PL101308B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych 1-fosfonotioureido-2-ureido lub 2-tioureidobenzenu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych l-fosfonotioureido-2-urei- do lub 2-tioureidobenzemu o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza nizszy rodnik alkilosulfonylowy, zwlaszcza taki jak metylosulfonylowy lub etylosulfonylowy, ewentualnie podstawiony rodnik benzenosulfony- lowy, zwlaszcza taki jak 3,4-trójimetylenobenzeno- sulfohylowy, nizszy rodnik acylowy, taki jak ace- tylowy lub propanoilowy, lub tez ewentualnie pod¬ stawiony rodnik benzoilowy, R' oznacza nizszy rodnik alkilowy, taki jak metyliowy, etylowy, izo¬ propylowy i n-foutylowy, nizszy rodnik alkoksy- alkilowy, taki jak metoksyalkilowy, nizszy rodnik chlorowcoalkilowy, taki jak 2-chloroetylowy, badz tez ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, n oznacza liczbe 1—4 a X oznacza jednakowe lub rózne podstawniki, z których kazdy moze byc atomem wodoru, nizszym rodnikiem alkilowym, takim jak metylowy i etylowy, nizszymi rodnikiem alkoksylowyim, takim jak etoksylowy^ albo ato- mem chlorowca, takim jak atom chloru, przy czym podstawniki te znajduja sie w pozycji 3, 4, 5 i 6 pierscienia benzenowego.Okreslenie „podstawiony rodnik fenylowy", „podstawiony rodnik benzenosulfomylowy" i „pod¬ stawiony rodnik benzoilowy" oznacza sltruktury, w których pierscien benzenowy podstawiony jest, w pozycji meita luib para w stosunku do miejsca przylaczenia pierscienia do reszty czasteczki nie- le reaktywnym podstawnikiem, takim jak nizszy rod¬ nik alkilowy, grupa nitrowa, atom chlorowca, niz¬ szy rodnik alkoksylowy, nizszy rodnik chlorowco¬ alkilowy lub grupa dwualkiloamihowa. W pozycji orto moga byc przylaczone równiez wymienione niewielkie podstawniki.Slposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnymi 1, w którym Y, R, R', X i n maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje isie w reakcji czteroetapowej. W pierwszymi eltapie pod¬ daje sie reakcji tiocyjanian meitalu alkalicznego, taki jak NaSCN, KSCN i LiSCN, tiocyjanian me¬ talu ziem alkalicznych, taki jak Ca(SCN)2 i Ba,(SGN)2, tiocyjanian amonowy lub okreslajac ogólnie sól takiego kationu, który tworzy rozpusz¬ czalny w wodzie chlorek z chlorofoisforamem o wzorze ogólnym 2, w którym R' ma wyzej po¬ dane znaczenie', w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak l^B-dwurcietoksyetan', zwany dalej gli- mem, po czym w drugim eitajpie uzyskany fosfo- noilotiocyjanian o wzorze ogólnym 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, w positaci zawie¬ siny poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia ewentualnie podstawionej o^fenylenodwuaiminy o wzorze ogólnym 4, w którym X ma wyzej po¬ dane znaczenie, otrzymujac pochodna o wzorze ogólnym 5, w kltóryrm X i R' maja wyzej podane znaczenie, a nastepnie w trzecim eitajpie do mie¬ szaniny reakcyjnej dodaje sie róiwhomolowa ilosc izocyjanianu lub izoitiocyjanianu o wzorze ogól- 101 308101 308 nym Y=C=N-R, w którym Y i R maja wyzej podane znaczenie, i otrzymuje sie produkt, który w czwartymi etapie oddziela sie od mieszaniny reakcyjnej metodami fizycznymi, takimi jak sa¬ czenie, wirowanie i dekainltaicja. Przemycie-"osada"""5 woda pozwala na usuniecie utworzonych soli. Spo¬ sób wedlug wynalazku zilustrowano schematem reakcji na rysunku.Wazna cecha sjposofou wedlug wynalazku jest prowadzenie wszystkich etapów reakcji bez wy- cdrebniania produktów- przejsciowych, co powo¬ duje, ze zarówno koszty aparatury jak i koszt prowadzenia .procesu jesjt niski.[Reakcje, zgodnie ze sposobeim wedlug wynaiaz- 15 ku prowadzi sie w obojetnym, to jest nie zawie¬ rajacym grup hydroksylowych ani grup amino¬ wych rozpuszczalniku organicznym, wrzacym co najmniej w temperaturze 30°C, a: korzystnie co najmniej iw temperaturze 60°C|, w ikltórym' reagenty ^ rozpuszczaja sie: Jako rozipuszczatoiik mozna sto¬ sowac zwiazki zawierajace tlen lecz nie w gru¬ pie hydroksylowej, takie jak glim, eter etylowy, octan etylu i octan butylu, chlorowcowane weglo¬ wodory, takie jak chlorek metylenu, chlorek , 2s etylenu, chloroform i czterochlorek wegla, zwiaz¬ ki zawierajace azot lecz nie w gru|pie aminowej, takie jak acetoniltryi oraz zwiazki aromatyczne, takie jak benzen. W celu zapobiezenia reakcjom ubocznym z ukladu nalezy dokladnie lisuriac Wode. 30 Ilosc uzytego rozpuszczalnika ** potrzebna do uzyskania okreslonej ilosci produktu moze zmie¬ niac sie w szerokich granicach. W zasadzie nie¬ zbedne jest uzycie rozpuszczalnika w ilosci wy¬ starczajacej do rozpuszczenia wyjsciowych reagen- 35 tów organicznych i ulatwiajacej mieszanie, jed¬ nak nie za duzej, aby nie utrudniac Wydzielania produktu z mieszaniny reakcyjnej. Na 1 mol otrzy- : mywanego Iproduktu imozna stosowac 300 < ml — 5 litrów, a korzystniej 1—2 litrów rozpuszczalnika. 40 W pierwszym etapie reakcji oba reagenty po¬ winny byc uzyte zasadniczo w ilosciach równo- molowych. Korzystanie jest utworzyc mieszanine tiocyjanianu z rozpuszczalnikiem i do niej do¬ dawac chlorófosforan, chociaz mozna dodawac oba 45 reagenty5 równoczesnie lub tez w odwróconej ko^ lejnOsci.W pierwszymi etapie reakcje prowadzi sie w temperaturze 10°C—90QC, w razie potrzeby w tem¬ peraturze wrzenia rozpuszczalnika, a korzystnie w w temperaturze 20—35°C. Po dodaniu reagentów wydaje sie, ze produkt tworzy sie natychmiast, ale w korzystnej temperaturze 20—35°C wskaza¬ ne jest prowadzenie reakcji co najmniej w ciagu okolo 0,5 godziny, ' korzystnie w ciagu okolo 2 w godzin, mieszajac. Podobne wyniki uzyskuje sie prowadzac reakcje w ciagu dluzszego okresu cza¬ su, na (przyklad w ciagu 18 godzin.Do mieszaniny reakcyjnej zawierajacej fosfono- izotiocyjanian dodaje sie w drugim etapie, po- w chodna ondwu aminobenzenu, w ilosci zasadniczo równomoiowej w stosunku do fosfonoazocyjanianu.Wydajnosc fosfonoizofciocyjaraianu otrzymanego w pierwszym etapie mozna ocenic na podstawie od¬ dzielnego testu, wyodrebniajac produkt. w Pochodna dwuaminobenzeniu nalezy dodawac w wystarczajacej ilosci, poniewaz reakcja zachodzi tylko z jedna z dwóch grup aminowych i. w przy¬ padku obecnosci nadmiaru fosfónoizotioicyjanianu •istnieje tendencja do powstawania produktów dwupodsitaiwionyich. Reakcje te prowadzi sie w temperaturze ponizej 50°C, wyzsza temperatura sprzyja poiwstawaniiu zwiazków dwupodistaiwio- nych. Korzystnie jest prowadzic reakcje w tem¬ peraturze 10—45°C, a korzystniej iw temperaturze —35°C. Reakcja zachodzi prawie natychmiast i jest ona zasadniczo zakonczona po 10 minutach mieszalnia. Korzystnie jest jednak prowadzic re¬ akcje w ciagu 45 minut — 1 godziny, choc mozna ja tez prowadzic dluzej.W etapie trzecim do mieszaniny reakcyjnej do¬ daje sie odpowiedni izocyjanian lub izotiiocyjanian w ilosci co najmniej równomoiowej do otrzyma¬ nej w drugim etapie pochodinej l-amino-2-(dwu- podstawionego £osfonotioureido)benzenu. Mozna wiiec przyjac, ze wydajnosc reakcji w drugim eta¬ pie wynosi 100%. Jezeli zalozenie to bedzie zbyt optymistyczne, nadmiar izocyjanianu lub izotio- cyJaniami nie wplynie niekórzysfeife na przebieg reakcjd.W trzecim etapie reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze 10—80°C, o ile produkt koncowy nie ma tendencji do zamykania pierscienia w benzi- • midazol z wydzieleniem siarkowodoru. W takim przypadku reakcje nalezy prowadzic w tempera¬ turze nizszej niz podana jako górna granice.W kazdym razie najkorzystniej jest prowadzic re¬ akcje w temperaturze 20—35°C.Poniewaz produkt otrzymany w drugim etapie jest zazwyczaj nierozpuszczalny w rozpuszczalni¬ ku, reakcje w etapie trzecim nalezy prowadzic stale mieszajac calosc. Czas reakcji w etapie trze¬ cim zalezy od reaktywnosci izocyjanianu lub izo- tiocyjanianu i nie przekracza czasami 10 minut, chociaz zazwyczaj korzystniej jest prowadzic ja w ciagu 45 minut — 1 godziny. Mozna równiez prowadzic reakcje dluzej, co jest pozadane w przy¬ padku mniej aktywnych reagentów, takich jak izotiocyjaniany.Podczas trzeciego etapu wytworzenia niektórych zwiazków wydaje sie, ze zawieszone cialo stale znika i nastepnie pojawia sie w postaci nieroz¬ puszczalnego produktu koncowego. Zjawisko to mozna wytlumaczyc zakladajac, ze powstaje pro¬ dukt przejsciowy rozpuszczalny w rozpuszczalni¬ ku. Taki produkt posredni moze byc zwiazkiem pierscieniowym z wiazaniami od atomu azotu gru¬ py aminowej do atomu wegla izocyjanianu lub izotaocyjanianu do atomu siarki grupy fosfono- tioureido.Jak juz wspomniano, w czwartym etapie pro¬ dukt koncowy oddziela sie od mieszaniny reak¬ cyjnej na drodze saczenia, wirowania lub dekan- tacji. Równoczesnie oddziela sie sól utworzona w pierwszym etapie, która usuwa sie w razie potrzeby droga przemycia woda.Ponizej podane przyklady ilustruja korzystne sposoby prowadzenia reakcji zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku prowadzace do otrzymanda róz*101 308 6 nych produktów o wzorze ogólnym 1, w którym X, Y, R i R' maja znaczenie podane powyzej.Przyklad I. Do zawiesiny 0,1 mola tiocyja- nianu potasowego w 50 ml bezwodnego glimu do¬ daje sie 0,1 mola chlorófosforanu dwuetylowego, s chlodzac uklad w celu utrzymania temperatury pokojowej. Utworzona gesta zawiesine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin.Zauwazono jednak, ze wystarczy 0,5 godziny, ko¬ rzystnie 2 godziny do uzyskania podobnych wyni- io ków. Mozna stwierdzic, na podstawie przeprowa¬ dzonej reakcji (po wyodrebnieniu produktu), ze wydajnosc tej szczególnej reakcji wynosi 70%. Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 0,07 mola o-fe- nylenodwuaminy oziebiajac uklad w celu utrzy¬ mania temperatury pokojowej. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 45 minut i do¬ daje sie 0,07 mola izocyjanianu o-tolilosulfonylu.Calosc miesza sie ,w temperaturze pokojowej w ciagu 45 minut i saczy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pierwsza partie przemywa sie dokladnie woda i suszy. Otrzymuje sie 1-(3-0,0-dwuetylo- Przyklad III. Postepujac zgodnie ze sposo¬ bem wedlug wynalazku, prowadzac reakcje w -warunkach podanych w tablicy 4 otrzymuje sie pochodne 1-(3-0,0-dwualkilo-fosfonotioiureido)-2- -(3-arylosiulfonylotioureido lub alkilosulfonylo- tioureido)benzenu o wzorze ogólnym 1, podane w tablicy 3: Tablica 1 Zwia¬ zek A B C D ¦ E R wzór 6 Wzór 7 wzór 8 wzór 9 wzór 10 R' CH.3C.H2- CH3CH2- CH-jCHa- CH^CHg" CH,gCHg- X H H H H H Y O O O O O Tempera¬ tura top¬ nienia • °C 162^164 162—165 174—175 167—469 240-^242 | Tablica ^ Nr dos- wiad- cze- nia II-I II-2 II-3 II-4 II-5 H-6 Zwia¬ zek 'A A B C D E . Roz¬ pusz¬ czalnik glim 50 ml benzen 100 ml glim 50 ml glim 50 ml glim 50 nil .glim 50 ma Tiocyjanian metyilu (mol) KSCN 0,1 KSCN 0,1 KSCN 0,1 KSCN 0,1 KSCN 0,1 NaSCN 0,1 Etap I Chloro- fosforan alki¬ lowy (mol) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 godz) Czas ( 2 2 2 2 2 2 Tempe¬ ratura wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia D(wu- ami- na (mol) 0,055 0,030 0,055 0,055 0,055 0,055 Etap II Czas (godz) V* 1/2 % V, V, V, Tempe¬ ratura poko¬ jowa poko¬ jowa ! poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa Izocy¬ janian lub izotio- cyjanian 1 (mol) 1 0,055 0,030 0,055 0,055 0,055 0,055 ' Etap III czas (godz) V, V, v4 18 18 24 Tempe¬ ratura poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa fosfonotiOiureido)-2-[3-(4-metylofenylo)sulfonylo- 55 tioureido]benzen o temperaturze topnienia 162— 164°C.Przyklad II. Postepujac zgodnie ze sposo¬ bem wedlug wynalazku i prowadzac reakcje w co warunkach podanych w tablicy 2 otrzymuje sie pochodne l-(3-0,0-dwualkilofosfonotioureido)-2-(3- -arylosulfonyloureido lub alkilosulfonyloureido) benzenu, o wzorze ogólnym 1 zestawione w tabli¬ cy1. 65 Zwiazek M1 K L R CHaSO,- CH3CH2S02- CH^S02- CH^SOg- Tablica R' CH^CHg- CH3CH2-CH3 CH3-CH- CH* CH^-CH^- 3 X H H H iPhCl Y iS 3 Ternpe- iriatuira • °c ] 162—163 148—151 165—165,5 168 |' 101 308 Tablica 4 Nr dos- wiad- czte- injia III-I III-2 in-3 m-4 m-5 III-6 Zwia¬ zek I I J J K L Roz¬ pusz¬ czalnik glim 50 ml eter 100 ml glim 50 ml benzen 100 ml g-lim 50 ml gjlim 50 ml .Tiocyja- iniian me¬ tylu (mol) KSCN 0,1 Ba{SCN)2 KSCN 0,1 KSCN 0,1 NaSCN 0,1 KSCN 0,1 ' Chloro- fosfonan alki¬ lowy (mol) 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Etap I o i 2 2 2 12 ;2 1 Tempe¬ ratura wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia wrzenia Etap II Dwu- ¦aumi- jma 0,055 0,040 0,055 0,030 0,055 0,055 Czas (igodz) tu 4 1 Tempe¬ ratura poko* jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa poko¬ jowa Etap III | Izocy¬ janian Hub izoltio- cyjanian (mol) 0,055 0,040 0,055 0,030 0,055 0,055 Czas (godz) 18 18 }U Tempe¬ ratura poko¬ jowa poko¬ jowa °C °C poko¬ jowa poko¬ jowa PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 30 35 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych l-foisfonotiouireido-2-ureido iuib 2-tioureidolbenze- nu o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, R oznacza nizszy rodnik alkilosulfonylowy, ewentualnie podstawiony rod¬ nik benzenosulfonylowy, nizszy, rodnik acylowy lub ewentualnie podstawiony rodnik benzoilowy, R'. oznacza nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkoksyalkilowy, nizszy rodnik chlorowcoaikilowy lub ewentualnie podstawiony rodnik fenylowy, n 40 oznacza liczbe 1—4 a X oznacza jednakowe lub rózne podstawniki, z których kazdy moze byc atomem wodoru, nizszym rodnikiem alkilowym, nizszym rodnikiem lalkoksylowym lub atomem chlorowca, znamienny tym, ze w obojetnym poz- 45 bawionym wilgoci rozpuszczalniku organicznym wrzacym w temperaturze co najmniej 30°C, w którym rozpuszczaja sie organiczne reagenty* pod¬ daje sie reakcji tiocyjanian, zawierajacy kation, który tworzy rozpuszczalny w wodzie chlorek m z chlorofosforanem o wzorze ogólnym 2, w któ¬ rym R' ma wyzej podane znaczenia, przy czym reagenty wprowadza sie do srodowiska reakcji w ilosciach równomolowych w temperaturze 10— 90°C i miesza sie je w ciagu co najmniej 0,5 go¬ dziny, po czym otrzymany jako produkt posredni zwiazek o iw&orze ogólnym 3, w któryfrn R' ma wyzej podane znaczenie bez wydzielania go ze srodowiska poddaje sie reakcji z pochodna dwu- aminobenzenu o wzorze ogólnym 4, w którym X ma wyzej podane znaczenie, w ilosci rdwnomolo- wej w stosunku do fosfonoizotiocyjanianu o wzo¬ rze ogólnym 3, w temperaturze ponizej 50°C, w ciagu co najmniej 10 minut, mieszajac, a do uzyskanej mieszaniny poreakcyjnej zawierajacej 55 80 65 produkt posredni o wzorze ogólnym 5, w którym X i R' maja wyzej podane znaczenie, dodaje sie z kolei izocyjanian lub izotdocyjanian o wzorze ogólnym R-N=C=Y, w którym R i Y maja wy¬ zej podane znaczenie, w ilosci co najmniej rów- nomoiowej w stosunku do pochodnej o wzorze ogólnym 5 i prowadzi sie reakcje w temperaturze 10—80°C, w ciagu co najmniej 10 minut, mie¬ szajac, po czym otrzymany produkt reakcji o wzo¬ rze ogólnym 1 wydziela sie z mieszaniny reakcyj¬ nej znanymi sposobami.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny, pozbawiony wilgoci rozpuszczalnik organiczny stosuje sie 1,2-dwumetoksyetan, czyli glim, eter etylowy, octan etylu, octan butylu, chlo¬ rek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, cztero¬ chlorek wegla, acetonitryl, benizen lub ich mie¬ szanine.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na 1 mol otrzymywanego produktu stosuje sie 300 ml — 5 1 rozpuszczalnika.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako tiocyjanian stosuje sie NaSCN, KSCN, LiSCN, Ca(SCN)2, Ba(SCN)g lub NH4SCN.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze tiocyjanian najpierw miesza sie z rozpuszczalni¬ kiem, a nastepnie do uzyskanej mieszaniny doda¬ je sie chlorofosforan o wzorze ogólnym 2.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze produkt oddziela sie z mieszaniny reakcyjnej na drodze saczenia, a nastepnie przemywa sie go woda, usuwajac w -ten sposób rozpuszczalne w woidziie zanieczyszczenia.101 308 0 Cl P(0R')2 Wzór 2 0 M SCN S-C-N-PtOR1). INzor 3 MCII + X ^ m. n m \Nz6r 4 rr NH2 NHCNHP (0R% ii ii z S 0 , Wzór 5 + R-NCY Y NHCNHR NHCNHP 10R )2 - ii ii ' Wzór i S 0 Schemat101 308 CH3^O^S02- Wzór 6 C,~0^S°2_ Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 N02-^Q-S02- Wzór 10 L PL