenetolu se zahřívá na 110 °C po dobu 20 hodin. Směs se ochladí, zředí 25 ml vody a ochladí. Pevná látka se odfiltruje, promyje ethanolem a vodou. Získají se krystaly o teplotě tání 126 až 129 cq. Prekrystalováním z ethanolu se získají bledě žluté krystaly o teplotě tání 129 až 131 -C.
Příklad 29 p- (2-f enoxyethylamino) benzoová kyselina
Směs 12 g ethyl-p-(2-fenoxyethylamino)benzoátu, 12 g hydroxidu draselného a! 200 ml směsi ethanol—voda (9:1) se refluxuje po dobu 3,5 hodin. Roztok se za horka okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou, ochladí, přefiltruje a pevná látka se promyje vodou. Získají se krystaly o teplotě tání 172 ! až 175 ~C. Překrystalováním z ethanolu se získají bílé krystaly o teplotě tání 174 až 176 °C.
P říklad 30
Ethyl-p- [ (3-fenoxypropyl) amino ] benzoát
Směs 33 g ethyl-p-aminobenzoátu, 21,5 g 3-brornpropylfenyletheru a 100 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 100 až 110 °C v olejové lázni po dobu 20 hodin. Směs se ochladí, zředí 50 ml vody, ochladí, pevná látka se odfiltruje, promyje směsí ethanol— voda (1:1) a vodou. Získají se žluté krystaly o teplotě tání 73 až 74 °C.
P říklad 31 p- [ () amino ] benzoová kyselina
Směs 15 g ethyl-p-[ (3-fenoxypropyl)aminojbenzoátu, 15 g hydroxidu draselného a 150 ml směsi ethanol—voda (9:1] se refluxuje po dobu 3,5 hodiny. Směs se za horka okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou, ochladí. Odfiltrují se žluté krystaly o teplotě tání 159 až 162 c Celsia. Překrystalováním z ethanolu se získají bledě žluté krystaly o teplotě 4ání 161 až 163 °C.
Příklad 32
2-fenoxy-l-propanol
Ke 200 ml 1 M borhydridu v tetrahydrofuranu, ochlazenému pod dusíkem v ledové lázni, se za míchání přikape 24,9 g 2-fenoxypropionové kyseliny ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu v průběhu 25 minut. Směs se nechá 23 hodin stát při teplotě místnosti a pak se vlije na led. Pak se směs nechá stát a extrahuje dichlormethanem. Extrakty se vysuší síranem horečnatým a zkoncentrují za vakua. Získá se produkt ve formě žlutého oleje.
Příklad 33
2-fenoxy-l-propanol-O-methansulfonát
К roztoku 15,2 g 2-fenoxy-l-propanolu,
20,8 ml triethylaminu a 300 ml dichlormethanu, ochlazenému na —10 °C v lázni z ledu a soli, se přikape 7,78 ml methansulfonylchloridu během 10 minut. Roztok se míchá při —10 CC po dobu 30 minut, promyje se 100 ml ledové vody, 100 ml chladné 10(% kyseliny chlorovodíkové, 100 ml chladného nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného, 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se produkt ve formě oleje.
Příklad 34 p- [ (2-fenoxypropy 1)amino ] benzoová kyselina
Směs 33 g ethyl-p-aminobenzoátu, 0,10 molu 2-fenoxy-l-propanol-O-methansulfonátu a 80 ml hexamethylfosforamidu se zahřívá na 125 :C po dobu 18 hodin. Směs se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Etherický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za vakua na olej. Olej se spojí se směsí 250 ml směsi ethanol—voda (9:1) a 20 g hydroxidu draselného a výsledná směs se 3,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, zředí vodou a extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua zkoncentrují na olej. Přidá se ethanol a směs se vychladí. Odfiltruje se produkt o teplotě táni 140 až 144 ~C. Překrystalováním se získá produkt ve formě krystalů o teplotě tání 145 až 147 °C.
Příklad 35
2- [ p- (benzyloxy) fenoxy ] -2-methylpropionová kyselina
К roztoku 10,0 g hydrochinonmonobenzyletheru ve 40 ml hexamethylfosforamidu se přidá 2,7 g methoxidu sodného. Směs se míchá 10 minut a přidá se 10,3 g ethyl-2-bromisobutyrátu. Směs se 22 hodin zahřívá na 120 °C. Pak se nechá stát a přefiltruje se. Pevná látka se rozpustí ve 150 ml směsi ethanol—voda (9:1) a přidá se 10 g hydroxidu draselného. Směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zředí vodou. Pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Získané krystaly se rozpustí ve vodném hydroxidu sodném a roztok se jednou extrahuje chloroformem a jednou etherem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a směs se přefiltruje. Pevná látka se překrystaluje z ledové kyseliny octové. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 134 až 137 °C.
Redukcí borhydridem v tetrahydrofuranu se získá 2-[p-(benzyloxy)fenoxy]propan-l-ol, který se převede na O-methansulfonát. Této látky se použije jako alkylačního činidla.
Příklad 36
Ethyl-2- [ p- (benzyloxy) fenoxy ] propionát
Ke 20,0 g p-(benzyloxy)fenolu v 80 ml suchého hexamethylfosforamidu se přidá 5,4 g methoxidu sodného. Směs se míchá po dobu 10 minut a přidá se 18,1 g ethyl-2-brompropionátu (exotermní reakce). Po 15 minutách se směs 16 hodin zahřívá na parní lázni. Pak se směs nalije na led, výsledná směs se extrahuje etherem, etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a za vakua vysuší. Získají se špinavě bílé krystaly o teplotě tání 36 až 44 eC. Po dvojnásobném překrystalování z ethanolu se získají špinavě bílé krystaly o teplotě tání 46 až 49 °C.
Příklad 37 p-j [ 2- (2-naftyloxy) ethyl ] aminojbenzoová kyselina
Směs 3,0 g ethyl-p-|[ 2-(2-naftyloxy) ethyl ]aminojbenzoátu a 3,0 g hydroxidu draselného ve 200 ml směsi ethanol—voda (95:5) se refluxuje 3 hodiny. Směs se zředí 100 ml vody a její pH se koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou nastaví na 6. Směs se přefiltruje a pevná látka se promývá 50 ml vody a 20 ml směsi ledový ethanol—voda [4:1]. Získá se produkt o teplotě tání 208 až 211°C.
Příklad 38
Ethy 1-4-(2- [ 4- (chlorf enoxy) propyl ] aminojbenzoát
Směs 15,1 g ethyl-p-aminobenzoátu a 11,3 gramu 2- (4-chlorfenoxy) -1-propanol-O-methansulfonátu ve 100 ml hexamethylfosforamidu se . zahřívá na 115 až 120 °C po dobu
4,8 hodiny. Roztok se ochladí a rozdělí mezi ether a vodu. Etherická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Spojené etherické extrakty se vysuší síranem horečnatým· a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se 23 g polopevné látky. 8 g vzorek zbytku se chromatografuje na silikagelu pomocí chloroformu jako elučního činidla. První frakce obsahuje 3,8 gramu pevné látky, která se chromatografuje na sloupci silikagelu pomocí směsi hexan-e-thylacetát jako elučního činidla.· Z první frakce se získá 1,72 g světle hnědé pevné látky. Vzorek (0,45 gj se překrystaluje z cyklohexanu. Získá se 0,3 g bílých jehliček o bodu tání 96 až 98 CC.
Příklad 39
Ethy 1-4-( [ 3- (4-chlorf enoxy) propyl ] aminojbenzoát
Směs 17,1 g ethyl-p-aminobenzoátu, 14,6 g
3- (4-chlorfenoxy)-1-propanol-O-methansulfonátu a 100 ml hexamethylfosforamidu se 16 hodin zahřívá na 110 až 115 °C. Roztok se zředí 100 ml vody, nechá zchladnout a odfiltruje se 12,5 g pevné látky. Překrystalováním z cyklohexanu se získá 7,8 g žlutých jehliček. Chromatografií na silikagelu se · získá 6,8 g produktu ve formě bílých krystalů o bodu tání 87 až 88 C.
Příklad 40
4- ( [ 3- (4-Chlorfenoxy) propyl ] arnino|benzoová kyselina
Směs 4,5 g ethy 1-4--( 3-(4»chlorfenoxy)propyl jaminojbenzoátu, 4,5 g hydroxidu draselného a 100 ml 95% ethanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a směs se zředí 100 ml vody. Získá se 3,7 g pevné látky. Překrystalováním, které se provede tak, že se produkt rozpustí ve směsi chloroform-ethylacetát a roztok se zředí hexanem, se získá 13,3 gramu produktu ve formě špinavě bílých krystalů o bodu tání 180 až 181 °C.
Příklad 41
2- (4-Chlorf enoxy) -1-propanol-O-methansulíonát
K roztoku 8,5 g 2-(4-chloifenoxy)-l-propanolu, 9,2 g triethylaminu a 250 ml dichlormethanu, vychlazenému na —5 °C, se přikape 5,7 g methansulfonylchloridu. · Roztok se nechá stát 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se promyje 100 ml dávkami vody, 10 % kyseliny chlorovodíkové, nasyceného kyselého uhličitanu sodného a nasyceného chloridu sodného. Organická vrstva- se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se 11,3 g produktu ve formě oleje.
Příklad 42
3- (4-Chlorf enoxy) -1-propanol-O-methansulfonát
K roztoku 9,7 g 3-(4-chlorfenoxy j-l-propanolu a · 10,5 g triethylaminu ve 250 ml dichlormethanu, vychlazenému na —5 °C, se přikape 6,7 g methansulfonylchloridu. Směs se 1 hodinu chladí a míchá, pak se promyje chlazenými 100 ml dávkami vody, 10 % kyseliny chlorovodíkové, nasyceného · ' hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se za vakua odpaří. Získá se olejovitý produkt, který během stání vykrystaluje.
Příklad 43
4- f 2-[ 4- · (Chlorf enoxy) propyl] amino}benzoát
Směs 15 g surového ethyl-4-(2--4-(chlorfenoxy)propyl laminojbenzoátu, 15 g hydroxidu draselného a 100 ml 95% éthanolu se refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí, zředí 100 ml vody a přidá se 14 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vychlazením se získá 1,8 g pevné látky, ze které se překrystalováním ze směsi hexan-chloroform · získá 1,7 g · produktu · ve· · formě světle hnědých krystalů o bodu tání 160 až 163 cc.
P říklad 44
2.3- Dihydroxypropyl-4- (3-fenoxypropylamino) benzoát
Roztok 5,5 g 4-(3-fenoxypropylamino]benzoové kyseliny, 4,80 g 25% vodného hydroxidu sodného a 12,6 g 3--od-l,2-propandiolu v 50 · ml hexamethylfosforamidu se 24 hodin míchá při teplotě okolí, zředí 100 ml etheru a míchá 5 dnů při teplotě okolí. Směs se smísí s vodou · a extrahuje etherem. Vysušené extrakty · ·se odpaří. Získá · se 2,3-dihydroxypropyl-4- (3-f enoxypropy lamino) benzoát ve formě bílé pevné látky.
Příklad 45
2.3- Dihydroxypr opyl-4- (3-f enoxypropylamino) benzoát'
Na roztok 5,5 g 4-(3-fenoxypropylamino)benzoové kyseliny v 50 ml hexamethylfosforamidu se působí 4,80 g 25 o/0 vodného hydroxidu sodného a pak 11,0 g 3-chlor-l,2-propandiolu. Výsledná směs se zahřívá na 140 °C po dobu 6 hodin. Směs se zředí vodou a etherem a odfiltruje se bílá pevná látka. Překrystalováním z acetonitrilu se získá čistý 2,3-dihydroxypropyl-4-(3-fenoxypropylaminojbenzoát ve formě bílé krystalické pevné látky.
Příklad 46
2-p-Fluorfenoxypropionová kyselina
K 83 g hydridu sodného ve 100 ml suchého dimethoxyethanu se při 5 °C přidá roztok 15,3 g 2-brompropionové kyseliny v 50 mililitrech dimethoxyethanu a 10,5 g 4-fluorfenolu v 50 ml dimethoxyethanu. Suspenze se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a přefiltruje. Surová pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid a 1 N kyselinu chlorovodíkovou a postup se opakuje. Organická vrstva se vysuší a odpaří na 50 ml. Krystaly se oddělí, promyjí hexanem a vysuší. Bod tání je 113 až 115 cc.
Příklad 47
2- (p-Fluorfenoxy) pr opanol
K 95 ml diboranu · v 95 · ml tetrahydrofuranu se přidá 10,2 g 2-(4-fluorfenoxyjpropionové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Roztok se postupně vlije na 600 g ledu a , výsledná směs se extrahuje 3 x 250 mililitrů) · a vysuší. Rozpouštědlo se za vakua odstraní. Získá se čirá kapalina.
Příklad 48
2-(4-Fluorfenoxy)propyl-O-methansulfonát
K roztoku 7,7 g 2-(4-fluorfenoxy)propanolu a 12,5 ml triethylaminu ve 400 ml methylenchloridu o teplotě —5 cc se přidá 8,8 mililitru · methansulfonylchloridu. Po jedné hodině při 0 °C až —8 °C se směs promyje chladnou vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným' roztokem kyselého uhličitanu sodného, nasyceným roztokem soli a pak se vysuší. Získá se světle žlutá kapalina. ’
Příklad 49
Ethyl-p-2- (4-f luorfenoxy) propylaminobenzoát
Roztok 11,98 g 2-(4-fluorfenoxy ]-propy 1-Omethansulfonátu a 15,2 g ethyl-4-aminobenzoátu ve 200 ml suchého hexamethylfosforamidu se míchá při 120 až 130 °C po dobu 46 hodin. Roztok se zředí vodou (200 mililitrů) a extrahuje 250 ml etheru (3x). Spojená etherická vrstva se extrahuje vodou, vždy 3 x 100 ml, a vysuší se. Roztok se zkoncentruje a chromatografuje na silikagelu. Eluce se provádí chloroformem. Roztok se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi aceton-voda a podruhé z etheru. Získá se bílá pevná látka o bodu tání 96 až 98 °C.
Příklad 50 p-2- (4-Fluorf enoxy) propylaminobenzoová kyselina
Roztok 2,6 g ethyl-p-[2-(4-fluorfenoxy)propylaminobenzoátu ve 100 ml 95% ethanolu, obsahujícího 2,7 · g hydroxidu draselného, se 2. hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí 100 ml vody a neutralizuje 37% kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se oddělí a vysuší. Získaná pevná bílá látka se rozpustí ve 25 mililitrech chloroformu a zředí . 1 ml hexanu. Získá se pevná látka o bodu tání 171 až 172 · °C.
Příklad 51
2- [ 4-Fluorf enoxy) ethanol
Ke 200 ml 1 M diboranu v tetrahydrofuranu se přikape k · 17,0 g 4-fluorfenoxyoctové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu při 5 až 10'cC. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi 100 ml ledu a 750 ml chloroformu. Vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát vždy 250 ml a spojená organická fáze se vysuší. Výsledný roztok se zkoncentruje na světle žlutý olej. Vakuovou destilací této látky se získá
14,8 g destilátu.
Příklad 52
2- (4-Fluorf enoxy ^thyl-O-meehansulfonát
Roztok 125 g 2-(4-fluorfenoxy)ethanolu a 23 ml triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu při — 5 °C se míchá ' pod dusíkem a přidá se k němu 7 ml methansulfonylchloridu v 50 ml methylenchloridu. Roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, extrahuje se vodou, 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší a odpaří. Získá se čirá kapalina, které se použije na alkylací v následujícím příkladu.
Příklad·53
Ethyl-p-2- (4-f luorfenoxy) ethylaminobenzoát
Roztok 18 g 2-(4-f luorfenoxy )etliyl-O-methansulfonátu a 27 g ethyl-4-aminobenzoátu
199 ve 150 ml hexamethylfosforamidu se 2 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční směs se ochladí, zředí 100 ml vody a pevná látka se oddělí. Pak se pevná látka překrystaluje ze směsi methylenchlorid-benzen a poté znovu z acetonitrilu. Získá se bílá pevná látka o bodu tání 122 až 123 CC.
Příklad 54 p-2- (4-Fluorf enoxy) ethylamínobenzoová kyselina
Claims (2)
1. Způsob přípravy aryloxyalkylaminobenzoových kyselin a jejich esterů obecného vzorce
X-O-Y- СО&
kde představuje
Y rozvětvený nebo přímý alkylenový řetězec obecného vzorce CnH2n, kde n představuje číslo 2 až 12,
Ri vodík, Ci—Cd alkyl- nebo 2,3-dihydroxypropylskupinu,
X fenyl-, naftyl-, thienyl-, furyl-, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl-, 4-chlor-l-naftylskupinu a substituovanou fenylskupinu, přičemž fenylskupina obsahuje jako substituenty halogeny-, hydroxy-, Ci—Ci alkoxy-, Ci— C4 alkyl-, kyano-, trihalogenmethyl-, amino-, Ci—Ci alkanoylamino-, Ci—C4 alkylamino-, diCi—
8 3
К ethyl-p-2- (4-fluorfenoxy) ethylaminobenzoátu se přidá 6 g KOH ve 100 ml 95% EtOH. Roztok se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a po ochlazení se okyselí 9 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zředí 50 ml vody. Pevná látka se oddělí a překrystaluje nejprve ze směsi acetonitrilu a ethylacetátu a pak ze směsi tetrahydrofuranu a hexanu. Získá se bílý prášek o bodu tání 209 až 210 CC.
VYNALEZU —Cialkylamino-, f enoxy-, p-chlorf enoxy-, benzyloxy-, p-chlorbenzyloxy- nebo Сз—Ci cykloalkylskupinu, a když Ri představuje vodík, jejich solí s alkalickými kovy nebo organickými bázemi, vyznačený tím, že se derivát p-aminobenzoové kyseliny obecného vzorce NHi~©-co^i kde Ri má shora uvedený význam, nechá reagovat s alkylačním činidlem schopným zavést skupinu X—O—Y—, kde X a Y má shora uvedený význam, při teplotě 50 až 170 LC po dobu 1 až 25 hodin.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63901875A | 1975-12-09 | 1975-12-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199283B2 true CS199283B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=24562393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS768014A CS199283B2 (en) | 1975-12-09 | 1976-12-08 | Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5273834A (cs) |
| AR (1) | AR214187A1 (cs) |
| AT (1) | AT358013B (cs) |
| AU (1) | AU507077B2 (cs) |
| BE (1) | BE849231A (cs) |
| BG (1) | BG27540A3 (cs) |
| CS (1) | CS199283B2 (cs) |
| DD (1) | DD128354A5 (cs) |
| DE (1) | DE2654646A1 (cs) |
| DK (1) | DK550676A (cs) |
| ES (1) | ES454073A1 (cs) |
| FR (1) | FR2334347A1 (cs) |
| GB (1) | GB1533647A (cs) |
| IL (1) | IL50926A (cs) |
| IN (1) | IN145203B (cs) |
| NL (1) | NL7613696A (cs) |
| PL (1) | PL109985B1 (cs) |
| PT (1) | PT65945B (cs) |
| RO (1) | RO71276A (cs) |
| SE (1) | SE7613808L (cs) |
| SU (1) | SU636225A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA766847B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9207855D0 (en) * | 1992-04-09 | 1992-05-27 | Ici Plc | Therapeutic amines |
| US5741926A (en) * | 1997-02-12 | 1998-04-21 | Shaman Pharmaceuticals, Inc. | Aniline derivatives having antihyperglycemic activity |
-
1976
- 1976-11-16 ZA ZA766847A patent/ZA766847B/xx unknown
- 1976-11-17 IL IL50926A patent/IL50926A/xx unknown
- 1976-11-19 IN IN2074/CAL/1976A patent/IN145203B/en unknown
- 1976-11-19 AU AU19831/76A patent/AU507077B2/en not_active Expired
- 1976-11-23 AR AR265570A patent/AR214187A1/es active
- 1976-12-02 DE DE19762654646 patent/DE2654646A1/de not_active Withdrawn
- 1976-12-03 GB GB50633/76A patent/GB1533647A/en not_active Expired
- 1976-12-07 AT AT907776A patent/AT358013B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-08 RO RO7688674A patent/RO71276A/ro unknown
- 1976-12-08 CS CS768014A patent/CS199283B2/cs unknown
- 1976-12-08 SE SE7613808A patent/SE7613808L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-08 DK DK550676A patent/DK550676A/da unknown
- 1976-12-09 SU SU762427095A patent/SU636225A1/ru active
- 1976-12-09 BE BE173108A patent/BE849231A/xx unknown
- 1976-12-09 DD DD7600196223A patent/DD128354A5/xx unknown
- 1976-12-09 NL NL7613696A patent/NL7613696A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-12-09 ES ES454073A patent/ES454073A1/es not_active Expired
- 1976-12-09 BG BG034873A patent/BG27540A3/xx unknown
- 1976-12-09 PT PT65945A patent/PT65945B/pt unknown
- 1976-12-09 FR FR7637076A patent/FR2334347A1/fr active Granted
- 1976-12-09 PL PL1976194269A patent/PL109985B1/pl unknown
- 1976-12-09 JP JP51148275A patent/JPS5273834A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN145203B (cs) | 1978-09-09 |
| DD128354A5 (de) | 1977-11-16 |
| FR2334347A1 (fr) | 1977-07-08 |
| RO71276A (ro) | 1982-10-26 |
| GB1533647A (en) | 1978-11-29 |
| PL194269A1 (pl) | 1978-06-05 |
| IL50926A0 (en) | 1977-01-31 |
| AR214187A1 (es) | 1979-05-15 |
| DE2654646A1 (de) | 1977-06-16 |
| BE849231A (fr) | 1977-06-09 |
| SU636225A1 (ru) | 1978-12-05 |
| PT65945A (en) | 1977-01-01 |
| NL7613696A (nl) | 1977-06-13 |
| PL109985B1 (en) | 1980-06-30 |
| AT358013B (de) | 1980-08-11 |
| JPS5273834A (en) | 1977-06-21 |
| FR2334347B1 (cs) | 1980-10-31 |
| AU1983176A (en) | 1978-05-25 |
| DK550676A (da) | 1977-06-10 |
| AU507077B2 (en) | 1980-01-31 |
| IL50926A (en) | 1980-12-31 |
| BG27540A3 (en) | 1979-11-12 |
| SE7613808L (sv) | 1977-06-10 |
| ES454073A1 (es) | 1978-02-16 |
| ZA766847B (en) | 1977-10-26 |
| PT65945B (en) | 1978-06-14 |
| ATA907776A (de) | 1980-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3924001A (en) | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino)benzoic acid derivatives | |
| ES2441874T3 (es) | Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos | |
| US4185115A (en) | Antilipidemic para-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]-benzoic acid derivatives | |
| US4350822A (en) | Antilipidemicpara-[aryl(alkyl or alkenyl)amino]benzoic acid derivatives | |
| EP0010460B1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyrrolidine-2-méthanol, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| EP0151072B1 (fr) | Dérivés de l'acide méthylènediphosphonique, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant | |
| DE68911776T2 (de) | Konjugierte Oxybutenolide zur Behandlung von Ulcera. | |
| CA2028031A1 (fr) | Aryloxy alcoyl benzenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP0117771B1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| US4260816A (en) | Naphthyloxyalkylaminobenzoic acids, salts and esters thereof | |
| EP0521103A1 (en) | NEW CYCLOPROPYL QUALITY DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF CHOLESTEROL SYNTHESIS. | |
| CS199283B2 (en) | Method of preparing aryloxyalkyl aminobenzoic acids and esters thereof | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| DE3872213T2 (de) | 5-substituierte ornithin-derivate. | |
| EP0006789A1 (fr) | Composés bis (aryloxyalcanecarboxyliques), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique | |
| AU733006B2 (en) | Phenylpropenone compounds and medicines containing the same | |
| US4182776A (en) | Method of treating lipidemia with aryloxyalkylaminobenzoic acids and esters | |
| EP0079810A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la phényl-4 quinazoline actifs sur le système nerveux central | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CS217994B2 (en) | Method of making the substituted triarylthiazole derivatives | |
| US3043746A (en) | 2-(4-biphenylyl)-delta-hexenoic acid and derivatives as anticholesterinemic agents | |
| FR2602228A1 (en) | New phenoxyisobutyric acids, their derivatives and processes for producing them | |
| KR810000287B1 (ko) | 혈지질 저하 화합물인 파라-[아릴-(알킬 또는 알케닐) 아미노] 안식향 산 유도체의 제조방법 | |
| KR950004034B1 (ko) | 신규한 p-옥시벤조산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로서 함유하는 조성물 | |
| US4246275A (en) | Antilipidemic para-[thienyl and furyl (alkyl or alkenyl)amino]-benzoic acid derivatives |