PT1370539E

PT1370539E - Derivados de n-aminoimidazole inibidores de hiv

Info

Publication number: PT1370539E
Application number: PT01919343T
Authority: PT
Inventors: Erik De Clercq; Arthur Van Aerschot; Piet Herdewijn; Irene Lagoja; Christophe Pannecoucque
Original assignee: Leuven K U Res & Dev
Priority date: 2001-02-23
Filing date: 2001-02-23
Publication date: 2012-02-14
Also published as: AU2001246474B2; IL157453A0; AU2001246474B8; DK1370539T3; ATE532771T1; MXPA03007546A; NO20033660D0; HUP0303238A2; US7049332B2; EA006706B1; CY1113031T1; EP1370539A1; HUP0303238A3; EA200300920A1; TR200301890T2; EP1370539B1; US20040122024A1; WO2002068395A1; NZ527640A; CN1555365A

Description

ΡΕ1370539 1

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE N-AMINOIMIDAZOLE INIBIDORES DE HIV" A presente invenção se relaciona com a descoberta de novos derivados de IV-aminoimidazole e de N-amino-imidazole-tiona. A invenção também se relaciona com compostos possuindo propriedades inibidoras da replicação de HIV (Virus da Imunodeficiência Humana). A presente invenção também se relaciona com compostos possuindo atividades antivirais com respeito a outros virus, bem como com compostos possuindo propriedades anti tumorais. A invenção também se relaciona com métodos para a preparação de tais compostos e composições farmacêuticas que compreendem estes. A invenção relaciona-se adicionalmente com a utilização dos referidos compostos no fabrico de um medicamento útil para o tratamento de indivíduos sofrendo de infeção por HIV, assim como para o tratamento de outras infeções virais, retrovirais ou lentivirais, tratamento de animais sofrendo de infeções por FIV, virais, retrovirais, lentivirais ou tratamento de células tumorais.

ANTECDENTES DA INVENÇÃO

Está bem documentado que a capacidade do HIV de rapidamente desenvolver resistência ao fármaco, juntamente com problemas de toxicidade requer o desenvolvimento de 2 ΡΕ1370539 classes adicionais de fármacos antivirais: AICA-riboside [a) P.D. Cook, R.K. Robins, J. Am. Chem. Soc. 1976, 78, 1492; b) A. Yamazaki, M. Okutsu, J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 3353; c) T. Kalman, D. Houston, Nucleosides & Nucleotides 1989, 8, 899; d) M. Wall, S.J. Benkovic, J. Med. Chem., 1999, 42, 3421](1-(-D-ribofuranosil)-5-amino-4-imidazolcarboxamida) é um exemplo de um nucleósido de puri-na de anel aberto exibindo uma potente atividade antiviral. EICAR [A. Matsuda, T. Sasaki, T. Ueda, Chem. Pharm. Buli. 1988, 36, 2730] (5-alcinil-l-D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida), igualmente um derivado de imidazole, exibe uma forte atividade antileucemia. Também um derivado de imidazole, mostrou uma forte atividade anti-leucemia. Também um imidazole biciclico contendo um derivado não nucleósido [E. J. Saloski, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1387] é relatado como um inibidor de transcriptase reversa HIV-1.

Foram relatados muitos derivados não nucleósidos como inibidores da proliferação de HIV e especialmente os inibidores de transcriptase reversa não nucleósidos (NNRTI) constituem uma grande parte destes compostos. Podem ser encontradas revisões excelentes descrevendo estes NNRTI [a)M. Witvrouw et al., AIDS, 1999, 13, 1477-1483; b) E. De Clercq, II Farmaco 1999, 54, 26-45]. Alguns derivados de N-aminoimidazole-tiona foram reportados antes e foram obtidos por uma reação de etapas múltiplas a partir de a-halo-cetonas, tiocianato de potássio e hidrazinas mono-substi-tuídas [J.G. Schantl, I.M. Lagoja, Heterocycles, 1997, 45, 691] . 3 ΡΕ1370539

No entanto, existe ainda uma necessidade de compostos que quer complementem os fármacos existentes tal que a mistura resultante possua resistência melhorada à mutação do vírus ou compostos que são por si próprios efetivos contra muitas ou todas as mutações viáveis de um vírus.

Richard N. Butler et al. (J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1992 p 147-152) descreve alguns compostos de N-arilamino-imidazole que são formados num método para expansão de anel induzido por base de compostos de triazole. Esta síntese foi feita de modo a estudar a reação química subj acente. A EP0700911 relaciona-se com derivados de imidazole possuindo atividade anti-retroviral. Os compostos descritos são caracterizados por um substituintes R-O-alquil- no nitrogénio do anel. A (F) EP0786455 relaciona-se com derivados de imidazole em que o nitrogénio do anel é substituído com um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada. Os compostos descritos possuem atividade anti-HIV.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona se com derivados de N-aminoimidazole e N-aminoimidazole-tiona. A invenção 4 ΡΕ1370539 relaciona-se adicionalmente com compostos possuindo propriedades inibidoras de replicação de HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana). A presente invenção também se relaciona com compostos possuindo atividades antivirais com respeito a outros vírus, assim como com compostos possuindo propriedades anti tumorais. A invenção também se relaciona com métodos para a preparação de todos os tais compostos e composições farmacêuticas compreendendo estes. A invenção refere-se adicionalmente à utilização dos referidos compostos no fabrico de um medicamento útil para o tratamento de indivíduos sofrendo de infeções por HIV, bem como para o tratamento de outras infeções virais, retrovirais ou lentivirais, tratamento de animais sofrendo de infeções por FIV, virais, retrovirais, lentivirais ou tratamento de células tumorais ou cancerosas.

Um aspeto da invenção é a condição de que dos derivados de A/-aminoimidazole e N-aminoimidazole-tiona, os compostos da fórmula (I) que exibem efetivamente propriedades antivirais, em particular contra o Vírus da Imuno-deficiência Humana (HIV), que é o agente etiológico do Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) em seres humanos, e consequentemente poderão ser úteis para o tratamento dos indivíduos infetados por HIV. A presente invenção relaciona-se com a utilização de compostos de fórmula (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tautómeros, isómeros, ésteres e produtos de glicosilação, em que: ΡΕ1370539 5

L-(CH2) m— NH—N N (I)

R m é 1 ou mais preferencialmente zero; n é zero ou 1; R1 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; R2 é selecionado a partir de hidrogénio e -SH; Q é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-piri-midilo, 5-pirimidilo, tienilo, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilamino-carbonilo, alquiloxicarbonilo ou fenilo; em que alquilo é um metilo, etilo, propilo ou isopropilo e fenilo é um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (II) (R3)

(II) em que o é 1 ou 2, e R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquil-amino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, al- quil-aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, 6 ΡΕ1370539 isopropilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e L é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, ou um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (III)

(III) em que p é 1 ou 2, e R4 é selecionado a partir de H, F, Cl

Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquil-aminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo Ci_3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo, para o fabrico de um medicamento ou como uma substância farmaceuticamente ativa, especialmente como um inibidor de replicação de vírus, preferencialmente um inibidor de replicação de retrovírus ou um fármaco não nucleósido, por exemplo para o fabrico de um medicamento ou de uma composição farmacêutica possuindo atividade antiviral para a prevenção e/ou tratamento de infeções virais, preferencialmente retrovirais, em seres humanos e mamíferos. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com um método de tratamento de células tumorais ou cancerosas num 7 ΡΕ1370539 mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade efetiva de um composto de fórmula (I) como uma substância ativa misturada com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção relaciona-se adicionalmente com um método de tratamento de uma infeção virai, preferencialmente uma infeção retroviral num mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo administrar ao mamífero em necessidade de tal tratamento, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) como uma substância ativa, preferencialmente em mistura com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção também se relaciona com compostos da fórmula (I) per se, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tautómeros, isómeros, ésteres e produtos de glicosilação, com a condição de que o referido composto (I) não seja selecionado a partir de 1- (3-Clorofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líZ-imidazole-2-tiona; 1-(2-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona; 1- (4-Clorofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1- (Fenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1- (4-Nitrofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-l.fi-imidazole-2-tiona; ΡΕ1370539 1- (4-Metilfenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-l.fi-imidazole-2-tiona; 1- (4-Metiloxifenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lfí-imidazole-2-tiona; 1- (Benzilomino) -2,3-di-hidro-4-meti) -5-fenil-l Jí-imidazole- 2- tiona; 4-Metil-5-f enil-l-f eni lamino-líí-imidaz o le ; 4-Metil-5-fenil-l- (4-nitrofenil) amino-lfí-imidazole; 4-Metil-5-fenil-l- (4-clorofenil) amino-lfí-imidazole; 4-Metil-5-fenil-l- (4-metilfenil) amino-lfí-imidazole; ou 4-Metil-5-fenil-l- (4-metiloxifenil) amino-lfí-imidazole.

Os compostos de fórmula (I) serão designados como derivados de i\f-aminoimidazole quando R2 é hidrogénio, e como derivados de Af-aminoimidazoletiona quando R2 é -SH. A razão para se adotar a última designação é porque quando R2 é -SH, o grupo funcional tiona representado na fórmula (9) da figura 2 abaixo é o que está prontamente disponível e o tautómero bem caracterizado do grupo tiol -SH por meio de um deslocamento de hidrogénio de 4-C para 3-N. A invenção relaciona-se adicionalmente com métodos para a preparação de compostos da fórmula (I), com composições farmacêuticas compreendendo estes em mistura com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, estando a substância ativa preferencialmente no intervalo de concentração de cerca de 0,1 - 100% em peso, e com a utilização destes derivados, nomeadamente como fármacos não nucleósidos úteis para o tratamento de indivíduos sofrendo de infeção por HIV. 9 ΡΕ1370539 A invenção também se relaciona com a utilização de uma composição compreendendo: (a) um ou mais derivados da fórmula (I), e (b) um ou mais inibidores de enzima retroviral como agentes biologicamente ativos nas proporções respetivas tais como para providenciar um efeito sinérgico contra uma infeção virai, preferencialmente uma infeção lentiviral e mais preferencialmente uma infeção retroviral num mamífero, por exemplo na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial em terapia de infeção retroviral. No enquadramento desta concretização da invenção, os inibidores de enzima retroviral utilizados como substâncias terapeuti-camente ativas (b) poderão pertencer a categorias já conhecidas na técnica e incluir, entre outros: - inibidores da integrase de HIV tal como são bem conhecidos na técnica, - inibidores de transcriptase reversa tais como por exemplo delavirdina, dideoxiadenosina, fos-carnet sódico, estavudina, suramina sódica, zal-citabina e semelhantes, - inibidores de transcriptase reversa de nucleó-sido tais como por exemplo zidovudina, lami-vudina, didanosina e semelhantes, - inibidores de transcriptase reversa de não nu- 10 ΡΕ1370539 cleósido tais como por exemplo nevirapina e semelhantes, - inibidores de protease de HIV tais como por exemplo saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfi-navir e semelhantes.

Quando utilizando uma preparação combinada de (a) e (b) : - as substâncias ativas (a) e (b) poderão ser administrados ao mamífero (incluindo um ser humano) a ser tratado por quaisquer meios bem conhecidos na técnica, isto é oralmente, intra-nasalmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intradermicamente, intravenosamente, intra-arte-rialmente, parentericamente ou por cateterização. a quantidade terapeuticamente efetiva da preparação combinada de (a) e (b) , especialmente para o tratamento de infeções virais em seres humanos e outros mamíferos, é preferencialmente uma quantidade inibidora da enzima retroviral. Mais preferencialmente, é uma quantidade inibidora de replicação retroviral de derivado (a) e uma quantidade inibidora de enzima retroviral do inibidor (b). Ainda mais preferencialmente quando o referido inibidor de enzima retroviral (b) é um inibidor da protease, a sua quantidade efetiva é uma quantidade inibidora de protease. Quando o referido inibidor da enzima retroviral (b) é um inibidor de transcriptase reversa, a sua quanti- 11 ΡΕ1370539 dade efetiva é uma quantidade inibidora de trans-criptase reversa. Quando o referido inibidor de enzima retroviral (b) é um inibidor de integrase, a sua quantidade efetiva é uma quantidade inibidora de integrase. - as substâncias (a) e (b) poderão ser administradas simultaneamente mas é também benéfico administrá-las separadamente ou sequencialmente, por exemplo num período de tempo relativamente curto (e.g. dentro de cerca de 24 horas) de modo a se obter a sua fusão funcional no organismo a ser tratado. A invenção também se relaciona com compostos de fórmula (I) sendo utilizados para a inibição da proliferação de outros vírus para além de HIV, preferencialmente a inibição de atividade virai do vírus da hepatite B, vírus da hepatite C ou flavivírus, com o vírus da febre amarela em particular ou vírus de Dengue. A invenção relaciona-se adicionalmente com os compostos de fórmula (I) sendo capazes de reduzir a proliferação de células, especialmente células tumorais ou cancerosas.

Mais geralmente, a invenção relaciona-se com os compostos de fórmula (I) sendo úteis como agentes possuindo atividade biológica (preferencialmente atividade antiviral ou antitumoral) ou como agentes diagnósticos. Quaisquer das 12 ΡΕ1370539 utilizações mencionadas com respeito à presente invenção poderão ser restritas a uma utilização não médica, uma utilização não terapêutica, uma utilização de não diagnóstico, ou exclusivamente a uma utilização in vitro, ou uma utilização relacionada com células remotas de um animal. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" como utilizado aqui significa as formas de sal de adição de ácido não tóxicas terapeuticamente ativas cujos compostos de fórmula (I) são capazes de formar e que poderão ser convenientemente obtidas por tratamento da forma básica de tais compostos com um ácido apropriado. Exemplos de tais ácidos apropriados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como halogenoácidos, e.g., ácido clorídrico ou bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, propanóico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanóico, 2-oxopropanóico, láctico, pirúvico, oxálico (i.e. etano-dióico), malónico, sucínico (isto é ácido butanodióico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossul-fónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossul-fónico, ciclohexanossulfâmico, salicílico (i.e. 2-hidroxi-benzóico), p-aminossalicílico e semelhantes. Este termo também inclui os solvatos cujos compostos de fórmula (I) bem como os seus sais são capazes de formar, tais como por exemplo hidratos, alcoolatos e semelhantes. O termo "isómeros" como utilizado aqui significa todas as formas isoméricas possíveis, incluindo as formas 13 ΡΕ1370539 tautoméricas, que os compostos de fórmula (I) poderão possuir. A menos que seja indicado o contrário, a designação química de compostos denota a mistura de todas as formas isoméricas estereoquimicamente possíveis, as referidas misturas contendo todos os compostos de diastereómeros e enantiómeros (uma vez que os compostos de fórmula (I) poderão possuir pelo menos um centro quiral) da estrutura molecular básica. Mais particularmente, os centros estereo-génicos poderão ter quer a configuração R ou S, e os substituintes poderão ter quer a configuração cis ou trans.

As formas isoméricas puras dos referidos compostos são definidas como isómeros substancialmente isentos de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica. Em particular, o termo "estereoisomericamente puro" ou "quiralmente puro" relaciona-se com compostos possuindo um excesso estereoisomérico de pelo menos cerca de 80 % (í.e. pelo menos 90 % de um isómero e no máximo 10 % dos outros isómeros possíveis), preferencialmente pelo menos 90 %, mais preferencialmente pelo menos 94 % e principalmente preferencialmente pelo menos 97 %. Os termos "enantiomericamente puro" e diaste-reomericamente puro" deverão ser entendidos de uma maneira semelhante, tendo em consideração o excesso enantiomérico, o excesso diastereomérico, respetivamente, da mistura em questão.

Consequentemente, se é obtida uma mistura de enantiómeros durante quaisquer dos seguintes métodos de 14 ΡΕ1370539 preparação, pode ser separada por cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral adequada. As fases estacionárias quirais apropriadas são, por exemplo, polis-sacáridos, em particular derivados de celulose e amilose. Os polissacáridos disponíveis comercialmente com base nas fases estacionárias quirais são ChiralCel™ CA, AO, OB, OC, OD, OF, OG, OJ e OK, e Chiralpak™ AD, AS, OP( + ) e OT ( + ) . Os eluentes ou fases móveis apropriados para utilização em combinação com as referidas fases estacionárias quirais de polissacárido são hexano e semelhantes, modificados com um álcool tal como etanol, isopropanol e semelhantes.

Os termos cis e trans são utilizados aqui de acordo com a nomenclatura do Chemical Abstracts e referem-se à posição dos substituintes na unidade de anel. A configuração estereoquímica absoluta dos compostos de fórmula (I) poderá ser facilmente determinada por aqueles peritos na técnica utilizando métodos bem conhecidos como tal, por exemplo, difração de raios X. O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" como utilizado aqui significa qualquer material ou substância com a qual a substância ativa é formulada de modo a facilitar a sua aplicação ou disseminação até ao local a ser tratado, por exemplo por dissolução, dispersão ou difusão da referida composição, e/ou para facilitar o seu armazenamento, transporte ou manuseamento sem prejudicar sua eficácia. O veículo aceitável farmaceuti-camente poderá ser um sólido ou um líquido ou um gás que 15 ΡΕ1370539 foi comprimido para formar um líquido, i.e. as composições desta invenção podem ser adequadamente utilizadas como concentrados, emulsões, soluções, granulados, pós finos, pulverizadores, aerossóis, suspensões, unguentos, cremes, comprimidos, pastilhas ou pós.

Os veículos farmacêuticos apropriados para utilizar nas referidas composições farmacêuticas e na sua formulação são bem conhecidos daqueles peritos na técnica, e não existe nenhuma restrição particular à sua seleção no âmbito da presente invenção. Poderão também incluir aditivos tais como agentes humidificantes, agentes de dispersão, agentes espessantes, adesivos, emulsionantes, solventes, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos (por exemplo fenol, ácido sórbico, clorobutanol), agentes isotónicos (tais como açúcares ou cloreto de sódio) e semelhantes, desde que os mesmos sejam consistentes com a prática farmacêutica, i.e. veículos e aditivos que não produzam dano permanente a mamíferos. As composições farmacêuticas da presente invenção poderão ser preparadas de qualquer maneira conhecida, por exemplo por mistura homogénea, revestimento e/ou trituração das substâncias ativas, num procedimento de uma etapa ou de etapas múltiplas, com o material veículo selecionado e, quando apropriado, os outros aditivos tais como os agentes tenso-ativos, poderão também ser preparados por micronização, por exemplo com vista a obtê-los na forma de microsferas possuindo usualmente um diâmetro de cerca de 1 a 10 ym, nomeadamente para o fabrico de microcápsulas para liberação controlada ou prolongada das substâncias ativas. 16 ΡΕ1370539

Os agentes tensoativos apropriados a serem utilizados nas composições farmacêuticas da presente invenção são materiais não iónicos, catiónicos e/ou aniónicos possuindo boas propriedades emulsionantes, de dispersão e/ou de humidificação. Os tensoativos aniónicos apropriados incluem igualmente sabões solúveis em água e agentes tensoativos sintéticos solúveis em água. Os sabões apropriados são sais de metais alcalinos ou alcalino terrosos, sais de amónio não-substituidos ou substituídos de ácidos gordos superiores (C10-C22) , e.g. os sais de sódio ou potássio de ácido oleico ou esteárico, ou de misturas de ácidos gordos naturais obteníveis a partir de óleo de coco ou de óleo de sebo. Os tensoativos sintéticos incluem sais de cálcio ou de sódio de ácidos poliacrílicos; sulfatos e sulfonatos gordos; derivados de benzimidazole sulfonados e alquilarilsulfonatos. Os sulfatos ou sulfonatos gordos estão usualmente na forma de sais de metais alcalinos ou alcalino terrosos, sais de amónio não substituído ou sais de amónio substituído com um radical alquilo ou acilo possuindo de 8 a 22 átomos de carbono, e.g., o sal de cálcio ou de sódio de ácido lignossulfónico ou ácido dodecilsulfónico ou uma mistura de sulfatos de álcool gordo obtidos a partir de ácidos gordos naturais, sais de metais alcalinos ou alcalino terrosos de ésteres de ácido sulfúrico ou sulfónico (tais como lauril sulfato de sódio) e adutos de ácidos sulfónicos de álcool gordo/óxido de etileno. Os derivados de benzimidazole sulfonados apropriados contêm preferencialmente de 8 a 22 átomos de carbono. 17 ΡΕ1370539

Os exemplos de alquilarilsulfonatos são sais de sódio, cálcio ou alcanolamina de ácido dodecilbenzeno sulfónico ou ácido dibutil-naftalenossulfónico ou um produto de condensação de ácido naftaleno-ácido sulfónico/formaldeido. São também apropriados os fosfatos correspondentes, e.g. sais do éster de ácido fosfórico e um aduto de p-nonilfenol com óxido de etileno e/ou propileno, ou fosfolipidos. Os fosfolipidos apropriados para este propósito são os fosfolipidos naturais (que se originam partir de células da planta ou animal) ou sintéticos do tipo cefalina ou lecitina tais como e.g., fosfatidiletanolamina, fosfatidil-serina, fosfatidilglicerina, lisolecitina, cardiolipina, dioctanilfosfatidil-colina, dipalmitoilfosfatidil-colina e suas misturas.

Os tensoativos não iónicos apropriados incluem derivados polietoxilados e polipropoxilados de alquil-fenóis, álcoois gordos, ácidos gordos, aminas ou amidas alifáticas contendo pelo menos 12 átomos de carbono na molécula, alquilarenossulfonatos e dialquilsulfossucinatos, tais como derivados de éter de poliglicol de álcoois alifáticos e cicloalifáticos, ácidos gordos saturados e insaturados e alquilfenóis, os referidos derivados contendo preferencialmente de 3 a 10 grupos de éter glicol e 8 a 20 átomos de carbono na unidade hidrocarboneto (alifática) e 6 a 18 átomos de carbono na unidade alquilo do alquilfenol. Os tensoativos não iónicos apropriados adicionais são adutos solúveis em água de óxido de polietileno com po-lipropilenoglicol, etilenodiaminopolipropilenoglicol con- 18 ΡΕ1370539 tendo de 1 a 10 átomos de carbono na cadeia de alquilo, cujos adutos contêm de 20 até 250 grupos de éter de eti-lenoglicol e/ou 10 até 100 grupos de éter de propile-noglicol. Tais compostos contêm usualmente de 1 a 5 unidades de etilenoglicol por unidade de propilenoglicol. Exemplos representativos de tensoativos não iónicos são nonilfenol-polietoxietanol, ésteres poliglicólicos de óleo de rícino, adutos de óxido de polipropileno/polietileno, tributilfenoxipolietoxietanol, polietilenoglicol e octilfe-noxipolietoxietanol. Os ésteres de ácido gordo de poli-etileno sorbitano (tais como trioleato de polioxietileno sorbitano), glicerol, sorbitano, sacarose e pentaeritritol são também tensoativos não iónicos apropriados.

Os tensoativos catiónicos apropriados incluem sais de amónio quaternário, preferencialmente halogenetos, possuindo 4 radicais hidrocarboneto substituídos opcionalmente com halogeno, fenilo, fenilo substituído ou hidroxi; por exemplo sais de amónio quaternário contendo como N-substituinte pelo menos um radical alquilo de C8-C22 (e.g., cetilo, laurilo, palmitilo, miristilo, oleílo e semelhantes) e, como substituintes adicionais, radicais alquilo inferior, benzilo e/ou hidroxi-alquilo inferior não substituídos ou halogenados.

Uma descrição mais detalhada de agentes tensoativos apropriados para este propósito poderá ser encontrada por exemplo em "McCutcheon's Detergents and Emul-sifiers Annual" (MC Publishing Crop., Ridgewood, New 19 ΡΕ1370539

Jersey, 1981), "Tensid-Taschenbuch", 2nd ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981) e "Encyclopaedia of Surfactants (Chemical Publishing Co., New York, 1981).

Poderão ser incluídas substâncias adicionais de modo a controlar a duração da ação da substância ativa na composição. As composições de libertação controlada podem assim ser obtidas através da seleção apropriada de veículos poliméricos apropriados tais como por exemplo poliésteres, poliaminoácidos, polivinil pirrolidona, copolímeros de etileno - acetato de vinilo, metilcelulose, carboximetilce-lulose, sulfato de protamina e semelhantes. A taxa de libertação do fármaco e a duração da ação poderão também ser controladas através da incorporação da substância ativa em partículas, e.g. microcápsulas, de uma substância polimérica tal como hidrogéis, ácido poliláctico, hidroxi-metilcelulose, metacrilato de polimetilo e outros polímeros descritos acima. Tais métodos incluem sistemas de distribuição de fármaco coloide do tipo lipossomas, microesferas, microemulsões, nanopartículas, nanocápsulas e assim sucessivamente. Dependendo da via de administração, a composição farmacêutica poderá requerer revestimentos protetores.

As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a sua preparação extemporânea. Os veículos típicos para este propósito incluem portanto tampões aquosos biocompatíveis, etanol, glicerol, propile-noglicol, polietilenoglicol e semelhantes e suas misturas. 20 ΡΕ1370539

Em vista do facto de que, quando várias substâncias ativas são utilizadas em combinação, não necessariamente expressam o seu efeito terapêutico conjunto diretamente ao mesmo tempo no mamífero a ser tratado, a composição correspondente poderá também estar na forma de um kit (conjunto) ou embalagem médica contendo as duas substâncias na forma separada mas adjacente. No último contexto, cada substância ativa pode portanto ser formulada numa forma adequada para uma via de administração diferente daquela da outra substância ativa, e.g. uma delas poderá estar na forma de uma formulação oral ou parentérica enquanto que a outra está na forma de uma ampola para injeção intravenosa ou de um aerossol.

Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados através da utilização de uma série de reações químicas bem conhecidas daqueles peritos na técnica, conjuntamente com o estabelecimento do processo para preparar os referidos compostos e exemplificado adicionalmente. Os processos descritos adicionalmente são apenas entendidos como exemplos e de modo algum são destinados a limitar o âmbito da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Fig. 1 mostra o esquema 1: Procedimento de síntese geral para a preparação respetivamente das bromocetonas de partida (2) e dos derivados de hidrazina 21 ΡΕ1370539 (4) para utilizar nas concretizações da presente invenção, em que R6 é -(CH2)n-Q, R5 é -(CH2)m-L e R1, L, Q, m e n são como definidos na fórmula (I). A Fig. 2 mostra o esquema 2: Procedimento de síntese geral para a preparação das respetivas N-aminoimidazole-2-tionas (9) para utilizar com concretizações da presente invenção. A Fig. 3 mostra o esquema 3: Procedimento de síntese geral para reduzir as respetivas N-aminoimidazole-2-tionas (9) na derivados de N-aminoimidazole (13) para utilizar com concretizações da presente invenção. A Fig. 4 mostra o esquema 4: Procedimento de síntese geral para alquilar as respetivas N-aminoimidazole-2-tionas (9) em derivados de S-alquil-IV-aminoimidazole (14) para utilizar com concretizações da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Materiais e Métodos de Preparação A maioria dos materiais de partida estão disponíveis comercialmente (e.g. a partir de ACROS, Aldrich, Fluka). As cetonas não disponíveis comercialmente (1) podem ser obtidas por meio da reação de Grignard dos nitrilos correspondentes através de procedimentos bem conhecidos na técnica. As a-halogeno-cetonas (2) podem ser 22 ΡΕ1370539 sintetizadas por bromação de cetonas (1) com bromo em diclorometano. Utilizando a diazotação seguida por redução, podem ser obtidas hidrazinas (4) a partir das aminas primárias correspondentes. As estratégias de síntese são mostradas no esquema 1 da Fig. 1.

Os compostos de fórmula (I) com R2 = SH, podem ser preparados por reação primeiro de uma a-halogenocetona (2) com um tiocianato de alcalino tal como tiocianato de potássio para se obter uma tiocianatocetona (3) ; a tioci-anatocetona obtida pode ser feita reagir adicionalmente com um derivado de hidrazina (4) na hidrazona, que espontaneamente sofrerá rearranjo convertendo-se no derivado 1-amino-2-imidazoltiona (9) (compostos de fórmula (I) com R2 = SH) . As estratégias sintéticas correspondentes são mostradas no esquema 2 da Fig. 2. Os compostos de fórmula (I) com R2 = H, podem ser obtidos por dessulfurização dos derivados l-amino-2-imidazoltiona anteriormente obtidos, com e.g. peróxido de hidrogénio para se obter os derivados de 1-amino-imidazole de fórmula (I) com R2 = H (13) . A estratégia sintética correspondente é mostrada no esquema 3 da Fig. 3.

Alternativamente, os compostos de fórmula (I) com R2 = SH (9) podem ser obtidos num procedimento de um só passo como delineado adiante.

Assim, a a-halogeno-cetona (2) e o tiocianato de metal alcalino tal como o tiocianato de potássio podem 23 ΡΕ1370539 primeiro ser feitos reagir em ácido acético, após o que é adicionada a hidrazina monossubstituida (4) à mistura resultante à temperatura ambiente. Para algumas combinações de reagentes pode ser requerido aquecimento moderado para se obter o derivado l-amino-2-imidazoletiona (9) que pode ser isolado utilizando procedimentos comuns. A estratégia sintética correspondente é mostrada no esquema 2 da Fig. 2. Os exemplos de compostos de fórmula (I) com R2 = SH obtidos por este método são mostrados na tabela 1. Ambas as alternativas poderão ser resumidas como um processo para preparar um composto de fórmula (I), um seu sal farma-ceuticamente aceitável, um tautómero ou uma forma este-ricamente isomérica, compreendendo os passos de fazer reagir uma α-halogenocetona possuindo a fórmula Q-(CH2)n-C0-CHRiX, em que Q, Ri e n são como definido na fórmula (I) e X é um átomo de halogéneo, primeiro com um tiocianato de metal alcalino e em seguida com um derivado de hidrazina possuindo a fórmula L- (CH2) m-NHNH2, obtendo deste modo um derivado de W-aminoimidazoletiona possuindo a fórmula (I) em que R2 é — SH.

Previamente foi realizada pesquisa para se ter uma ideia do mecanismo desta reação. Como anteriormente reportado [J. G. Schantl, I.M. Lagoja, Heterocycles, 1997, 45r 691.], esta reação de múltiplos passos é considerada seguir a via delineado no esquema 2 da Fig. 2. Num primeiro passo, a a-halogeno-cetona (2) é feita reagir com um tiocianato de metal alcalino tal como o tiocianato de potássio para se obter a tiocianatocetona (3), que é 24 ΡΕ1370539 convertida por reação com hidrazina (4) em hidrazona (5) . Esta hidrazona (5) facilmente pode suportar uma eliminação 1,4 formando o azoalceno correspondente [J.G. Schantl, M. Prean, Monatsh. Chem. 1993, 124, 299.] (6) e ácido tio-ciânico. Estes intermediários subsequentemente suportam uma reação de cicloadição [3+2] [J.G. Schantl, H.P. Káhlig, M.

Prean, Heterocycles, 1994, 37, 1873.].O azo-alceno (6) serve como um anião equivalente de hetero-alilo isoele-trónico enquanto que o ácido tiociânico reage como um dipolarófilo. O intermediário de imina de azometina heterociclica resultante (7) é antecipado para equilibrar com o ião anfotérico (8) através de uma transferência protónica do NH da tioureia para o átomo de nitrogénio exociclico mais básico. A l-amino-2,3-di-hidro-líí-iinida-zole-2-tiona (9) é providenciada a partir de um deslocamento de 1,2-hidrogénio final de 4-C para 3-N.

Os derivados de l-amino-lff-imidazole (13) ou os compostos de fórmula (I) com R2 = H podem ser obtidos com uma redução oxidativa das l-amino-2,3-di-hidro-lH-imida-zole-2-tionas substituídas (9) como mostrado no esquema 3 da Fig. 3. Os exemplos de derivados dos imidazoles (13) por este método são reportados na tabela 2. A dessulfurização de tioureias foi conseguida no passado através da utilização de níquel de Raney [C. Temple, J. Med. Chem. 1990, 33, 656.], ácido nítrico [J. Davoll, J. Chem. Soc. 1958, 1953.], oxigénio singleto [W.M. Abdou, M.M. Sidky, H. Wamhoff, Z. Naturforsch. B. 1987, 42, 1153.], ozono [C.

Crestini, E. Mincione, R. Saladino, R. Nicoletti, 25 ΡΕ1370539

Tetrahedron, 1994, 50, 3259.], cloreto férrico [M.M.

Fraser, R.A. Raphael, J. Chem. Soc. 1952, 226.] ou peróxido de hidrogénio [a) H.-J. Schõnherr, H.-W. Wanzlick, Chem.

Ber, 1970, 103, 1037; b) D. W. Karkhanis, L. Field,

Phosphorus Sulfur, 1985, 22, 49; c) S. Grivas, E. Ronne,

Acta Chem. Scand. 1995, 49, 225; d) J.G. Schantl, I.M. Lagoja, Heterocycles, 1998, 48, 929.].

Um procedimento adequado consiste em tratar um composto de fórmula (I) em que R2 = SH (9) com peróxido de hidrogénio a 30 % a 10 °C, removendo seletivamente por clivagem o átomo de enxofre da função de 2-tiona. Como relatado em técnica antecedente, por este meio pode ocorrer primeiro a oxidação do átomo de enxofre (esquema 3, Fig. 3) . Após a perda de SOn a partir do intermediário do ácido sulfónico (10) ou possivelmente a partir do isómero anfotérico (11), o intermediário tipo carbeno resultante (12) pode sofrer um deslocamento de protão para originar o derivado 1-amino-líí-imidazole (13) . A alquilação de compostos derivados de l-amino-2-imidazoletiona 9 por meio de um agente de alquilação possuindo a fórmula R°X, em que R° é e.g. metilo ou benzilo, pode originar quantitativamente os derivados de S-alquilo (14) . A reação é mostrada no esquema 4 da Fig. 4. Os derivados de S-alquilo podem também ser obtidos sob condições de Mitsunobu [D.L. Comins, G. Jianhua,

Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2819 - 2822.]. 26 ΡΕ1370539

Os exemplos seguintes são providenciados com a finalidade de ilustrar a presente invenção e não deverão, de maneira alguma, ser interpretados como limitantes do seu âmbito.

EXEMPLOS A. Métodos Gerais 27 ΡΕ1370539 B. Compostos intermediários B.l. SÍNTESES DE CETONAS (1) A PARTIR DE NITRILOS VIA REAÇÃO DE GRIGNARD: PROCEDIMENTO GERAL:

Num balão de 2 tubuladuras equipado com um condensador de refluxo e um funil de adição, foi agitada uma suspensão de magnésio (2,83 g, 0,12 mol) e brometo de alquilo (0,12 mol) em éter anidro sob nitrogénio. Após a adição de um cristal de iodo a reação começou. Após a reação estar concluída, foi adicionada gota a gota uma solução de nitrilo (0,1 mol) em éter seco (15 mL) . Após o aquecimento sob refluxo durante 6 horas, a mistura foi extinta com H2SO4 gelado 6 N (100 mL) . Para concluir a hidrólise da cetimina, a mistura foi aquecida e a seguir extraída com éter. Depois da remoção do solvente, as cetonas resultantes podem ser usadas sem purificação adicional.

Isobutilfenilcetona (1.01): [Evans, Gordon, J. Chem. Soc. 1938, 1434, 1438.] Rendimento: quant; 1H-RMN (CDCI3) : 0, 97, 1, 00 (6H, 2 x s, 2 x CH3) , 2,29 (1H, m, CH) , 2,80 (2H, d, J = 6,6 Hz, CH2) , 7,43-7, 63 (3H, m, 3,4,5H Ar), 7,93 (2H, (d), 2,6H Ar).

Butirofenona (1.02): [H. Gilman, J. Eitsch, J. 28 ΡΕ1370539

Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2150-2153.] Rendimento: quant; 1H-RMN: 0,98, (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3) , 1,74 (2H, t x q, J = 7,4 Hz, CH2), 2,91 (2H, t, J = 7,4 Hz, CH2CO) , 7,37-7,58 (3H, m, 3,4,5H Ar), 7,92 (2H, (d), 2,6H Ar).

Etil-2-tiofenilcetona (1.03): Rendimento: quant; 1H-RMN: 1,89, (3H, t, J = 7 Hz, CH3) , 2,89 (2H, q, J = 7

Hz, CH2), 7,09 (1 H, m, 4-H) , 7,53-7,70 (2H, m, 3,5-H). B.2. SÍNTESE DE 3-CIANOPROPIQFENONA [H.R. Sonaware, N.S. Bellur, D.G. Baseado em Kulkarni, N.R. Ayyangar, Tetra-hedron, 1994, 50, 1243 - 1260.]:

Uma mistura de 3-bromopropiofenona (10,65 g, 50 mmol) , CuCN (5,82 g, 65 mmol) em DMF (35 mL) foi aquecida sob refluxo durante 6 h. Depois de arrefecer a mistura até à temperatura ambiente foi adicionado FeCl3 (5 g) em H20 (30 mL)/HC1 concentrado (10 mL) e aquecida até 80 °C durante outros 20 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente e extração com éter, ocorreu purificação adicional por destilação sob pressão reduzida (pf.: 140°C, 10 torr). A cetona pode ser obtida como um sólido de baixo ponto de fusão (42 °C), levemente amarelo. 3-Cianopropiofenona (1.06): Rendimento: 81 %, 1H- RMN (CDC13 ): 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz, CH3), 3, 11 (2H, q, J = 7,2 Hz , CH2), 7,69 (1H, (t) , J ~ 8 Hz, 5 -H Ar) , 7,90 (1H, d, J = 7, 6 H íz, 4-H Ar) , 8,24 (1H, d, J = 8, ,2 Hz, 6-H Ar) , 8, 29 (1H, s, 2-H Ar). 29 ΡΕ1370539 Β.3. SÍNTESE DE 3-METOXICARBONILPROPIOFENONA:

Depois de sujeitar a refluxo a 3- cianopropiofenona 1.06 (3,5 g) com KOH (2,5 g) em etanol (30 mL) durante 2 horas, o nitrilo poderá ser hidrolisado ao derivado de ácido correspondente. Após a remoção do solvente, a diluição do resíduo alcalino com água e a acidificação, o ácido pode ser isolado, o qual foi convertido no éster 1.07 por tratamento com metanol (20 mL) e H2S04 concentrado (1 mL ) . Após a remoção do solvente, 0 resíduo foi diluído com água e extraído com acetato de etilo. Após secagem da camada orgânica sobre Na2S04 e remoção do solvente, 0 3-metoxicarbonilpropiofenona 1.07 pode ser isolado com 85 % de rendimento nas 2 etapas. 3-Metoxicarbonilpropiofenona (1.07) : Rendimento: 85 %, 1 Γ H RMN: (CDCI3) : 1, 23 (3H, t, J = 7,2 Hz, ch3) , 3,06 (2 H, q, J = 7 ,2 Hz, CH2 ), 3,95 (3H, s , CH30) , 7,58 (1H, (t) , j ~ 8 Hz, 5' -H Ar), 8,20-8,27 (2H, m, 4,6-H Ar) , 8, 60 (1H, S, 2-H Ar) . B.4. SÍNTESE DE g-HALOGENQ-CETONAS: PROCEDIMENTO GERAL: A uma solução arrefecida em gelo da cetona 1 correspondente (0,04 mol), foi adicionado gota a gota bromo (0,04 mol, 2 mL) . A solução quase incolor foi agitada à temperatura ambiente durante outros 20 minutos. Depois da 30 ΡΕ1370539 adição da solução aquosa de NaHC03 (100 mL) , a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SC>4. A seguir à remoção do solvente, as cetonas podem ser usadas sem purificação adicional. No caso da 3-cianopropiofenona 1.06, em contraste a reação necessitou ser aquecida sob refluxo. g-Bromopropiofenona (2.01): [N. De Kimpe, R.

Verhe, L. De Buyck, N. Schamp, J. Org. Chem. 1980, 45, 2803-2813.] Rendimento: quant; XH RMN: (CDCI3) : 1,90 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3) , 5,31 (1H, d, J = 6,6 Hz, CH) , 7,42-7,58 (3H, m, 3,4,5 H Ar), 8,00 (2H, (d), 2,6 H Ar). g-Bromo-3'-bromopropiofenona (2.02): [N. De

Kimpe, R. Verhe, L. De Buyck, N. Schamp, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 2257 - 2260.] Rendimento: quant; 1H-RMN: (CDC13) : 1,90 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3) , 5,24 (1H, q, J = 6,6 Hz, CH) , 7,34 (1H, (t), J ~ 7,8 Hz, 5-H Ar), 7,69 (1H, d, J = 7,6 Hz, 4-H Ar), 7,92 (1H, d, J = 7,8 Hz, 6-H Ar), 8,12 (1H, s, 2-H Ar). g-Bromo-4'-bromopropiofenona (2.03): [K.L. Nel son J.C. Robertson, J.J. Duvall J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 684-687.] Rendimento: quant; 1R RMN: (CDC13) : 1,90 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3), 5,24 (1H, q, J = 6,6 Hz, CH) , 7,55, 7,60 (2H, 2, 6H Ar) - 7,83, 7,87 (2H, 3,5H Ar, AA' BB' J ~ 8,2 Hz) . g-Bromo-3'-cloropropiofenona (2.04): [L. Szo- tyory, E. +Hamburg, J. Prakt. Chem. 1963, 22, 202 - 213.] 31 ΡΕ1370539

Rendimento: quant; 1H- RMN: (CDC13) : 1,89 (3H, d, J = 6, 6 Hz, CH3), 5,25 (1H, q, J = 6,6 Hz, CH), 7,41 (1H, (t) , J ~ 00 [— Hz, 5-H Ar), 7,55 (1H, d, J = 7,6 Hz, 4-H Ar) , 7,89 (1Η, d, J = 7,8 Hz, 6-HAr), 7,96 (1H, s, 2-H Ar). g-Bromo-4'-cloropropiofenona (2.05): [B.L. Che-

nard, J. Bordner, T.W. Butler, L.K. Chambers, M.A. Collins, J. Med. Chem. 1995, 38, 3138-3145.] Rendimento: quant; 1H-RMN: (CDcis) : 1,91 (3H, d, J= 6,6 Hz, CH3) , 5,25 (1H, q, J = 6,6 Hz, CH) , 7,43, 7,48 (2H, 2,6H Ar) - 7, 94, 7, 99 (2H, 3,5H Ar, AA'BB' J - 8,4 Hz). g-Bromo-4'metoxipropiofenona (2.06) : [C.W. Perry M.V. Kalmins, K.H. Deitcher J. Org. Chem. 1972, 37, 4371 -4376.] Rendimento: quant; 1H-RMN: (CDC13) : 1,88 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3) , 3,84 (3H, s, CH30) , 5,27 (1H, q, J = 6,6 Hz, CH) , 6, 90, 6, 95 (2H, 2,6H Ar) - 7,96, 8,01 (2H, 3,5H Ar, AA'BB' J ~ 8,2 Hz). g-Bromofenilocetona (2.07): [A. v. Wacek, K.

Kratzl, A. v. Bezard, Chem. Ber. 1942, 75, 1348 - 1352.]

Rendimento: quant; 1H-RMN: (CDC13) : 2,27 (3H, s, CH3) , 5,44 (1H, s, CH), 7,33-7,46 (5H, m, Ar). g-Bromobutirofenona (2.08): [N. De Kimpe, R.

Verhe, L. De Buyck, N. Schamp, Tetrahedron Lett., 1980, 21, 2257-2260.] Rendimento: quant; 1H-RMN: (CDC13) : 1,08 (3H, t, J = 7,4 Hz, CH3), 2,18 (2H, q x d, J1 = 6,6 Hz, J2 = 7,4 Hz CH2), 5,08 (1H, t, J = 6,6 Hz), 7,47-7, 62 (3H, m, 3,4,5H Ar), 8,02 (2H, (d), 2,6 H Ar). 32 ΡΕ1370539 α-Bromoisobutilfenilcetona (2.09): [E.G. Bos- well, D.L. Musso, J.L. Kelley, F.E. Soroko, B.R. Cooper, J. Heterocycl. Chem. 1996, 33, 33 -40.] Rendimento: quant; 1 2H-RMN: (CDC13) : 1,05, 1,23 (6H, 2 x d, J = 6, 6 Hz, 2 x CH3) , 2,47 (1H, m, CH) , 5,01 (1H, d, J = 8,4 Hz, CHC=0) , 7,41- 7, 66 (5H, m, Ar) : g-Bromoacetilocetona (2.10): [E. Bienvenue-

Goetz, J.-E. Dubois, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 5388- 5392.] Rendimento: quant; 2H-RMN: (CDCI3) : 2,36 (3H, s, CH3), 3,75 (3H, s, CH30) , 4,77 (1H, s, CH) . Éster metílico do ácido a-Bromo-2-cetobutírico (2.11) : [W.S. Lee, K.D. Nam, H.-G. Hahn, H.D. Mah, J. 1

Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1105, 1110.] Rendimento: quant; 2 H-RMN: (CDCI3) : 1,78 (3H, d, J= 6,6 Hz, CH3) , 3,88 (3H, s, CH30) , 5,15 (1H, q, J= 6,6 Hz). g-Bromo-3'-cianopropiofenona (2.12): [L. Villa et. ai., Farmaco Ed. Sei. 1974, 29, 73-79.] Rendimento: quant; 2H-RMN: (CDC13) : 1,94 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3) , 5,30 (1H, q, J = 6,4 Hz, CH) , 7,66 (1H, (t) , J - 7,8 Hz, 5-H Ar), 7,90 (1H, d, J = 6,6 Hz, 4-H Ar), 8,25 (1H, d, J = 8 Hz, 6-HAr), 8,31 (1H, s, 2-H Ar). g-Bromo-3'-metoxicarbonilpropiofenona_(2.12) :

Rendimento: quant; 2H-RMN: (CDC13) : 1,94 (3H, d, J = 6,6

Hz, 33 ΡΕ1370539 CH3), 3,96 (3H, s, CH30) , 5,31 (2H, q, J = 6,6 Hz, CH2) , 7,62 (1H, (t), J - 8 Hz, 5-H Ar), 8,20-8,28 (2H, m, 4,6-H Ar), 8,66 (1H, s, 2-H Ar). α-Bromo-tiofeniletilcetona (2.12) : Rendimento: quant; 1H-RMN: (CDC13) : 1,86 (2H, d, J= 6,4 Hz, CH3) , 5,18 (1H, q, J = 6,4 Hz, CH) , 7,12 (1H, t, J = 6 Hz, 4-H) , 7,69 (1H, d, J = 6 Hz, 3-H), 7,81 (1H, d, J = 6 Hz, 5-H). B. 5. SÍNTESE DE HIDRAZINAS N-MONOSSUBSTITUÍDAS A PARTIR DE ANILINAS: PROCEDIMENTO GERAL:

Uma suspensão da anilina correspondente (0,082 mol) foi arrefecida até - 10 °C. Foi adicionada lentamente uma solução de NaN02 (5,7 g, 0,09 mol) em água (10 mL) mantendo a temperatura sempre acima de -5 °C. A solução vermelha formada foi agitada a -10 °C durante outros 30 minutos, após os quais foi adicionada lentamente uma solução de SnCl2 (47 g, 0,25 mol) em HClCOnc. (50 mL) . Foi imediatamente formado um precipitado branco. Após a adição estar completa, a mistura foi armazenada a 4 °C durante a noite e após filtração e lavagem com hexano, o precipitado foi suspenso em NaOH a 10 % (200 mL) . Após a extração com éter, secagem sobre Na2SC>4 e remoção do solvente, a hidrazina obtida pode ser usada sem purificação adicional. 34 ΡΕ1370539 3,5-Dimetilfenilhidrazina (4.01): [Borsche, Gro-th, Just. Lieb. Ann. Chem. 1941, 238-247.] Rendimento: 72%; ^-RMN: (DMSO-de) : 2,17 (6H, s, 2 CH3) , 3,90 (2H, s, largo permutável, NH2) , 6,25 (1H, s, 4-H Ar), 6,42 (2H, s, 2,6-H Ar), 6,65 (1H, s, largo, permutável, NH). 3-Metoxifenilhidrazina (4.02): [Kermack, Perkin, Robinson, J. Chem. Soc. 1921, 119, 1641.] Rendimento: 74%; 3,67 (3H, s, CH3O) , 3,90 (2H, s, largo permutável, NH2) , 6,13 (1H, d, J = 8 Hz, 6-H Ar), 6, 32 - 6, 40 (2H, m, 2-H Ar, 4-H Ar), 6,63 (1H, s, largo, permutável, NH) , 6,97 (1H, (t), J = 8 Hz, 5-H Ar). B.6. SÍNTESE DE 1-AMINQ-2,3-DI-HIDRO-lff-IMIDAZOLE-2-TIONAS: PROCEDIMENTO GERAL: [J.G. Schantl, I.M. Lagoja,

Heterocycles, 1997, 45,691.]: A uma solução agitada de a-halgenocetona 2 (2,5 mmol) em ácido acético (10 mL) , foi adicionado tiocianato de potássio (0,37 g, 3,8 mmol) à temperatura ambiente. Após 30 minutos, foi adicionada a hidrazina 4 (2,5 mmoles) ou o cloridrato de hidrazina. Após agitação durante 4 h à temperatura ambiente, a mistura reacional foi avaliada por TLC (CH2C12:MeOH= 99:1) . No caso de não poder ser observada a formação de produto, a mistura foi aquecida até 80 °C durante 2 h. Após a adição de 30 mL de água, o precipitado foi removido por filtração e lavado com água. Na maior parte dos casos, a recristalização de metanol proporcionou produtos puros, apenas em alguns casos foi necessária 35 ΡΕ1370539 purificação adicional por cromatografia em coluna (silica, CH2C12 :MeOH = 99:1). B.8. CONVERSÃO DE GRUPOS METOXICARBONILO NOS ÁCIDOS LIVRES: O derivado de imidazolina-2-tiona substituído com o metoxicarbonilo correspondente (1,33 mmol) (9.27, 9.34, 9.35, respetivamente) foi agitado numa solução de NaOH a 10 % (25 mL) durante 6 horas. Após lavagem com CH2C12, removendo as impurezas, a fase aquosa foi acidificada. O precipitado formado foi removido por filtração e seco. B.9. SÍNTESE DE 5-(3-CARBOXAMIDOFENIL)-1-(3-CLOROFENIL-AMINO)2,3-DI-HIDRO-4-METIL-1V-IMIDAZOLE-2-TIONA (9.38):

Uma mistura da imidazolina-2-tiona substituída por metoxicarbonilo correspondente (9.34) (1,33 mmol) foi agitada em NH3/MeOH durante 2 dias. Após a remoção do solvente, o precipitado formado foi recristalizado a partir de MeOH/água (1:3) para originar 9.38 com um rendimento de 73 %. Os dados de 13C e 3Η de l-amino-2,3-di-hidro-lH- imidazolina-2-tionas 9 estão compilados nas Tabelas 3 e 4 a partir das quais a estrutura da 2-tiona foi deduzida. 1- (3-Clorofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lff-imidazole-2-tiona (9.01): [I.M. Lagoja, A. Van Aerschot, C. Hendrix, P. Herdewijn, Collect. Czech. Chem. Commun. 2000, 65, 1145- 36 ΡΕ1370539 1155.] Rendimento: 82 (%); p.f.: 215-217 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,55; Massa Exata (Ci6Hi5C1N3S) : Calculada: 316,0675 [M+H]+, Encontrada: 316,0660. 1-(2-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lH-imidazol-2-tiona (9.02): [I.M. Lagoja, A. Van Aerschot, C. Hendrix, P. Herdewijn, Collect. Czech. Chem. Commun. 2000, 65, 1145- 1155.] Rendimento: 86 (%); p.f.: 220-221 °C (MeOH); Rf (CH2C12 :MeOH = 99: 1): 0,54; Massa Exata (Ci6Hi5C1N3S) :

Calculada: 316,0675 [M+H]+, Encontrada: 316,0703. 2,3-Di-hidro-l-(4 — fluorofenilamino)-4-metil-5~ fenil-lff-imidazole-2-tiona (9.03) :

Rendimento: 68 (%); p.f.: 228 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci6Hi5FN3S) : 300,0971 [M+H]+, Encontrado: 300,0996. 1-(4-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lff-imidazole-2-tiona (9.04): [J.G. Schantl, I.M. Lagoja, Heterocycles, 1997, 45, 691.] Rendimento: 85 (%) ; p.f.: 212-214 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,54; Massa Exata (Ci6Hi5C1N3S) :

Calculada: 316,0675 [M+H]+, Encontrada: 316,0662. 37 ΡΕ1370539 5-(3-Bromofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-l-H-imidazole-2-tiona (9.05) :

Rendimento: 86 (%); p.f.: 196 °C (MeOH) ; Rf (CH2Cl2:MeOH = 99:1): 0,52; Massa Exata (Ci6Hi4BrClN3S) : Calculada: 393,9790 [M+H]+, Encontrada: 393,9839. 5-(4-Bromofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-l-H-imidazole-2-tiona (9.06) :

Rendimento: 84 (%); p.f.: 220 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,52; Massa Exata (Ci6Hi4BrClN3S) :

Calculada: 393,9790 [M+H]+, Encontrada: 393,97788. 5- (3-Clorofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-l-H-imidazole-2-tiona (9.07) :

Rendimento: 85 (%); p.f.: 204°C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH= 99:1): 0,52; Massa Exata (Ci6Hi4C12N3S) :

Calculada.: 350,0855 [M+H]+, Encontrada: 350,0271. 5- (4-Clorofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-l-H-imidazole-2-tiona (9.08) :

Rendimento: 82 (%); p.f.: 225°C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH. 99:1): 0,52; Massa Exata (Ci6Hi4C12N3S) :

Calculada: 350,0855 [M+H]+, Encontrada: 350,0356. 38 ΡΕ1370539 2.3- Di-hidro-l-(3-clorofenilamino)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-l-ff-imidazole-2-tiona (9.09) :

Rendimento: 88 (%); p.f.: 226 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci7Hi7C1N3OS) :

Calculada: 346,0781 [M+H]+, Encontrada: 350,0831. 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-5-metil-4-fenil-lH-imidazole-2-tiona (9.10):

Rendimento: 83 (%); p.f.: 238 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci6Hi5C1N3S) :

Calculada: 316,0675 [M+H]+, Encontrada: 316,0684. 2.3- Di-hidro-4-metil-5-fenil-l-(fenilamino)-lH-imidazole-2-tiona (9.12): [J.G. Schantl, I.M. Lagoja, Heterocycles, 1997, 45, 691.] Rendimento: 92 (%); p.f.: 224-226 °C (MeOH); Rf (CH2C12:MeOH = 99:1): 0,49; Massa Exata (Ci6Hi5N3S) :

Calculada: 282,1065 [M+H]+, Encontrada: 282,1037. 2.3- Di-hidro-l-(3,4-dimetilfenilamino)-4-metil-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona (9.13):

Rendimento: 62 (%); p.f.: 228 °C (MeOH); Rf (CH2C12 :MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci8H2ON3S) : 310,1378 [M+H]+, Encontrada: 310,1373. 39 ΡΕ1370539 1-(3-Bromofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lff-imidazole-2-tiona (9.14):

Rendimento: 52 (%); p.f.: 190 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH= 99:1): 0,52; Massa Exata (Ci6Hi4BrN3S) :

Calculada.: 360,0170 [M+H]+, Encontrada: 360.0168. 1-(3-Cloro-4-metilfenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona (9.15):

Rendimento: 32 (%); p.f.: 190 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH. 99:1): 0,52; Massa Exata (Ci7Hi6C1N3S) :

Calculada: 330,0832 [M+H]+, Encontrada: 330,0834. 1- (2,5-Diclorofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-l-H-imidazole-2-tiona (9.16):

Rendimento: 60 (%); p.f.: 266 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,54; Massa Exata (Ci6Hi3C12N3S) :

Calculada: 350,0285 [M+H]+, Encontrada: 350,0248. 2,3-Di-hidro-4-metil-l- (3-nitrofenilamino) -5-fenil-l-H-imidazole-2-tiona (9.17):

Rendimento: 48 (%); p.f.: 214 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH= 99:1): 0,49; Massa Exata (Ci6Hi4N202S) :

Calculada.: 327,0916 [M+H]+, Encontrada: 327,0928. 40 ΡΕ1370539 2.3- Di-hidro-l- (3 — fluorofenilamino) -4-metil-5-fenil-lff-imidazole-2-tiona (9.18):

Rendimento: 36 (%); p.f.: 226 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH= 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci6Hi4FN3S) : Calcu lada.: 300,0971 [M+H]+, Encontrada: 300,0933. 2.3- Di-hidro-4-metil-l-(3-metilfenilamino)-5-fenil-l-H-imidazole-2-tiona (9.19):

Rendimento: 58 (%); p.f.: 206 °C (MeOH); Rf (CH2C12: McOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci7Hi7N3S) : Calc ulada.: 296,1221 [M+H]+, Encontrada: 296,1208. 2.3- Di-hidro-4,5-dimetil-l-(3-clorofenilamino)-1H-imidazole-2-tiona (9.20):

Rendimento: 87 (%); p.f.: 234 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH= 99:1): 0,54; Massa Exata (CuHi3C1N3S) .

Calculada.: 254,05187 [M+H]+, Encontrada: 254,0521. 2.3- Di-hidro-4,5-dimetil-l-(fenilamino)-lH-imidazole-2-tiona (9.21):

Rendimento: 78 (%); p.f.: 217-219 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (CuHi4N3S) : Calcu lada: 220,0908 [M+H]+, Encontrada: 220,0844. 41 ΡΕ1370539 2.3- Di-hidro-4,5-dimetil-l-(3-metilfenilamino) -1H-imidazole-2-tiona (9.22):

Rendimento: 85 (%); p.f.: 230 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,54; Massa Exata (Ci2Hi6N3S) : Calcu lada: 234,1065 [M+H]+, Encontrada: 234,1078. 2.3- Di-hidro-4-isopropil-l-(3-metilfenilamino)-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona (9.23):

Rendimento: 46 (%); p.f.: 220-222 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,50; Massa Exata (Ci9H22N3S) : Cal culada: 324,1534 [M+H]+, Encontrada: 324,1524. 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-etil-5-fenil-lff-imidazole-2-tiona (9.24):

Rendimento: 68 (%); p.f.: 116 - 118 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,52; Massa Exata (Ci7Hi7N3C1S) : Cal culada: 330,0831 [M+H]+, Encontrada: 330,0833. 2.3- Di-hidro-4-etil-l-(3-metilfenilamino)-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona (9.25):

Rendimento: 72 (%); p.f.: 202-204 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci8H20N3S) : Cal culada: 310,1377 [M+H]+, Encontrada: 310,1375. 42 ΡΕ1370539 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-5-metoxicarbonil-4-metil-l-ff-imidazole-2-tiona (9.27):

Rendimento: 68 (%); p.f.: 194-196 °C (MeOH) ; Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,49; Massa Exata (Ci2Hi3N302C1S ) :

Calculada: 298,0417 [M+H]+, Encontrada: 298,0421. 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-5-hidroxicarbonil-4-metil-l-ff-imidazole-2-tiona (9.28):

Rendimento: 52 (%) ; p.f.: 166-168 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,30; Massa Exata (CnHnNsOsClS) :

Calculada: 284,0261 [M+H]+, Encontrada: 284,0261. 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metoxicarbonil-5-metil-lH-imidazole-2-tiona (9.29):

Rendimento: 75 (%); p.f.: 160-162 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,45; Massa Exata (Ci2Hi3N302C1S) :

Calculada.: 298,0417 [M+H]+, Encontrada: 298,0410. 2,3-Di-hidro-l-(3,5-dimetilfenilamino)-4-metil-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona (9.30):

Rendimento: 82 (%); p.f.: 240-242 °C (MeOH); Rf (CH2C12 :MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci8H2ON3S) : Cal culada: 310,1378 [M+H]+, Encontrada: 310,1394. 43 ΡΕ1370539 1-(3-Metoxifenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lff-imidazole-2-tiona (9.31):

Rendimento: 80 (%); p.f.: 184-186 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci7Hi8N3OS) : Calculada: 312,1171 [M+H]+, Encontrada: 312,1188. 1-(3-Clorofenilamino)-5-(3-cianofenil)-2,3-di-hidro-4-metil-l-H-imidazole-2-tiona (9.32) :

Rendimento: 84 (%); p.f.: 168-170 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci7Hi4N4C1S) : Cal culada: 341,0628 [M+H]+, Encontrada: 341,0675. 5-(3-(cianofenil)-2,3-di-hidro-4-metil-l- (3-metilfenilamino) -lH-imidazole-2-tiona (9.33):

Rendimento: 88 (%); p.f.: 160-162 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,53; Massa Exata (Ci8Hi7N4S) : Calculada: 321,1174 [M+H]+, Encontrada: 321,1152. 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5- (3-metoxicarbonilfenil)-lH-imidazole-2-tiona (9.34) :

Rendimento: 90 %; p.f.: 170-172 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,54; Massa Exata (Ci8Hi7N3C102S) : Calculada: 374,0730 [M+H]+, Encontrada: 374,0757. 44 ΡΕ1370539 2,3-Di-hidro-4-metil-l-(3-metilfenilamino)-5-(3-metoxicarbonilfenil)-lH-imidazole-2-tiona (9.35) :

Rendimento: 80 %; p.f.: 164-166 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,52; Massa Exata (Ci9H2oN302S) : Cal culada: 354,1276 [M+H]+, Encontrada: 354,1305. 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-5-(3-hidroxi-carbonilfenil)-4-metil-lff-imidazole-2-tiona (9.36):

Rendimento: 70 %; p.f.: 170-172°C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,34; Massa Exata (Ci7Hi5N3C102S) : Calculada: 360,0573 [M+H]+, Encontrada: 360,0608. 2,3-Di-hidro-5-(3-hidroxicarbonilfenil)-4-metil-l- (3-metil-fenilamino)-lH-imidazole-2-tiona (9.37):

Rendimento: 61 %; p.f.: 166-168 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,33; Massa Exata (Ci8Hi8N302S) : Cal culada: 340,1119 [M+H]+, Encontrada: 340,1147. 5-(3-Carboxilomidofenil)-1-(3-clorfenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-17í-imidazole-2-tiona (9.38) :

Rendimento: 73 %; p.f.: 164-166 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 99:1): 0,35; Massa Exata (Ci7Hi6N4OS) : Cal culada: 359,0733 [M+H]+, Encontrada: 359,0702. 45 ΡΕ1370539 Β.10. SÍNTESE DE 1-ARILAMINO-2,3-DI-HIDRQ-l-ff-IMIDAZOLES: PROCEDIMENTO GERAL: [J.G. Schantl, I. M. Lagoja, Hete-rocycles, 1998, 48, 929.]

Uma suspensão da l-amino-2,3-di-hidro-lH-imidazole-2-tiona respetiva 9 (2 mmol) em ácido acético glacial (10 mL) foi agitada num banho de gelo. Por adição gota a gota de peróxido de hidrogénio a 30% (1 mL, 9,76 mmoles) a mistura reacional foi tornada límpida resultando numa solução castanha clara. Após agitação durante 15 minutos adicionais a mistura reacional foi tornada alcalina (pH 8-9) com NaOH a 10 %. O precipitado resultante foi removido por filtração, lavado com água fria e recristalizado a partir da água.

B.ll. SÍNTESE DE 1-(ARILAMINO)~5~(3-CARBOXAMIDOFENIL)-4-METIL-lff-IMIDAZOLINAS A PARTIR DA 1-(ARILAMINO)-2,3-DI-HIDRO-5-(3-ΜΕΤΟΧΙCARBONILFENIL)-4-METIL-1A-IMIDAZOLE-2-TIONA CORRESPONDENTE O derivado da imidazolina substituída com o metoxicarbonilo correspondente (1,33 mmol) (9.34, 9.35, respetivamente) foi tratado com H202 (30 %) numa solução de NaOH a 1 0% (25 mL) durante 6 horas. Após lavagem com CH2C12 para remover as impurezas, a fase aquosa foi acidificada. O precipitado formado foi removido por filtração e seco.

Os dados 1H e 13C dos imidazoles 13 são compilados nas Tabelas 5 e 6. 46 ΡΕ1370539 1-(3-Clorofenilamino)-4-metil-5-fenil-l#-imidazole: (13.01):

Rendimento: 88 (%); p.f.: 218 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 9:1): 0,82; Massa Exata (Ci6Hi5C1N3) : Cal culada: 284,0945 [M+H]+, Encontrada: 284,0955. 5-(3-Bromofenil)-1-(clorofenilamino)-4-metil-lff-imidazole: (13.02):

Rendimento: 52 (%); p.f.: 164° C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 9:1): 0,82; Massa Exata (Ci6Hi3BrClN3) :

Calculada: 36,0059 [M+H]+, Encontrada: 362,0062. 5-(3-Clorofenil)-1-(3-clorofenilamino)-4-metil-lH-imidazole: (13.03):

Rendimento: 66 (%); p.f.: 168 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 9:1): 0,83; Massa Exata (Ci6Hi3C12N3) :

Calculada: 318,0565 [M+H]+, Encontrada: 318,0616. 4-Metil-5-fenil-l-fenilamino)-ΙΗ-imidazole: (13.05) : [ J. G. Schantl, I.M. Lagoja, Heterocycles, 1998, 48, 929.]

Rendimento: 86 (%) ; p.f.: 165 a 167 °C (MeOH); Rf (CH2C12:

MeOH= 9:1): 0,84; Massa Exata (Ci6Hi6N3) : Calculada: 250,1344 [M+H]+, Encontrada: 250,1322. 4,5-Dimetil-l-fenilamino-lff-imidazole: (13.06) : [J. G.

Schantl, I.M. Lagoja, Heterocycles, 1998, 48, 929.]

Rendimento: 67 (%); p.f.: 178 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 47 ΡΕ1370539 9:1): 0,76; Massa Exata (C11H13N3) : Calculada: 188,1188 [M+H]+, Encontrada: 188,1153. 1- (3-Clorofenilamino) - 4,5-dimetil-lH-imidazole :_(13.07) ;

Rendimento: 82 (%) ; p.f.: 146 °C (MeOH) ; Rf (CH2C12: MeOH= 9:1): 0,77; Massa Exata (CnHi3ClN3) : Calculada: 222,0798 [M+H]+, Encontrada: 222,0793. 4,5-Dimetil-l-(3-metilfenilamino)-lH-imidazole : (13.08) :

Rendimento: 86 (%); p.f.: 144°C (MeOH); Rf (CH2C12:

MeOH=9:1) : 0,78; Massa Exata (Ci2Hi6N3) : Calculada: 202,1344 [M+H]+, Encontrada: 202,1356. 4-Metil-l-(3-metilfenilamino)-5-fenil-lH-imidazole: (13.09) : Rendimento: 75 (%); p.f.: 159 °C (MeOH); Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,84; Massa Exata (Ci7Hi8N3) : Calculada: 264,1500 [M+H]+, Encontrada: 264,1536. 1- (4-Fluorofenilamino) -4-metil-5-fenil-lJf-imidazole: (13.10) : Rendimento: 79 (%); p.f.: 155 °C (MeOH); Rf (CH2C12:MeOH = 9:1): 0,76; Massa Exata (Ci6Hi5FN3) :

Calculada: 268,1250 [M+H]+, Encontrada: 268,1237. 4-Etil-l-(3-metilfenilamino)-5-fenil-lH-imidazole: (13.11):

Rendimento: 81 (%); p.f.: 158-160 °C (MeOH); Rf (CH2C12:

MeOH= 9:1): 0,85; Massa Exata (Ci8H2oN3) : Calculada: 278,1657 [M+H]+, Encontrada: 278,1641.

1-(3-Clorofenilamino)-5-metoxicarbonil-4-metil-lH-imidazole: (13.12): Rendimento: 81 (%) ; p.f.: 138-140 °C 48 ΡΕ1370539 (MeOH) ; Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,85; Massa Exata (Ci8H20N3) : Calculada: 278,1657 [M+H]+, Encontrada: 278,1641. 1- (3, 5-Dimetilfenilamino) - 4-metil-5-fenil-17f-imidazole : (13.13) : Rendimento: 66 (%) ; p.f.: 154-156 °C (MeOH); Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,86; Massa Exata (Ci8H20N3) : Calculada: 278,1657 [M+H]+, Encontrada: 278,1636. 1-(3-Metoxifenilamino)-4-metil-5-fenil-lH-imidazole: (13.14) : Rendimento: 68 (%) ; p.f.: 156-158 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH = 9:1): 0,84; Massa Exata (Ci7Hi8N30) :

Calculada: 280,1450 [M+H]+, Encontrada: 280,1449.

1-(3-Clorofenilamino)-5-(3-cianofenil)-4-metil-lH-imidazole: (13.15): Rendimento: 75 (%); p.f.: 140-142 °C (MeOH); Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,84; Massa Exata (C17H14N4CI) : Calculada: 309, 0907 [M+H]+, Encontrada: 309,0911.

5- (3-Cianofenil)-4-metil-l-(3-metilfenilamino) -1H-imidazole: (13.16): Rendimento: 70 (%); p.f.: 138-140 °C (MeOH); Rf (CH2C12: MeOH= 9:1): 0,84; Massa Exata (Ci8Hi7N4) :

Calculada: 289,1453 [M+H]+, Encontrada: 289,1456.

5-(3-Carboxamidofenil)-1-(3-clorofenilamino)-4-metil-lH-imidazole: (13.17): Rendimento: 84 (%) ; p.f.: 228-230 °C (MeOH); Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,67; Massa Exata

Encontrada: (Ci7Hi6N4C10) : Calculada: 327,1013 [M+H]+, 327,1017. 49 ΡΕ1370539

5-(3-Carboxamidofenil)-4-metil-l-(3-metilfenilamino) -1H-imidazole: (13.18): Rendimento: 70 (%) ; p.f.: 220-222 °C (MeOH) ; Rf (CH2C12: MeOH= 9:1): 0,66; Massa Exata (Ci8Hi9N40) : Calculada: 307,1556 [M+H]+, Encontrada: 307,1544.

1-(3-Clorofenilamino)-5-(3-metoxicarbonilfenil)-4-metil-lH-imidazole: (13.19): Rendimento: 65 (%) ; p.f.: 172-174 °C (MeOH); Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,80; Massa Exata (C18H17N3CIO2) ; Calculada: 342,1009 [M+H]+, Encontrada: 342,1015.

1-(3-clorofenilamino)-5-(3-hidroxicarbonilfenil)-4-metil-lH-imidazole: (13.20): Rendimento: 77 (%) ; p.f.: 176-178 °C (MeOH); Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,63; Massa Exata (Ci7Hi5N3C102) : Calculada: 328,0853 [M+H]+, Encontrada: 328,0854. B . 12 . PREPARAÇÃO DE 1-(3-CLOROFENILAMINO)-4-METIL-2-METILSULFANIL-5-FENIL-1H-IMIDAZOLE (14.01):

Uma mistura de 1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lH-imidazolina-2-tiona (9.01) (0,1 g, 0,37 mmol) e iodeto de metilo (1,19 g, 8,40 mmoles) em diclorometano (5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. O excesso de iodeto de metilo e de solvente foram removidos in vacuo. A purificação adicional foi obtida por recristalização a partir de CH2Cl2/n-Hexano 1:1.

Rendimento: 98 (%) ; p.f.: 215°C (MeOH); Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,48; 1H-RMN (DMSO-d6, 200 MHz) ; δ = 2,33 (3H, s, 4- 50 ΡΕ1370539

Me ) , 2,73 (3H, s, S-Me) , 6/ 37 (1H, d, J= 8 ,0 Hz, 6-H, N-Ar) 6, 49 (1H, s, 2- -H, N-Ar) , 6/ 75 (1H, d, J=1 , 6 Hz, 4-H, N-Ar) 7, 67 (1H, dd, J1 = 7,6 Hz, J2 = 8, 0 Hz, 5- Η, N -Ar) , . 7,31 7,34 (5Η, m, 5-Ph) , 9,97 (NNH) ; 13C-RMN (DMSO-d6, 50 MHz) : δ = 9,1 (s-Me), 13,2 (4-Me), 126,2, 127,2, 127,9, 128,1 (ΙΟ, 2,6-CH, 3,5-CH, 4-CH 5-Ph), 109,3, 110,8, 119,7, 129,1, 133,0, 144,5 (6-CH, 2-CH, 4-CH, 5-CH, 3-C, 1-C N-Ar), 123, 1, 129, 8, 144, 8 (5 — C, 4-C, 2-C imidazole) ; Massa Exata (C17H17CIN3S) : Calculada: 330,0832 [M+H]+, Encontrada: 330,0837. B . 13 . PREPRAÇÃO DE 2-BENZILSULFANIL-1-(3-CLOROFENILAMINO)-4-METIL-5-FENIL-17Í-IMIDAZOLE (14.02) :

Uma mistura de 1-(3-clorofenilamino)-2,3-di- hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazolina-2-tiona (9.01) (0,2 g, 0,62 mmol) e cloreto de benzilo (0,08 g, 0,62 mmol) em piridina (5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após remoção do solvente o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, acetato de etilo/hexano = 2:1. Rendimento: 97 (%); p.f.: 130 °C (MeOH) ; Rf (CH2Cl2:MeOH = 9:1): 0,21; 1H-RMN (DMSO-d6, 200

MHz): δ = 2,35 (3H, s, 4-Me), 4, 12 (2H, s, CH2S), 6,24 (1H, d, J = 8,0 Hz, 6-H, N-Ar), 6, 44 (1H, dd, J1 = 7, 6 Hz, J2 = 8,0 Hz, 5-H, N-Ar) , 6,55 (1H, s, 2-H, N-Ar), 6,83 (1H, d, J = 7,6 Hz, 4-H, N-Ar), 7,02-7,33 (10H, m, 5H 5-Ph + 5H S-Bn) , 10,0 (1H, s, NNH); 13C-RMN (DMSO-d6, 50 MHz): δ= 13,9 (4-Me), 39,0 (CH2S) , 127, 6, 128,3, 129, 1, 137, 6 (4-CH, 2,6-CH, 3,5-CH, 1-C Bn) , 127,7, 128, 6, 128,8, 128, 9, (4-CH, 2,6-CH, 3,5-CH, 1-C 5-Ph), 110,7, 112,8, 121,1, 130,3, 51 ΡΕ1370539 134,9, 140,6 (6-CH, 2-CH, 4-CH, 5-CH, 3-C, 130,2, 135,0, 147,9 (5-C, 4-C, 2-C imidazole); (C23H21CIN3S) : Calculada: 406, 1145 [M+H]+, 406,1165. 1-C N-Ar), Massa Exata Encontrada:

C. EXEMPLOS FARMACOLÓGICOS

Foi utilizado um procedimento de ensaio automatizado e rápido para a avaliação in vitro de agentes anti-HIV. Uma linha celular de T4, MT-4 transformada com HTLV-1, que previamente demonstrou ser altamente suscetível a e permissiva à infeção de HIV, serviu como uma linha celular alvo. A inibição do efeito citopatogénico induzido por HIV foi utilizado como ponto final. A viabilidade de ambas as células infetadas com HIV e com simulação de infeção foram avaliadas espectrofotometricamente através de uma redução in situ de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT). A concentração citotóxica a 50 % (CC50 em pg/mL) foi definida como a concentração de composto que reduziu em 50 % a absorvância da amostra de controlo infetada sujeita a simulação de infeção. A proteção percentual conseguida pelo composto em células infetadas por HIV foi calculada pela fórmula seguinte: (ODt)hiv (ODc)hiv expresso em % (ODq) simulação de infeção (ODçójjjy em que (ODt)Hiv é a densidade ótica medida com uma dada concentração do composto de teste em células infetadas com HIV; (ODc)hiv é a densidade ótica medida para as células 52 ΡΕ1370539 infetadas por HIV de controlo não tratadas; (ODc) simulação de infeção é a densidade ótica medida para as células infetadas com "simulação de infeção" de controlo não tratadas; todos os valores de densidade ótica foram determinados a 540 nm. A dose de obtenção de 50 % de proteção de acordo com a fórmula acima foi definida como a concentração inibidora a 50 % (IC50 em pg/mL) . A razão de CC50 para IC50 foi definida como o índice de seletividade (SI). Os compostos de fórmula (9 e 13) demonstraram inibir efetivamente o HIV. Os exemplos de valores de IC50, CC50 e SI para a inibição da proliferação de HIV por compostos particulares de fórmula (I) são listados na Tabela 7 aqui adiante.

Os exemplos de inibição de proliferação celular por compostos particulares de fórmula (I) podem ser encontrados por observação dos respetivos valores de CC50 na linha celular MT-4. Células: As células MT-4 (Miyoshi et al., 1982) foram cultivadas e mantidas em meio RPMI 1640 suplementado com soro de bovino fetal inativado por calor a 10 %, L- glutamina 2 mM, bicarbonato de sódio a 0,1 %, e 20 *g de gentamicina por mL. Vírus: A estirpe HIV-1 (NL4.3) (Adachi et al., 1986) é um clone molecular obtido a partir do National Institutes of Health (Bethesda, MD) . O material de HIV-2(ROD) (Barr, Sinoussi et al., 1983) foi obtido a partir da cultura sobrenadante de linhas de células infetadas com HIV-2. 53 ΡΕ1370539

Referências:

Adachi, A., Gendelman, H., Koenig, S., Folks, T., Willey, R., Rabson, A. and Martin, M (1986) Production of acquired immunodeficiency syndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfected with an infectious molecular clone, J. Vi rol., 59, 284-291.

Barr-Sinoussi, F., Chermann, J. C., Rey, F., Nugeyre, M. T., Chamaret, S., Gruest, J., Dauguet, C., Axler-Blin, C., V, zinet-Brun, F., Rouzioux, C., Rozenbaum, W., Montagnier, L. (1983) Isolat ion of a T-lymphotropic retrovirus from patient at risk for AIDS, Science (Wash DC) 220, 868-871.

Miyoshi, I., Taguchi, H., Kobonishi, I., Yoshimoto, S., Ohtsuki, Y., Shiraishi, Y. and Akagi, T. (1982) Type C virus-producing cell lines derived from adult T cell leukemia, Gann mongr, 28, 219 - 228. TABELA 7: Exemplos de valores IC50, CC50 e SI para os compostos particulares 9 e 13. HIV- 1(NL4,3WT) HIV-2(ROD) Citotoxicidade Composto IC50 SI IC50 SI CC50 N° (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) 9.01 2, 8 7,6 2, 6 8,4 21,5 9.02 7,4 9,0 >65 <1 65 9.05 2,2 10,4 4,1 5, 5 22, 9 9.07 0, 9 18,3 1,4 11, 6 15, 9 9.12 5, 2 2,8 >14,7 <1 14,7 9.13 1,1 16, 3 >17, 9 <1 17, 9 9.14 1, 6 10,5 >17,1 <1 17, 1 54 ΡΕ1370539 (continuação) HIV-1(NL4,3WT) HIV-2(ROD) Citotoxicidade Composto IC50 SI IC50 SI CC50 N° (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL) 9.15 3, 6 4,7 >16, 9 <1 16, 9 9.17 3,7 4,2 >15, 4 <1 15, 4 9.18 5, 5 8, 6 >47,3 <1 47,3 9.19 0, 6 32,3 >20,7 <1 20,7 9.25 3,9 5, 0 >19, 8 <1 19, 8 9.30 0,3 241,9 (Crist)* >65, 3 <1 65, 3 9.31 3,1 4,0 >12,3 <1 12,3 9.32 13,8 2,3 >32,1 <1 32, 1 13.01 0,5 6, 0 0,5 6,9 3,25 13.02 0,5 6,7 0,3 9,5 3,13 13.03 0,2 73,5 0,23 63, 8 14,7 13.09 1,4 5, 6 >7, 6 <1 7, 6 13.15 3,4 3,2 >10, 9 <1 10, 9 * o composto cristaliza durante o tratamento a concentrações elevadas, sobrestimando a concentração tóxica.

Tabela 1 - A7-aminoimidazole-2-tionas preparadas de acordo com o procedimento geral descrito no esquema 2

B 55 ΡΕ1370539 R5 R1 K3 9.01 c6h5 ch3 3-ClC6H4 9.02 c6h5 ch3 2-ClC6H4 9.03 c6h5 ch3 4-FC6H4 9.04 c6h5 ch3 4-ClC6H4 9.05 3-BrC6H4 ch3 3-ClC6H4 9.06 4-BrC6H4 ch3 3-ClC6H4 9.07 3-ClC6H4 ch3 3-ClC6H4 9.08 4-ClC6H4 ch3 3-ClC6H4 9.09 4-CH3OC6H4 ch3 3-ClC6H4 9.10 ch3 c6h5 3-ClC6H4 9.12 c6h5 ch3 c6h5 9.13 c6h5 ch3 3-CH3-4-CH3-C6H3 9.14 c6h5 ch3 3-BrC6H4 9.15 c6h5 ch3 3-Cl-4-CH3C6H3 9.16 c6h5 ch3 2-Cl-5-ClC6H3 9.17 c6h5 ch3 3-N02C6H4 9.18 c6h5 ch3 3-FC6H4 9.19 c6h5 ch3 3-CH3C6H4 9.20 ch3 ch3 3-ClC6H4 9.21 ch3 ch3 c6h5 9.22 ch3 ch3 3-CH3C6H4 9.23 c6h5 (CH3)2CH 3-CH3C6H4 9.24 c6h5 ch3ch2 3-ClC6H4 9.25 c6h5 ch3ch2 3-CH3C6H4 9.27 ch3oco ch3 3-ClC6H4 9.28 COOH ch3 3-ClC6H4 9.29 ch3 ch3oco 3-ClC6H4 9.30 c6h5 ch3 3-CH3-5-CH3C6H3 9.31 c6h5 ch3 3-CH3OC6H4 9.32 3-CNC6H4 ch3 3-ClC6H4 9.33 3-CNC6H4 ch3 3-MeC6H4 9.34 3-MeOCOC6H4 ch3 3-ClC6H4 9.35 3-MeOCOC6H4 ch3 3-CH3C6H4 9.36 3-HOCOC6H4 ch3 3-ClC6H4 9.37 3-HOCOC6H4 ch3 3-CH3C6H4 9.38 3-NH2COC6H4 ch3 3-ClC6H4 56 ΡΕ1370539 00 o-: 05 : -.xxx I ; >:X V\·.· s?>.· \£·· 'i- ::X : .><?! X. V V V • V x <n; C5 : íM : 5>.j: ' PÁ .·{ : *1 X . %**! .·.·> : 5Í5 *?V 05 ..05 : .3V>. :OV : <:·:ϊ V 'V -X .:¾ >rç: 05 05 05 OO. : ''íOc ... : «5 _ .»:<· ΛΟ : -í» .05 _ : <P >.-. y« .ai :-ΥΪ •3 .· SE CEÍ :: v X • í-í ·* M :41 vO ·. : 'p. '0,. X 22 ?,v JÉS : :0- X ·?:5· X „ >i'.; ip :¾. •--.3' . Γ:·:: :% P± è -¾ •.y ONí . <·ί : ta 05- í>> ~ . :*- "· · : XV '·Χ c-> ·"· •i: <£ í: ,.< tT f .¾ f X' · & :.X X :i " "f p- "h Π X; T5»· V : C\ T.V '52;·. .:.J22 0 :X : >~ 5. \£5 .-•-X P: f" ts· : >"t P N· :X : '£> CS' IL* -x W- X :X: >: O '--'i 3=¾ •ϊ í.O 05 'Ό5 M :·05 05 ·:θ5 o- O'· -Ϊ2ΕΪ. : :---. .. Λ, V O- V r-v : ’ 0· ·,·ν O·. ·ϊ· V;5 ί-:ϊ CE ai 5L5 S 5>- :3 : ' '.& >5 ;ix' 35 •52 ; ' £- r?· Λ P •Jx- á“ M. :X á. : ' 5? X : o *rr· ν'-· X S?v S.O •if>S X '·: : i X i : -X á :.x "í·· i X i S * ; ·:χ .-V.. V ?··;: P X 1 õ. ú$ r· "T*. v; : -'«a ; . ii . 50 X vE 3 05' 5£> _ '' 03 .> -se,. V- :·:···> CE .ásf. 5Ç; >*5 X r< -V : X X X -£ ;·! : χ··>«' : '5**5 % .¾ 555 . 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Tabela 2 — Exemplos de N-aminoimidazoles (13) preparados de acordo com o procedimento geral descrito no esquema 3.

R6 R1 R5 13.01 c6h5 ch3 3-ClC6H4 13.02 3-BrC6H4 ch3 3-ClC6H4 13.03 3-ClC6H4 ch3 3-ClC6H4 13.05 c6h5 ch3 c6h5 13.06 ch3 ch3 c6h5 13.07 ch3 ch3 3-ClC6H4 13.08 ch3 ch3 3-CH3C6H4 13.09 c6h5 ch3 3-CH3C6H4 13.10 c6h5 ch3 4-FC6H4 13.11 c6h5 ch3ch2 3-CH3C6H4 13.12 ch3oco ch3 3-ClC6H4 13.13 c6h5 ch3 3-CH3-5-CH3C6H3 13.14 c6h5 ch3 3-CH3OC6H4 13.15 3-CNC6H4 ch3 3-ClC6H4 13.16 3-CNC6H4 ch3 3-MeC6H4 13.17 3-NH2COC6H4 ch3 3-ClC6H4 13.18 3-NH2COC6H4 ch3 3-MeC6H4 13.19 3-MeOCOC6H4 ch3 3-ClC6H4 13.20 3-HOCOC6H4 ch3 3-ClC6H4 R H

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R 'N. r H13

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Lisboa, 6 de Fevereiro de 2012

Claims

ΡΕ1370539 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um derivado de N-aminoimidazole ou N-amino-imidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente isomérica, sendo o referido derivado um composto representado pela fórmula geral (I):

em que: m é zero ou 1; n é zero ou 1; R1 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; R2 é selecionado a partir de hidrogénio e -SH; Q é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, carboxilo, aminocar-bonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo ou fenilo; em que o alquilo é um metilo, etilo, propilo ou isopropilo e fenilo é um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (II) (II)ΡΕ1370539 2

em que o é 1 ou 2, e R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, car-boxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, al-quiloxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo; L é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, ou um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (III)

(III) em que p é 1 ou 2, e R4 é selecionado a partir de H, F Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxi-carbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo Ci_3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o 3 ΡΕ1370539 alquilo é selecionado de metilo, etilo, propilo ou isopropilo, com a condição de que o composto (I) não seja selecionado a partir de 1- (3-Clorofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1- (2-Clorofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1- (4-Clorofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tione; 1- (Fenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazol-2-tiona; 1- (4-Nitrofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1- (4-Metilfenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1-(4-Metiloxifenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-liZ-imidazole-2-tiona; 1- (Benzilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona;
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que m e n são iquais a zero. ΡΕ1370539 4 Q é um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (II) (R3) (II) em que o é 1 ou 2, e R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxi-carbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo Ci_3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo; L é um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (III) (R* (III) em que p é 1 ou 2, e R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxi-carbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o 5 ΡΕ1370539 alquilo é selecionado de metilo, etilo, propilo ou isopropilo.
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, sendo selecionado a partir do grupo seguinte: 2.3- Di-hidro-l- (4-fluorofenilamino) -4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 5-(3-Bromofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-líí-imidazole-2-tiona; 5-(4-Bromofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-líí-imidazole-2-tiona; 5- (3-Clorofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-líí-imidazole-2-tiona; 5- (4-Clorofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-líí-imidazole-2-tiona; 2.3- Di-hidro-l-(3-clorofenilamino)-5-(4-metoxifenil)-4-metil-líí-imidazole-2-tiona; 1- (3-Clorofenilamino) -2,3-di-hidro-5-metil-4-fenil-líí-imidazole-2-1iona; 2, 3-Di-hidro-l-(3,4-dimetilfenilamino)-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1- (3-Bromofenilamino) -2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1-(3-Cloro-4-metilfenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1-(2,5-Diclorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 2.3- Di-hidro-4-metil-l- (3-nitrofenilamino) -5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 6 ΡΕ1370539 2.3- Di-hidro-l-(3 — fluorofenilamino)-4-metil-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona; 2.3- Di-hidro-4-metil-l- (3-metilfenilamino) -5-fenil-líf-imidazole-2-tiona; 2.3- Di-hidro-4-isopropil-l-(3-metilfenilamino)-5-fenil-líí-imidazole-2-tiona; 1- (3-Clorofenilamino) -2,3-di-hidro-4-etil-5-fenil-l.fi-imidazole-2-tiona; 2.3- Di-hidro-4-etil-l-(3-metilfenilamino)-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona; 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-5-metoxicarbonil-4-metil-l.fí-imidazole-2-tiona; 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-5-hidroxicarbonil-4-metil-lfl-imidazole-2-tiona; 2.3- Di-hidro-l-(3,5-dimetilfenilamino)-4-metil-5-fenil-lfí-imidazole-2 -1 iona ; 1-(3-Metoxifenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-fenil-lH-imidazole-2-tiona; 1-(3-Clorofenilamino)-5-(3-cianofenil)-2,3-di-hidro-4-metil-líí-imidazole-2-tiona; 5-(3-Cianofenil)-2,3-di-hidro-4-metil-l-(3-metilfenil amino)-13-imidazole-2-tiona; 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-5-(3-metoxi carbonilfenil)-lH-imidazole-2-tiona; 2, 3-Di-hidro-4-metil-l-(3-metilfenilamino)-5-(3-metoxi carbonilfenil)-lH-imidazole-2-tiona; 1-(3-Clorofenilamino)-2,3-di-hidro-5-(3-hidroxicarbonil fenil) - 4-metil-líí-imidazole-2-tiona; 2.3- Di-hidro-5-(3-hidroxicarbonilfenil)-4-metil-l-(3-metilfenilamino)-13-imidazole-2-tiona; 7 ΡΕ1370539 5-(3-Carboxilamidofenil)-1-(3-clorofenilamino)-2,3-di-hidro-4-metil-lfí-imidazole-2-tiona; 1- (3-Clorofenilamino) -4-metil-5-fenil-lí/-imidazole; 5-(3-Bromofenil)-1-(3-clorofenilamino)-4-metil-lH-imidazole; 5- (3-Clorofenil)-1-(3-clorofenilamino)-4-metil-lH-imidazole; 1- (3-Clorofenilamino) -4,5-dimetil-lH-imidazole; 4-Metil-l- (3-metilfenilamino) -5-fenil-lfí-imidazole; 1- (4-Fluorofenilamino) -4-metil-5-fenil-líf-imidazole;
4- Etil-l- (3-metilfenilamino) -5-fenil-lfí-imidazole; 1- (3-Clorofenilamino) -5-metoxicarbonil-4-metil-l.fi-imidazole ; 1- (3,5-Dimetilfenilamino) -4-metil-5-fenil-líf-imidazole; 1-(3-Metoxifenilamino)-4-metil-5-fenil-lH-imidazole; 1- (3-Clorofenilamino) -5- (3-cianofenil) -4-metil-líf-imidazole; 5- (3-Cianofenil)-4-metil-l-(3-metilfenilamino)-1H-imidazole; 5-(3-Carboxamidofenil)-1-(3-clorofenilamino)-4-metil-líí-imidazole; 5-(3-Carboxamidofenil)-4-metil-l-(3-metilfenilamino)-lH-imidazole; 1-(3-Clorofenilamino)-5-(3-metoxicarbonilfenil)-4-metil-llf-imidazole; 1-(3-Clorofenilamino)-5-(3-hidroxicarbonilfenil)-4-metil-lH-imidazole; um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um seu éster ΡΕ1370539 4. Um Processo para preparar um derivado de N-aminoimidazole ou W-aminoimidazoletiona, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, um seu sal farma-ceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereo-quimicamente isomérica, compreendendo o referido processo os passos de fazer reagir uma α-halogenocetona possuindo a fórmula Q- (CH2) n_CO-CHR1X, em que Q, R1 e n são como definido na fórmula (I) e X é um átomo de halogéneo, primeiro com um tiocianato alcalino e em seguida com um derivado de hidrazina possuindo a fórmula L-(CH2) m-NHNH2, obtendo-se desse modo um derivado de A/-aminoimidazoletiona possuindo a fórmula (I) em que R2 é -SH.

4 -Metil-5-f enil-1 -fenilamino- lB-imidaz o le; 4-Metil-5-fenil-l- (4-nitrofenil) amino-lB-imidazole; 4-Metil-5-fenil-l-(4-clorofenil)amino-lH-imidazole; 4-Metil-5-fenil-l- (4-metilfenil) amino-lH-imidazole; ou 4-Metil-5-fenil-1- (4-metiloxifenil) amino-líí-imidazole .
5. Um processo de acordo com a reivindicação 4, compreendendo adicionalmente a redução oxidativa do referido derivado de IV-aminoimidazoletiona para preparar um derivado de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio.
6. Um processo de acordo com a reivindicação 4 ou reivindicação 5, compreendendo adicionalmente a reação do referido derivado de ARaminoimidazoletiona com um agente de alquilação.
7. Um derivado de Af-aminoimidazole ou N-aminoimidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente isomérica, sendo o referido derivado um composto representado pela fórmula geral (I): 9 ΡΕ1370539 Q * (CH2)n r1 L-(CH2) m—NH—N {

N (I) em que: m é zero ou 1; n é zero ou 1; R1 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo propilo ou isopropilo; R2 é selecionado a partir de hidrogénio e -SH; Q é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, carboxilo, aminocar-bonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo ou fenilo; em que o alquilo é um metilo, etilo, propilo ou isopropilo e fenilo é um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (II)

(II)

em que o é 1 ou 2, e R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, al- 10 ΡΕ1370539 quiloxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopro-pilo ou halogeneto de alquilo Ci_3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e L é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, ou um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (III) (III) (R4). em que p é 1 ou 2, e R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado de metilo, etilo, propilo ou isopropilo, como um agente biológico in vitro.
8. Um derivado de N-aminoimidazole ou N-aminoimidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente isomérica, sendo o referido derivado um composto representado pela fórmula geral (I): 11 ΡΕ1370539 L-(CH2) m—NH—N Q *

N

(I) em que: m é zero ou 1; n é zero ou 1; R1 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo propilo ou isopropilo; R2 é selecionado a partir de hidrogénio e -SH; Q é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, carboxilo, aminocar-bonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo ou fenilo; em que o alquilo é um metilo, etilo, propilo ou isopropilo e fenilo é um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (II)

(II)

em que o é 1 ou 2, e R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopro- 12 ΡΕ1370539 pilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e L é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, ou um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (III) (III) (R4)· em que p é 1 ou 2, e R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxi-carbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo, para utilização como um medicamento.
9. Um derivado de N-aminoimidazole ou N-amino-imidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente isomérica, de acordo com a reivindicação 8, para tratamento ou prevenção de tumores ou infeções virais. 13 ΡΕ1370539
10. Um derivado de N-aminoimidazole ou N-aminoimidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente iso-mérica, de acordo com a reivindicação 8, para tratar ou inibir a infeção com o virus da imunodeficiência humana.
11. Um derivado de IV-aminoimidazole ou N-aminoimidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente isomérica, de acordo com a reivindicação 8, para inibição da proliferação do virus da hepatite B, virus da hepatite C ou flavirus.
12. Um derivado de N-aminoimidazole ou N-aminoimidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente isomérica, de acordo com a reivindicação 8, em que o composto de fórmula (I) é utilizado em combinação com um ou mais inibidores de enzima retroviral nas proporções respetivas tais como para fornecer um efeito sinérgico contra uma infeção virai num mamífero.
13. O derivado de N-aminoimidazole ou N-amino-imidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente isomérica, de acordo com a reivindicação 12, em que o inibidor de enzima retroviral é selecionado a partir de inibidores de inte-grase de HIV, inibidores de transcriptase reversa, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido, inibidores 14 ΡΕ1370539 de transcriptase reversa de não nucleósido e inibidores de protease de HIV.
14. Uma composição farmacêutica compreendendo um derivado de W-aminoimidazole ou N-aminoimidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma estereoquimicamente isomérica, sendo o referido derivado um composto representado pela fórmula geral (I):

(I) em que: m é zero ou 1; n é zero ou 1; R1 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; R2 é selecionado a partir de hidrogénio e -SH; Q é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, carboxilo, aminocar-bonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo ou fenilo; em que o alquilo é um metilo, etilo, propilo ou isopropilo e fenilo é um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (II) ΡΕ1370539 15 (R3)o- L (ii) em que o é 1 ou 2, e R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, car-boxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, al-quiloxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopro-pilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, ou um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (III) (III) (R4) em que p é 1 ou 2, e R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxi-carbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o 16 ΡΕ1370539 alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo, como uma substância ativa misturada com pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
15. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, compreendendo a referida substância ativa num intervalo de concentração de cerca de 0,1 a 100 % em peso.
16. Uma composição compreendendo: (a) um derivado de N-aminoimidazole ou N-amino-imidazoletiona, um seu sal farmaceuticamente aceitável, um tautómero, ou uma forma esteroquimicamente isomérica, sendo o referido derivado um composto representado pela fórmula geral (I) :

em que: m é zero ou 1; n é zero ou 1; R1 é selecionado a partir de hidrogénio, metilo, etilo, propilo ou isopropilo; R2 é selecionado a partir de hidrogénio e -SH; 17 ΡΕ1370539 Q é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, carboxilo, aminocar-bonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo ou fenilo; em que o alquilo é um metilo, etilo, propilo ou isopropilo e fenilo é um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (II) (II) (R3)

em que o é 1 ou 2, e R3 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxicarbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo C1-3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo; e L é selecionado a partir de 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pi-rimidilo, 5-pirimidilo, tienilo, ou um anel fenilo substituído ou não substituído representado pela fórmula geral (III)

(III) 18 ΡΕ1370539 em que p é 1 ou 2, e R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, hidroxi, alquiloxi, amino, alquil-amino, dialquilamino, ciano, nitro, carboxilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquiloxi-carbonilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo ou halogeneto de alquilo Ci_3 em que o halogeneto de alquilo contém de 1 a 4 átomos de halogéneo e o alquilo é selecionado a partir de metilo, etilo, propilo ou isopropilo, (b) um ou mais inibidores de enzima retroviral como agentes ativos biologicamente nas respetivas proporções tais como para providenciar um efeito sinérgico contra uma infeção virai num mamífero, como uma preparação combinada para utilização simultânea, em separado ou sequencial em terapia de infeção retroviral.
17. Uma composição de acordo com a reivindicação 16, em que o inibidor de enzima retroviral é selecionado a partir de inibidores da integrase de HIV, inibidores de transcriptase reversa, inibidores de transcriptase reversa de nucleósido, inibidores de transcriptase reversa de não nucleósido e inibidores de protease de HIV. Lisboa, 6 de Fevereiro de 2012