SU636225A1 - - (Арилоксиалкил)-аминобензойные кислоты и эфиры, обладающие гиполипидемической активностью - Google Patents

Description

лоты, It -(ю1зший алкил)-аминобензоатов 5ШИ других сложных эфиров П -аминобензойной кислоты о алкилирующими агентаШ{ , тарсими, как арилоксиалкилгалогениды, О-сульфаты, О тйаилаты, О-трифторметан сульфонаты или 0-метаксупьфонаты арилоксиалкйнола в растворителе или без него при SO-ISO C.

.В качестве растворителей дл  алкилироваки  могут быть использованы такие соединени , как гексаметилфосфораш1д, ди гметйлформами , диметилацетамрщ, низи1Ие спирты ударного р да, хлорск|)орм, днметнлсульфоксид , 6eH3OHj ксшюл, ацетонитрил и  р,.

Реакцию алкилировани  можно проводит ; в присутствии эк1Я1валента такого ос ковани ,, как карбонат или бикарбонат щел ,очиого металла.

С другой стороны, ГТ Чарилоксиалкил)амииобе зоаты момсно получать взаимодействием П -(низший алкил)аминобензо атов с арилоксиалкш1гало1 енидами в присутствш эквивалента гидргщй натри  в инер-тнам растворителе, например гексаметийфосфорамидв . диметш1формамиде, диме«типааетамиде или ксилоле, при 50-170 С «В слз.ше ари оксиалкилхлор1щов алкилироsaime П.-(низший а.11кил)аг1 шобенвоатов можно проводить с эквивалентом йоднстого натри  или кали  в ииерпюм растворителе , таком, как гексаметилфосфорамид, диметкл-формамид, диметгшацетамид.

Свободные -{арВлоксиалки )амкно-бенаойные кислоты согласно .изобретению полу ают также при пщролизе соответствующих сложных э-фиров гидроокисью щелочного металла, нагфимер гидроокисью натри  или кали , в низшем спирте, воде или водном спирте при 25.-100.С, Сво бодпью кис отьг обшей формулы 1 мож.но также при гидролизе соответствующих сложных .эфиров минеральными

кислотами, такими, как сол на , бромистоводородна  или серна , в воде или водном спирте,

Эфиры П -{арилоксиалкил)-аминобензойиых кислот можно получить путем конверсии соответствующих кислот до хлорангидрвдов такими реагентами, как хлористый тионил или хлористый оксалил, с по следующей реакцией промежуточных хлорангидридов с соответствующим спиртом. Можно также проводить взаимодействие соли металла и соответствующей ff -(ариО1ссиалкил )-аминобензойной кислоты с низшим галоидалкил ом или 3 галоид-1,2 про павдиолом в инертном органическом растворителе .

Соединени  общей формулы (I ) обладают гиполипидемической активностью, которую определ ют с помощью опытов на животных. Эти соединени  дают в смеси с кормом группам из 4-6 крыс-самцов породы СГЕ с ферм Карвортс; Контрольна  группа из 6-8 крыс получает только корм :а испытуемые группы - тот же корм с добавлением опрецёпенного количества { вес.%) соединени  общей формулы ( I ). Через 6 дней определ ют концентрацию стерина. в плазме методом экстракции Ле флера и дол ори метрическим методом по Згшткису. Триглицериды в сыворотке определ ют автоматическим методом Кесслера и Дедерера. При этом считают, что соединение обладает гиполипйдемической активностью, если оно уменьшает уровень стерина в сыворотке до уровн  меньшего, чем у контрольных животных, или понижа ет уровень триглицерида.

В приводимой ниже таблице приведены несколько соединений общей формулы (I ) и степень, до которой они снижают уровни стеринов в сь воротке и уровни триглицеридов через одну неделю применени  указанных соединений.

4 4W4 QMfiiiar u,.

П (2-Фенокс11этил)-амиНобензойнаи

кислота

Этиловый эфир П (2-феноксиэтил)аминобензойной кислоты.

П -(3 Феноксипропил)-аминобензойна 

к-ислота

Этиловый 9ф11р П ЦЗ-феноксипропил)- -аминобензойной кислоты

41 41

31

27

Соединение

ц (4 -Феноксибутил)аминобензойиа  кислота

Этиловый 8фнр П -( 6-4)екокснгексил)а

НОбеНЗОЙМОЙ КИСЛОТЬ

П -|2-( П -Бромфенокси)-этил - ами Ю бензойна  кислота

П (11-Фекоксиундецил)аминобензойна кислота

П-i 2( 2 Нафтилоксн)-этил|-ймйнобен зойнай кислота

Этиловый эфир Г (2-нафтилокси)-эт .ил -амшшбензо}шой кислоты

tt (2 Феноксипропил)аминобензойна  кислота

П 1- Нафт Отоксй)ЭТйл1- минобензойна  Кислота

Предлагаемые соединени  пригоднь в .качестве гиполипидем1«еских агентов дл  млекопитающих при использовании в 5соличествах приблизительно О, мг на 1 кг веса тела в день. Предпочтительна  доза дл  достижени  оптимальных результатов примерно 2-29 мг па 1 кг веса тела в день. Таким образом дневна  доза дл  животного весом 7О кг примерно от 35 мг до 2,8 г, предпочтительцо от 140 мг до 2 г.

Пример. Эгшювый эфир П -(2-нафтилокси) -гексил -аминобензойной кислотьи

Раствор Ю г 0 метансульфоната 6 .{2-иафтилоксн)-1-х ксанола и 9,7 г эти лового эфира 4 аминобензойнон кислоты в 5О мл гексаметилфосфорамида нагрева™ ют 16 ч при НО С, Затем раствор охла одазот , разбавл ют водой, профильтровывают и тйердый осадок промывают этанолом и водой. Получают 7,7 г целевого продукта. После перекристаллизации из этанола, а -затем из смеси ацетон-гёксан получакэт кристаллическое вещество, т.пл. .

Пример 2.П - 6-( 2--Нафтилок- CH)reKCHnJ-аминрбензойна  кислота,

Продолженио таблицы

а Снижение уровней в сыворотке, %

Раствор 4,8 г этилового эфира П -Гб ( 2 Кафт-илокси)-гексил2-ами.юбензойной кислоты и 4jS г педроокисн кали Б1ООм 95%-ного этанола нагревают с обратным холодильником 3 ч. Затем раствор охлес-кдают , разбавл ют водой к подкисл ют кон цеитрированной сол ной кислотой. ПолуHeHHjno смесь фильтруют, твердыГг осадок промывают этанолом с водой и перекристаллизоЕывшот из смеси эфпра - хлористого метилена а ацетона. Получают продукт с т. ште 157-159 С.

П р и м ер 3. Этиловый эфир Гт 1 Наф1 ипокси )этил -амииобензойной кислоты.

Раствор 29jl г О-метаисульфоната 2-( 1-на4)тш1окси)--этанола и 33 г этилового П -аминобензойной кислоты в 1ОО мл гексаметилформамида нагревают 16 ч при . Затек{ реакшюннуго смесь обрабатывают по методике примера 1 н получ1Уот целевой продукт с т.пл, 124 127°С.

. Пример 4, Этиловый эфир П 2 (2,4-днхлорфеноксн)-этил7-аминобеизойной кислотьи

Раствор 22,8 г /& -бром-2,4-диклорфенетола и 29,8 г этилового эфира ТТ - -амклобензойной кислоты в 1ОО мл гек