NO873639L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-brom-2,6-dimetoksybenzamider. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-brom-2,6-dimetoksybenzamider.

Info

Publication number
NO873639L
NO873639L NO873639A NO873639A NO873639L NO 873639 L NO873639 L NO 873639L NO 873639 A NO873639 A NO 873639A NO 873639 A NO873639 A NO 873639A NO 873639 L NO873639 L NO 873639L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
hydroxy
acid addition
addition salts
formula
Prior art date
Application number
NO873639A
Other languages
English (en)
Other versions
NO873639D0 (no
Inventor
Rainer Sobotta
Adolf Langbein
Herbert Merz
Rudolf Bauer
Joachim Mierau
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of NO873639D0 publication Critical patent/NO873639D0/no
Publication of NO873639L publication Critical patent/NO873639L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 3-brom-2,6-dimetoksybenzamider etter vanlige metoder, og deres anvendelse som legemidler.
De nye forbindelsene har formelen
hvor X står for hydrogen, fluor eller klor. Forbindelsene kan foreligge som frie baser eller som syreaddisjonssaiter. Formel I omfatter så vel enantiomerblandingene som de rene enantiomerene. Ved fremstillingen kan et tilsvarende 3-amino-6-hydroksy-nortropan med formel hvor X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et benzosyrederivat med formel
hvor Y står for en gruppe som sammen med hydrogenatomet i aminogruppen i forbindelse II, kan avspaltes som HY.
Oppnås reaksjonsproduktet I under opparbeidningen som fri base, kan det på vanlig måte deretter overføres i et ønsket syre-addisjonssalt, fortrinnsvis med en fysiologisk akseptabel syre. Oppnådde enantiomerblandinger kan spaltes etter vanlige metoder. Dessuten kan rene enantiomerer av forbindelsene II benyttes som utgangsmateriale. Eksempler på gruppen Y er OH, klor, brom, CNCH20-, etoksykarbonyloksy, imidazolyl.
Ved bruk av dimetoksybenzoylhalogenider med formel III, benytter man acyleringsmidlet i beregnet mengde eller i overskudd og arbeider hensiktsmessig i nærvær av et syrebindende middel, som f.eks. dicykloheksyletylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumoksyd eller fortrinnsvis trietylamin. Selv om oppløsningsmiddel kan utelates, er det fordelaktig å foreta omsetningen i inerte oppløsningsmidler, som kloroform, toluen, nitrometan, tetrahydrofuran, dimetylformamid eller fortrinnsvis metylenklorid. Reaksjonstemperaturen kan varieres innenfor vide grenser. Temperaturer omkring 20°C eller lavere,
er hensiktsmessige.
Acyleringen av forbindelsene med formel II ved hjelp av et karboksylsyreimidazolid, skjer på den måte at den tilsvarende 2,6-dimetoksybenzosyre først omsettes med karbonyldiimidazol og deretter med aminet. Man benytter den beregnede mengde karboksyl-syre og ekvivalente mengder karbonyldiimidazol. Reaksjonen foretas i inerte oppløsningsmidler. Tetrahydrofuran har vist seg spesielt gunstig. Reaksjonstemperaturen, som kan varieres, utgjør helst 0-10°C.
De derved oppnådde reaksjonsprodukter isoleres fra reaksjonsblandingen etter kjente metoder. Omønskes, kan de oppnådde råprodukter renses videre ved bruk av spesielle fremgangsmåter, f.eks. søylekromatografi, før de krystalliseres i form av basene eller egnede syreaddisjonsforbindelser.
2,6-dimetoksybenzamider med formel I, fremstillet i
henhold til oppfinnelsen, kan på vanlig måte overføres i deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter. Egnede syrer for saltdannelsen er eksempelvis saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovelsyre, fosforsyre,
salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, kapronsyre, valeriansyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, eplesyre, benzosyre, p-hydroksybenzosyre, p-aminobenzosyre, ftalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascorbinsyre, metansulfonsyre, 8-klorteofyllin. Utgangsforbindelsene med formel II og III er kjente eller syntetiserbare etter vanlige fremgangsmåter.
Utgangsforbindelser med formel II kan oppnås etter følgende synteseskjerna (for X = F, Cl):
Forbindelsene IV er kjent fra EP A 83 302 493.8.
De nye forbindelsene med formel I har neuroleptikaenes typiske virkningsmønster og kan derfor benyttes som CNS-dempende midler. I forhold til kjente forbindelser med lignende struktur, skal den spesielt gunstige differensiering mellom antidopaminerge hoved- og dyskinetiske bivirkninger fremheves.
Farmakologisk er de nye forbindelsene underkastet tallrike u<q>dersøke1ser.
I apomorfin-klatretest med mt& som forsøksdyr (B. Costa!1 et al., Surop. J. Pharmacol. 50, 39 (1978), modifisert) viser de en sterk apomorfin-antagonistisk virkning som tildels betraktelig overgår virkningen av de nevnte sammenlignings-forbindelsene. Dette skulle tilsi en neuroleptisk virkning hos mennesker. På grunn av den nære strukturlikhet med forbindelsene kjent fra EU-PS nr. 4 831, var disse egenskapene ikke forventet. Vurderinger av bivirkninger som sedering og forstyrrelser av moto-koordinasjonen kunne foretas ved hjelp av følgende testanordning: Motilitetsmålingen på mus etter T.H. Svensson &
G. Thieme, "Psychopharmacol (Berlin) 14, 157 (1969) modifisert, tyder på sedering. Ataksitest anvendt på mus på roterende stang (Rotarod) modifisert etter N.W. Dunham & T.S. Miya, "J. Amer. Pharm. Accos. Sei. Ed." 4_6, 208 (1957), gjør det mulig å
forutsi noe om forstyrrelser av moto-koordinasjonen.
De dyskinetiske effektene hører til de mest forstyrrende bivirkninger ved neuroleptika. Til disse regnes Parkinsonlignende fenomener som tremor, rigor og akinese og også dyskinesier i munn-tunge-svelg-området.
Undersøkelsen av slike symptomer i dyreforsøk er mulig på rhesus-aper som er sensibilisert med haloperidol. Slike dyr oppviser typiske dyskinesier i munn- og tungeområdet (etter J. Liebmann/R. Neale, " Psychopharmacology" 6_8, 25-29 (1980), modifisert) etter administrasjon av neuroleptika som har ekstra-pyramidale motoriske virkninger hos mennesker.
Med hensyn til bivirkninger er de nye forbindelsene gunstigere enn sammenligningssubstansene.
De nye forbindelsenes overlegenhet i forhold til de strukturelt mest nærstående kjente forbindelser, nemlig N-(8-benzyl-3-nortropanyl)-2,6-dimetoksy-3-brombenzamid (Forbindelse A; sml. DE-A 3 340 629, Eksempel 2) fremgår av de farmakologiske data i den etterfølgende tabell:
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan benyttes alene eller i kombinasjon med andre virkestoffer. Egnede administrasjonsformer er for eksempel tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Tabletter kan f.eks. oppnås ved å blande virke-stoffet/virkestoffene med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidier som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler som maisstivelse, alginsyre, binde-midler som stivelse eller gelatin, glattemidler som mangesium-stearat eller talkum og/eller midler for å oppnå en depoteffekt, som karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, cellulose-acetatftalat eller polyvinylacetat.
De nye forbindelsene kan gis enteralt eller parenteralt. Ved peroral administrasjon kan det benyttes enkeltdoser på 0,5-10 mg, fortrinnsvis 1-5 mg.
Fremstilling av utgangsstoffer
a) 3-acetamido-6-hydroksy-8-benzylnortropan
Til en oppløsning av 30 g 3-amino-6-hydroksy-8-benzyl-nortropan (0,129 mol) og 13,1 g trietylamin (0,129 mol) i 250 ml metylenklorid tilsettes dråpevis 10,1 g acetylklorid (0,129 mol) ved 20°. Blandingen kokes deretter 3 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling vaskes oppløsningen én gang med 200 ml natronlut (10%) og tre ganger med 200 ml porsjoner vann. Etter tørking av metylenkloridfasen over natriumsulfat oppnår man ved avdestillering av oppløsnings-midlet, 28,4 g hvite krystaller (80,2%) med smeltepunkt 108° C .
b) 3-acetamido-6-hydroksynortropan 28,4 g 3-acetamido-6-hydroksy-8-benzylnortropan (0,104 mol)
oppløst i 300 ml metanol, hydreres i en ryste-autoklav etter tilsetning av 2,8 g palladium på kull (5%) ved 20°C og under et hydrogentrykk på 5 bar. Etter avsluttet hydrogen-opptak og frafiltrering av katalysatoren, inndampes opp-løsningen i vakuum. Det oljeaktige residuum krystalliserer fra en blanding av etylacetat og etanol (9:1). Det oppnås 16,2 g hvite krystaller (85% av det teoretiske) med et
smeltepunkt på 173°C.
c) Acetamido-6-hydroksy-8-(4-klorbenzyl)-nortropan
Til en oppløsning av 5,53 g 3-acetamido-6-hydroksy-nortropan (0,03 mol) i 50 ml oppløsningsmiddelblanding (dimetylformamid/tetrahydrofuran; 4:1) tilsettes 5,04 g natriumbikarbonat (0,06 mol).
Etter dråpevis tilsetning av 5,31 g 4-klorbenzylklorid (0,033 mol) oppløst i 10 ml oppløsningsmiddelblanding, foretas 7 timers koking under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling avdestilleres oppløsningsmiddelblandingen i vakuum. Residuet tilsettes 200 ml vann og ekstraheres tre ganger med 100 ml porsjoner metylenklorid. De samlede metylenklorid-fåsene tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man oppnår 8,9 g hvite krystaller (96% av det teoretiske) med et smeltepunkt på 105°C.
d) Acetamido-6-hydroksy-8-(4-fluorbenzyl)-nortropan Fremstillingen og opparbeidningen skjer som ved fremstilling
av
3-acetamido-6-hydroksy-8-(4-klorbenzyl)-nortropan.
Av 5,53 g 3-acetamido-6-hydroksy-nortropan (0,023 mol) og 6,0 g 4-fluorbenzylbromid (0,033 mol) oppnår man 5,7 g hvite krystaller (65% av det teoretiske) med smeltepunkt 125°C.
e) 3-amino-6-hydroksy-8-(4-fluorbenzyl)-nortropan 8,9 g 3-acetamido-6-hydroksy-8-(4-fluorbenzyl)-nortropan i
100 ml 6N saltsyre, kokes under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Etter avkjøling foretas inndampning til tørrhet i vakuum. Residuet oppløses i alkohol og bringes til krystallisasjon ved tilsetning av etylacetat i forholdet 1:1. Det oppnås 4,74 g hvite krystaller av dihydrokloridet med et smeltepunkt på 250°C; utbytte: 77,7% av det teoretiske.
4,74 g dihydroklorid (14,8 mmol) oppløst i metanol, tilsettes 1,6 g natriummetanolat (29,6 mmol) og omrøres i 10 minutter. Den resulterende suspensjon filtreres over
kiselgur, og filtratet inndampes til tørrhet i vakuum. Det oppnås 3,7 g hvite krystaller av basen med smeltepunkt 130° C.
f) 3-amino-6-hydroksy-8-(4-klorbenzyl)-nortropan
Fremstilling og opparbeidning foretas som ved fremstillingen
av 3~amino-6-hydroksy-8-(4-fluorbenzyl)-nortropan.
Av 8,9 g 3-acetamido-6-hydroksy-8-(4-klorbenzyl)-nortropan oppnås 5,38 g hvite krystaller (47,7% av det teoretiske) av dihydrokloridet med smeltepunkt 300°C. Frigjøringen av basen fører til 4,6 g beige krystaller med smeltepunkt 145°C.
Fremstilling av sluttproduktene
Eksempel 1
N-(8-benzyl-6-hydroksy-3-nortropanyl)-2,6-dimetoksy-3-brom-benzamid-fumarat
Til 5,22 g 2,6-dimetoksy-5-brombenzosyre (20 mmol) oppløst
i 60 ml metylenklorid, tilsettes én dråpe dimetylformamid, hvorpå 3,5 ml oksalylklorid dråpevis tilsettes ved 20°C. Når gassutviklingen fra reaksjonsblandingen i det vesentlige har gitt seg, kokes blandingen ytterligere 20 minutter. Oppløsnings-midlet avdestilleres og residuet oppløses i 40 ml tørr metylenklorid. Oppløsningen tilsettes dråpevis ved romtemperatur til en oppløsning av 4,64 g 3-amino-6-hydroksy-8-benzyl-nortropan (20 mmol) og 7,2 ml trietylamin i 60 ml metylenklorid. Blandingen
får reagere videre i 3 timer og blir deretter opparbeidet. Oppløsningen fortynnes med 100 ml metylenklorid og vaskes deretter to ganger med 100 ml porsjoner vann og deretter med natronlut (10%).
Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i metanol og saltet bringes til krystallisasjon ved tilsetning av 2,32 g fumarsyre (metanol). Man oppnår 8,6 g hvite krystaller (72,7% av det teoretiske). Smeltepunkt 144°C. Elementanalyse: C2 3 H2 7 BrN2 04 (591,47)
Beregnet: C, 54,83; H, 5,28; N, 4,74
Funnet: C, 54,92; H, 5,38; N, 4,70
N- [8-(4-fluorbenzyl)-6-hydroksy-3-nortropanyl]-2,6-dimetoksy-3-brombenzamid-hydroklorid
Fremstilling og opparbeidning som i Eksempel 1. Av 1,93 g 2,6-dimetoksy-5-brombenzosyre, 0,94 g oksalyIklorid, 0,75 g trietylamin og 1,85 g 3-amino-6-hydroksy-8-(4-fluorbenzyl)-nortropan oppnår man råbasen som med metanolisk saltsyre, gir 1,8 g hvite krystaller med smeltepunkt 140°C i et utbytte på
44% av det teoretiske.
C23H2eBrFN2 Oa x HC1 (529,84)
Beregnet: C, 52,14; H, 5,14; N, 5,29
Funnet: C, 51,53; H, 5,53; N, 4,94
Eksempel 3
N-[8-(4-klorbenzyl)-6-hydroksy-3-nortropanyl]-2,6-dimetoksy-3-brombenzamid-hydroklorid
Fremstilling og opparbeidning som i Eksempel 1. Av 11,55 g 2,6-dimetoksy-5-brombenzosyre, 5,63 g oksalylklorid, 4,49 g 3-amino-6-hydroksy-8-(4-klorbenzyl)-nortropan i 200 ml metylenklorid oppnås 17 g (75% av det teoretiske) hvite krystaller av basen, smeltepunkt 179°C. Med metanolisk saltsyre dannes hvite krystaller av hydrokloridet med smeltepunkt 162-165°C.
Elementanalyse
C2 3 H2 6 BrClN2 04 xHCl (546,30)
Beregnet: C, 50,57; H, 4,98; N, 5,13
Funnet: C, 49,96; H, 5,49; N, 4,74
in
(+)-N-[8-(4-klorbenzyl)-6-hydroksy-3-nortropanyl]-2,6-dimetoksy-3-brombenzamid-hydroklorid 10 g av basen (19,58 mmol) og 2,97 g D-(-)-mandelsyre (19,58 mmol) oppløses i ca. 15 ml etanol. Deretter tilsettes tilstrekkelig eter (ca. 45 ml) til svak blakking. I løpet av natten dannes de første krystaller ved 20°C. Etter lengre henstand (72 timer), er krystallisasjonen avsluttet. Den klare overstående oppløsning avdekanteres. Krystallene vaskes to ganger med eter-etanolblanding (4:1), suges av og tørkes. Man oppnår 6,5 g hvite krystaller av mandelatet.
For videre opprensning overføres det rå mandelat med ammoniakk (10%), i basen som deretter ekstraheres med etylacetat, tørkes (natriumsulfat) og inndampes i vakuum. Man oppnår 4,7 g hvite krystaller. Ny saltdannelse med D-(-)-mandelsyre og påfølgende ny overføring i basen, gir 2,0 g av den rene (+)-enantiomer med spesifikk dreining [a]23 : +11,8°(c=0,01; metanol).
Med metanolisk saltsyre dannes 2,1 g hvite krystaller av ( + )-hydrokloridet, smeltepunkt: 162-175° C.

Claims (5)

1. Anal.ogj.fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel
hvor X står for hydrogen, fluor eller klor, i form av enantiomerblandinger eller rene enantiomerer, som respektive frie baser eller syreaddisjonssalter, karakterisert ved at en forbindelse med formel
hvor X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med formel hvor Y står for en gruppe som sammen med hydrogenatomet i aminogruppen i forbindelse II, kan avspaltes som HY, og at en eventuelt oppnådd enantiomerblanding, om så ønskes, spaltes i enantiomerene, og/eller opprinnelig oppnådde baser overføres i syreaddisjonssalter, eller opprinnelig oppnådde syreaddisjonssalter overfø res i frie baser.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel II benyttes i form av en av enantiomerene.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-(8-benzyl-6-hydroksy-3-nortropanyl)-2,6-dimetoksy-3-brombenz-amid i form av enantiomerbiandinger og rene enantiomerer, enten som frie baser eller som syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N- [ 8-(4-fluorbenzyl)-6-hydroksy-3-nortropanyl]-2,6-dimetoksy-3-brombenzamid i form av enantiomerbiandinger og rene enantiomerer, enten som frie baser eller som syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av N-[8-(4-klorbenzyl)-6-hydroksy-3-nortropanyl]-2,6-dimetoksy-3-brombenzamid i form av enantiomerbiandinger og rene enantiomerer, enten som frie baser eller som syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man benytter tilsvarende utgangsmaterialer.
NO873639A 1986-08-30 1987-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-brom-2,6-dimetoksybenzamider. NO873639L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863629598 DE3629598A1 (de) 1986-08-30 1986-08-30 3-brom-2,6-dimethoxibenzamide, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO873639D0 NO873639D0 (no) 1987-08-28
NO873639L true NO873639L (no) 1988-03-01

Family

ID=6308588

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO873639A NO873639L (no) 1986-08-30 1987-08-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-brom-2,6-dimetoksybenzamider.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5006533A (no)
EP (1) EP0258800A3 (no)
JP (1) JPS6393767A (no)
KR (1) KR880002835A (no)
AU (1) AU593131B2 (no)
DD (1) DD264435A5 (no)
DE (1) DE3629598A1 (no)
DK (1) DK452087A (no)
FI (1) FI873739A (no)
HU (1) HU203750B (no)
IL (1) IL83682A0 (no)
NO (1) NO873639L (no)
PH (1) PH24810A (no)
PT (1) PT85600B (no)
SU (1) SU1549483A3 (no)
ZA (1) ZA876423B (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102993197B (zh) * 2012-12-27 2015-09-02 蕾硕医药化工（长沙）有限公司 托品酮衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE411118B (sv) * 1978-03-23 1979-12-03 Astra Laekemedel Ab Ett forfarande for framstellning av 2,6-dialkoxibensamider med terapentiska egenskaper
IL59004A0 (en) * 1978-12-30 1980-03-31 Beecham Group Ltd Substituted benzamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321378A (en) * 1979-01-16 1982-03-23 Delalande S.A. 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives
DE3368061D1 (en) * 1982-05-11 1987-01-15 Beecham Group Plc Azabicycloalkane derivatives, their preparation and medicaments containing them
DE3340629A1 (de) * 1983-11-10 1985-05-23 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Basisch substituierte 2,6-dimethoxibenzamide, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
SU1549483A3 (ru) 1990-03-07
DK452087D0 (da) 1987-08-28
AU7766687A (en) 1988-03-03
IL83682A0 (en) 1988-01-31
US5006533A (en) 1991-04-09
FI873739A (fi) 1988-03-01
KR880002835A (ko) 1988-05-11
NO873639D0 (no) 1987-08-28
PT85600B (pt) 1990-05-31
DE3629598A1 (de) 1988-03-03
EP0258800A2 (de) 1988-03-09
HU203750B (en) 1991-09-30
PH24810A (en) 1990-10-30
DK452087A (da) 1988-03-01
DD264435A5 (de) 1989-02-01
JPS6393767A (ja) 1988-04-25
HUT46324A (en) 1988-10-28
FI873739A0 (fi) 1987-08-28
EP0258800A3 (de) 1989-08-16
ZA876423B (en) 1989-04-26
AU593131B2 (en) 1990-02-01
PT85600A (de) 1987-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6143769A (en) Phenylacetic acid benzylamides
AU593295B2 (en) Paroxetine hydrochloride hemihydrate
SU1255050A3 (ru) Способ получени рацемических или стереоизомерных производных нафталин- или азанафталинкарбоксамидов
NO153082B (no) Apparat for stapping av en rynket roerformet omhylling
JP2007503423A (ja) フェキソフェナジンの結晶多形、及びそれらを製造する方法
NO155490B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-)1&#34;-hydroksy-2&#34;-(n-imidazolyl)etyl)bibenzyl.
US4329344A (en) 4-(Phenylalkyl)piperazine-1-carboxamides
US5246945A (en) Piperidine derivatives
WO2002066429A1 (de) Verfahren zur herstellung von nicht hydratisiertem fexofenadin-hydrochlorid und eine so erhaetliche neue kristalline form
US3997539A (en) 3-(4-Acylaminopiperazin-1-yl alkyl)indoles, precursors and processes for the preparation thereof
KR20040015734A (ko) 4-[4-[4-(히드록실디페닐메틸)-1-피페리디닐]-1-히드록시부틸]-α,α-디메틸벤젠 아세트산 및 그 염산염의 신규 결정형태
NO873639L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 3-brom-2,6-dimetoksybenzamider.
DE3204157A1 (de) Substituierte dibenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5036065A (en) Benzothiadiazepine derivatives
JPH0347165A (ja) ピロールカルボン酸誘導体
JP3637974B2 (ja) ピロリジン誘導体
US5032599A (en) N-(pyrrol-l-yl)pyridinamines
US20020151717A1 (en) Novel processes for the preparation or (R)-alpha-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-piperidinemethanol
DE3003323A1 (de) 4-amino-2-piperidinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
AT334339B (de) Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen
IE893103A1 (en) &#34;A process for the preparation of a 1,4-dihydropyridine derivative, namely (-)-2-{[2-(2-aminoethoxy)ethoxy] methyl}-4-(2,3-dichlorophenyl)-3-ethoxy-carbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,4-dihydropyridine, and its salts&#34;
US5194618A (en) N-(pyrrol-1-yl)pyridinamines
NO133072B (no)
IE55647B1 (en) Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives