PT85600B

PT85600B - Processo para a preparacao de 3-bromo-2,6-dimetoxibenzamidas e de composicoes farnaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT85600B
Application number: PT85600A
Authority: PT
Inventors: Herbert Merz; Joachim Mierau; Rudolf Bauer; Rainer Sobotta; Adolf Langbein
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1986-08-30
Filing date: 1987-08-27
Publication date: 1990-05-31
Also published as: ZA876423B; EP0258800A2; FI873739A0; PH24810A; EP0258800A3; AU7766687A; PT85600A; KR880002835A; HUT46324A; DE3629598A1; FI873739A; JPS6393767A; HU203750B; US5006533A; IL83682A0; NO873639D0; SU1549483A3; DK452087A; DD264435A5; AU593131B2

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de BOEHRIITGER INGEDHEIM KG, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6507 Ingelheim/Rhein, Republi ca Federal Alemã, (inventores: Dr. Rainer Sobotta, Dr. Adolf langbein, Dr. Herbert Merz, Dr. Rudolf Bauer e Dr. joachim Mierau, residentes na Alemanha Ocidental), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-BR0M0-2,6-PIMETOXIBENZAMIDAS E DE COMPOΒΙΟ ÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONffl.

MEMÓRIA TiESCTJTITA

A presente invenção refere-se a novas 3-bromo-2,6-dimetoxibenzamidas, ao processo para a sua preparação e à sua utilização como ingrediente activo de composições farmacêuticas.

Os novos compostos correspondem à Formula

na qual X significa hidrogénio, flúor ou cloro; eles podem encontrar-se sob a forma de bases livres ou sob a forma de sais de adição de ácido. A fórmula I abrange tanto as misturas de enantiómeros como também os enantiómeros puros.

Para a sua preparação pode-se fazer reagir um 3-amino-6-hidroxi-nortropano da fórmula h₂n

na qual X tem as significações acima referidas, com um derivado de ácido benzóico da fórmula

Br

COY och₃ (III) na qual γ significa um grupo eliminável sob a forma de HY com um átomo de hidrogénio do grupo amino do composto de fórmula IL

Se no processamento de mistura reacci onal o produto I for obtido sob a forma de base livre, então po de ser transformado procedendo de acordo com a maneira corrente num sal de adição de ácido pretendido, de preferência, com um ácido fisiologicamente aceitável. As misturas de enantiómeros assim obtidas podem ser separadas de acordo com os métodos usuais. Também se podem empregar compostos de fórmula II sob a for ma dos enantiómeros puros. São exemplos de significações para o grupo γ os grupos OH, cloro, bromo, 0N0H₂0-, etoxicarboniloxi, imidazolilo.

Ho caso de se empregarem os halogenetos de metoxibenzoílo de fórmula III, utiliza-se a quantidade calculada do agente de acilação ou um seu excesso e trabalha-se convenientemente em presença duma substância de ligação de ácidos como por exemplo diciclo-hexil-etilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, óxido de cálcio ou de preferência trietilamina. Muito embora se possa prescindir da utilização dum dissolvente, é vantajoso realizar-se a reacção no seio dum dissolvente inerte tal como clorofórmio, tolueno, nitrometano, tetra-hidrofurano, dimetilformamida ou, de preferência, cloreto de metileno. A temperatura de realização da reacção pode va riar dentro de largos limites. São convenientes temperaturas à volta de 2o°C ou inferiores a este valor.

A acilação dos compostos da fórmula II por meio duma imidazolida de ácido carboxilico realiza-se de maneira a que se faça reagir em primeiro lugar o correspondente ácido 2,6-dimetoxibenzóico com carbonil-diimidazol e em seguida com a amina. utiliza-se a quantidade calculada do ácido carboxílico e quantidades equivalentes de carbonil-diimidazol. A reacção realiza-se no seio de dissolventes inertes. Gomo especialmente vantajoso verificou-se ser o tetra-hidrofurano. A temperatura da realização da reacção pode variar dentro de largos limites. Ho entanto, o melhor é realizá-la a temperaturas compreendidas entre 0 e 10°C.

Os produtos da reacção obtidos de acordo com o referido processo são isolados a partir da mistura reaccional por métodos conhecidos. Caso se pretenda, os produtos brutos assim obtidos podem ser purificados ainda com a utilização de processos especiais, por exemplo, por cromatografia em coluna antes que eles cristalizem sob a forma de bases ou de compostos de adição de ácido apropriados.

As 2,6-dimetoxibenzamidas da fórmula I de acordo com a presente invenção podem ser transformadas nos seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis. Os ácidos apropriados para a preparação de sais são por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fluo rídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido céprico, ácido valérico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido málico, ácido benzóioo, ácido p-hidroxibenzóico, ácido p-aminobenzóico, ácido ftálico, ácido cinâmico, ácido salicílico, ácido escórbico, ácido metano-sulfónico, 8-cloroteofilina.

As substâncias de partida das fórmulas II e III são conhecidas ou podem-se preparar fácilmente por processos correntes.

Os compostos de partida da fórmula II podem preparar-se de acordo com o seguinte esquema de síntese (para Σ = P, Cl):

h₂n

(IV)

CH^COUH

H-CH₂-C₆H₅ (V)

CH^CONH

(VI)

CH^COW

(VII)

II composto de fórmula IV é conhecida através da Patente Europeia A 83 302 423.8.

Os novos compostos da fórmula I apresentam 0 quadro de actividade típico dos agentes neurolépticos e podem portanto ser utilizados como agentes de amortecimento do sistema nervoso central. Ao contrário de compostos conhecidos com estrutura semelhante, é especialmente favorável a diferenciação entre as actividades principais anti-dopaminérgicas e as actividades secundárias disquinéticas.

Os novos compostos foram ensaiados de acordo com inúmeros testes.

Ho ensaio do trepamente provocado por apomorfina no rato (B. Costall et al., Europ. J. pharmacol. 50, 59 e seguintes (1978) modificado, eles demonstram uma intensa actividade antagonista da apomorfina que ultrapassa em parte nitidamente a actividade dos compostos de comparação acima mencionados. Estas propriedades deixam prever que eles possuam actividade neuroléptica no homem de acordo com o estado actual da técnica. As propriedades foram surpreendentes por causa da própria estrutura afastada dos compostos conhecidos da patente EU Er. 4 831 e nao eram previsíveis. As indicações sobre as activi | dades secundárias tais como o efeito sedativo ou a perturbação da coordenação motora podem ser ensaiadas com o auxílio das seguintes técnicas: A medição de motilidade realizada com ratos de acordo com a técnica descrita por T.H. SVENSSON e G. THIEKffi, Psychopharmacol. (Berlin) 14, 157 θ seguintes (1969) modificada dá indicações sobre os efeitos sedativos. 0 ensaio de ataxis na haste rotativa realizado com ratos de acordo com a técnica descrita por H.W. DUEHAM e T.S. MIYA, J. Amer. Pharm. Accos. Sei. Ed. 46, 2o8 seg. (1957) modificada, permite obter esclarecimentos sobre as perturbações da coordenação motora.

Os efeitos disquinéticos constituem actividades secundárias perturbadoras dos agentes neurolépticos Entre eles contam-se os sintomas semelhantes à doença de parkin | son como tremor, rigidez e aquinesis, mas também disquenesias na zona da boca/língua/garganta.

ensaio dos sintomas deste tipo nos modelos de ensaio com animais é possível em macacos Rhesus sensibilizados com Haloperidol. Os animais desta espécie apresentam, depois da administração de agentes neurolépticos, as acções motoras extraparimidais que se manifestam no homem, disque nesias típicas na zona da boca e da garganta (de acordo com J. Biebmann e R. Reale, psychopharmacology 68, 25-29 (1980), modificada).

Relativamente às acções secundárias, os compostos de protecção comportam-se mais favoravelmente do que as substâncias de comparação.

’ A superioridade dos compostos de acor

Λ do com a presente invenção em comparação com o composto estrutu ralmente mais semelhante conhecido do actual estado da técnica, nomeadamente, N-(8-benzil-3-nortropanil)-2,6-dimetoxi-3-bromohenzamida (Composto A; veja-se patente Alemã 3 340 629,

Exemplo 2), é demonstrada pelos dados farmacológicos da seguinte Tabela:

Composto	Ensaio de trepa mento DE^_Q (mg/ /kg) p.o. depois de 1 hora.	Dose da onda de disquenesia p. o. (m&Zkg)	índice de disquenesia I ; II	D1_5o (rato) p.o. (mg/kg)
A (conhecido) 1,8	10	0,18	-300
composto da fórmula I de acordo com a presente invenção ,
X = H	1,2	>15	<0,08	-300
X = P	0,63	8	0,078	> 300 <600
X = Cl	0,85	30	0,028	> 1000
Os invenção invenção podem ser nação com outras substâncias apropriadas são por exemplo	compostos de acordo com a presente utilizados ou sozinhos ou em combiactivas. As formas de utilização comprimidos, cápsulas, soluções,

xaropes, emulsões ou pós dispersáveis. Os correspondentes comprimidos podem por exemplo preparar-se por mistura da substância activa ou das substâncias activas com agentes auxiliares co nhecidos, por exemplo, agentes diluentes inertes tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, agentes desagre gantes como amido de milho, ácido algínico, agentes ligantes co mo amido ou gelatina, agentes lubrificantes como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para a obtenção do efeito de de pósito como carboxipolimetileno, carboximetil-celulose, acetato -ftalato de celulose ou acetato de polivinilo.

Os novos compostos podem-se empregar entérica ou parentericamente. No caso da administração por via oral podem-se utilizar dosagens individuais de 0,5 - 10 mg, de preferência, de 1 - 5 mg.

Exemplos de formulações farmacêuticas

a) prageias

Cada núcleo de drageia contémj

Substância activa de acordo

com a fórmula I	2,0 mg
Lactose	28,5 mg
Amido de milho	17,0 mg
Gelatina	2,0 mg
Estearato de magnésio	0,5 mg
	50,0 mg
preparação· Granula-se a mistura da	substância

activa com lactose e amido de milho com uma solução aquosa de gelatina a 10/ através dum peneiro com 1 mm de largura das malhas, seca-se a 40°Ce peneira-se mais uma vez através dum penei ro. 0 produto granulado assim obtido é misturado com estearato de magnésio e comprimido. Os núcleos assim obtidos são revestidos com um revestimento de acordo com a maneira de proceder cor rente, o qual é aplicado com o auxílio duma suspensão aquosa de açúcar, óxido de titânio, talco e goma arábica. As drageias são polidas com cera de abelha. Peso final de cada drageia: 100 mg.

b) Comprimidos

Substância activa de acordo

com a fórmula I	2,0	mg
Lactose	55,0	mg
Amido de milho	58,0	mg
Amido solúvel	4,0	mg
Estearato de magnésio	1,0	mg

100,0 mg preparaçao:

Granula-se a substância activa e o estearato de magnésio com uma solução aquosa do amido solúvel, seca-se o produto granulado e mistura-se intimamente com lactose e amido de milho. Comprime-se imediatamente a mistura de maneira a obter-se comprimidos com 100 mg de peso que contêm 2 mg de substância activa.

c) Supositórios

Cada supositório contém;

Substância activa de acordo com a fórmula I 1,0 mg

Massa para supositórios 1699,0 mg preparação;

A substância finamente pulverizada é incorporada com o auxílio dum homogeneizador de imersão na mas-

sa para supositórios fundida e arrefecida a 40°C. Despeja-se a massa a 35°C em formas ligeiramente pré-arrefecidas.
d) Ampolas Substância activa de acordo com a fórmula I Cloreto de sódio água destilada até perfazer	2,0 mg 18,0 mg 2,0 ml

preparação;

Dissolve-se a substância activa e o cloreto de sódio em água, filtra-se a solução até ficar isenta f 3 de partículas em suspensão e embala-se em ampolas de 2 cm em condições assépticas. Por fim esterilizam-se as ampolas e fecham-se. Cada ampola contém 2 mg de substância activa.

Os seguintes exemplos servem para esclarecer mais completamente a invenção.

Preparação das substâncias de partida

a) 3-Acetamido-6-hidroxi-8-benzil-nortropano

A uma solução de 30 g de 3-amino-3-hidroxi-8-benzil-nortropsno (o,129 mol) e 13,1 g de trietilami na (0.,129 mol) em 250 ml de cloreto de metileno adicionam-se go ta a gota 10,0 g de cloreto de acetilo (0,129 mol) a 20°. Em se guida, aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas Depois de se deixar arrefecer, lava-se a solução uma vez com 200 ml de lixívia de hidróxido de sódio (10%) e por 3 vezes com 200 ml de água de cada vez. Depois de se secar a fase cloro metilénica sobre sulfato de sódio, obtêm-se por destilação do dissolvente 28,4 g de cristais brancos, 80,2%, com o ponto de fusão de 108°C.

b) 3-Acetamido-6-hidroxi-nortropano

Num autoclave com sacudimento hidrogenam-se 28,4 g de 3-acetamido-6-hidroxi-8-benzil-nortropano (0,104 mol), dissolvidos em 300 ml de metanol, depois de se adicionar 2,8 g de paládio sobre carvão (a 5%) a 2o^uC e sob pressão de hidrogénio de 5 bar. Depois de terminar a absorção de hidrogénio, separa-se a solução do catalisador por filtração e concentra-se o filtrado em vácuo até à secura. Cristaliza-se o resíduo oleoso assim obtido numa mistura de acetato de etilo e etanol (9 : 1). obtêm-se 16,2 g de cristais brancos, 85% da teoria, com o ponto de fusão de 175°C.

c) Acetamido-6-hidroxi-8-(4-clorobenzil)-nortropano

A uma solução de 5,53 g de 3-acetamido-6-hidroxi-nortropano (0,03 mol) em 50 ml de mistura dissolvente (dimetilformamida/tetra-hidrofurano; 4:1) adicionam-se 5,04 g de bicarbonato de sódio (0,06 mol).

Depois de se adicionar gota a gota 5,31 g de cloreto de 4-clorobenzilo (0,033 mol) dissolvidos em 10 ml de mistura de dissolventes aquece-se a refluxo durante 7 horas. Depois de se arrefecer, destila-se a mistura dissolvente em vácuo. Mistura-se o resíduo com 200 ml de água e extrai-se por três vezes com 100 ml de cloreto de metileno de cada vez. Secam-se sobre sulfato de sódio as fases clorometilénicas depois de reunidas e concentram-se em vácuo. Obtêm-se 8,9 g de cristais brancos com o rendimento de 96% da teoria com o ponto de fusão de 105°0.

d) Acetamido-6-hidroxi-8-(4-fluorbenzil)-nortropano

A realização da reacção e o processamento da mistura reaccional efectuam-se como na preparação de 3-acetamido-6-hidroxi-8-(4-clorobenzil)-nortropano. A partir de

5,53 g <3e 3-acetamido-6-hidroxi-nortropano (0,023 mol), 6,08 g de brometo de 5-fluorben.zilo (0,035 mol) obtêm-se 5,7 g de cristais brancos (65% da teoria) com o ponto de fusão de 125°C.

e) 3-Amino-6-hidroxi-8-(4-fluorbenzil)-nortropsno

Aquecem-se à ebulição sob refluxo durante 7 horas 8,9 g de 3-acetamido-6-hidroxi-8-(4-fluorbenzil)-nortropano em 100 ml de ácido clorídrico 6p. Depois de se arre fecer, conoentra-se em vácuo até à secura. Dissolve-se o resíduo em álcool e provoca-se a sua cristalização por adição de acetato de etilo até à proporção de 1 : 1. obtêm-se 4,74 g de cristais brancos do dicloridrato com o ponto de fusão de 25O°C; rendimento: 77,7% da teoria.

A 4,74 g de dicloridrato (14,8 milimo les) dissolvidos em metanol adicionam-se 1,6 g de etanolato de sódio (29,6 mmoles) e agita-se durante 10 minutos, piltra-se a correspondente suspensão sobre terra de diatomácias e concentra-se o filtrado até à secura em vácuo. Obtêm-se 3,7 g de cris tais brancos da base com o ponto de fusão igual a 130°C.

f) 3-Amino-6-hidroxi-8-(4-clorobenzil)-nortropano

A realização da reacção e o processamento da mistura reaccional realizam-se como na preparação de 3-amino-6-hidroxi~8-(4-fluorbenzil)-nortropano.

A partir de 8,9 g de 3-acetamido-6-hidroxi-8-(4-olorobenzil)-nortropano obtêm-se 5,38 g de cristais brancos, 47,7% do rendimento teórico do dicloridrato com o ponto de fusão de 300°0. A libertação da base origina 4,6 g de côr beije com o ponto de fusão igual a 145°C.

preparação dos produtos finais Exemplo 1 pumarato de N-(8-benzil-6-hidroxi-3-hortropanil)-2,6-dimetoxi-3-bromobenzamida

A 5,22 g de ácido 2,6-dimetoxi-5-bromobenzóico (2o mmol), dissolvidos em 60 ml de cloreto de metile no, adiciona-se uma gota de dimetil-formamida e depois adicionam-se lentamente a 20°C, 3,5 ml de cloreto de oxalilo. Se a mistura reaccional liberta ainda apenas uma pequena quantidade de gás, aquece-se à ebulição durante 2o minutos. Separa-se o

dissolvente por destilação. Dissolve-se o resíduo em 40 ml de cloreto de metileno isento de água e adiciona-se gota a gota à temperatura ambiente a uma solução constituída por 4,64 g de 3-amino-6-hidroxi-8-benzil-nortropano (2o mmol) e 7,2 ml de trie tilamina em 6o ml de cloreto de metileno. Deixa-se reagir duran te 3 horas e realiza-se o processamento depois. Dilui-se a solu ção com 100 ml de cloreto de metileno e depois lava-se por 2 vezes com 100 ml de água de cada vez e seguidamente.com lixívia de hidróxido de sódio (alO%).

Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Dissolve-se o resíduo em metanol e provoca-se a cristalização do sal por adição de 2,32 g de ácido fumárico (em metanol). Obtêm-se 8,6 g de cristais brancos (72, 7% da teoria), ponto de fusão

Análise elementar;

^C23^H27^M2°4 ^Calc* *^{; 0} 54,83%; H 5,28%. n 4,74%

591,47 Determ.; 0,54,92 H 5,38 H 4,70

Cloridrato de N-/8-(4-fluorbenzil)-6-hidroxi-3~nortropanil7-2,6-dimetoxi-3-bromobenzamida

A realização da reacção e o processamento da mistura reaccional fazem-se como se descreveu no Exemplo 1.

A partir de 1,93 g de ácido 2,6-dimetoxi-5-bromobenzóico, 0,94 g de cloreto de oxalilo, 0,75 g de trietilamina e 1,85 g de 3-amino-6-hidroxi-8-(4-fluorbenzil)-nortropano obtêm-se a base bruta que origina com ácido clorídrico metanólico 1,8 g de cristais brancos com o ponto de fusão de 140°C θ um rendimento de 44% da teoria.

^σ23^Η26^ΒΓΪ'^Ι2°4 ^{x HC1} 529,84

Cale.; C 52,14%; H 5,14%; N 5,29%

Determ; C 51,53 H 5,53 N 4,94

Exemplo 3

Cloridrato de N-/8-(4-clorobenzil)-6-hidroxi-3-nortropanil7~2,6-dimetoxi-3-bromobenzamida

A realização da reacção e o processa• mento da mistura reaccional fazem-se como no Exemplo 1.

A partir de 11,55 g de ácido 2,6-dime

toxi-5-bromobenzóioo, 5,63 g de cloreto de oxalilo, 4,49 g de 3-amino-6-hidroxi-8-(4-clorobenzil)-nortropano em 200 ml de cio reto de metileno obtêm-se 17 g (75$ do valor teórico) de cristais brancos da base, ponto de fusão 179°C. Com ácido clorídrico metanólico formam-se cristais brancos do cloridrato com o ponto de fusão de 162 - 165°C.

Análise elementar

C₂₅ ^H ₂₆BrCiN₂°4 x HC1 (546,30)

Calc.: C 50,57$; H 4,98$; N 5,13$ Deter: C 49,96 H 5,49 D 4,74 | Cloridrato de ( + )-H- 8-(4-clorobenzil)-6-hidroxi-3-nortropanil2,6-dimetoxi-3-bromobenzamida

Dissolvem-se 10 g da base (19,50 mmol) e 2,97 g de ácido D (-) mandélico (19,58 mmol) em cerca de 15 ml de etanol. Em seguida, adiciona-se uma quantidade de éter (cerca de 45 ml) até se obter uma ligeira turvação. Durante a noite formam-se primeiros cristais a 2o°C; depois de deixar em repouso durante mais algum tempo (32 horas) a cristalização está completa. Separa-se por decantação a solução límpida sobrena dante. lavam-se os cristais por duas vezes com mistura de éter/ /etanol (4 : 1), separam-se por filtração sob sucção e secam-se. Obtêm-se 6,5 g de cristais brancos do mandelato.

Para realizar uma nova fase de purifi ’ cação, transforma-se o mandelato bruto na base com amónia (a 10$), extrai-se com acetato de etilo, seca-se (sulfato de sódio) e evapora-se até à secura em vácuo. Obtêm-se 4,7 g de cristais brancos. A nova formação de sal com ácido D (-)-mandélico e a subsequente transformação da base originam 2,6 g do enantiómero (+) puro com o ângulo de rotação específico /ê</ ^Ό igual a + 11,8° (c = 0,01; metanol).

Com ácido clorídrico metanólico formam-se 2,1 g de cristais brancos do cloridrato (+), ponto de fu são 162 - 175°C.

Processo para a preparação de 33-bromo-2,6-dimetoxibenzamidas da fórmula I

na qual

X significa hidrogénio, flúor ou cloro, sob a forma de misturas de enantiómeros ou de enantiómeros puros, cada um como base livre ou como sal de adição de ácido, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula (II)

na qual

X significa hidrogénnio, flúor ou cloro, com um composto da fórmula III

COY och₅ (III) na qual

Y significa um grupo eliminável com um átomo de hidrogénio do grupo amino de II como HY e, caso se pretenda, se separar uma mistura de anantiomeros assim obtida nos seus enantiómeros e/ou se transformarem as bases assim obtidas nos respectivos sais de adição de ácido ou os sais de adição de ácido assim obtidos nas respectivas bases livres.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se empregar o composto da fórmula II sob a forma dum dos enantiómeros.

- 3^ -

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter N-(8-benzil-6-nortropanil-2,6-dimetoxi-3-bromo-benzamida, sob a forma de misturas de enantiómeros ou de enantiómeros puros, respectivamente como bases livres ou como sais de adição de ácido.

- 4a _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, 1T-/8-(4-fluorbenzil)-6-hidroxi-3-nortropaniiy-2,6-dimetoxi-3-bromobenzamida, sob a forma de misturas de enantiómeros ou de enantiómeros puros, respectivamente como bases livres ou como sais de adição de ácido.

Claims

Processo de acordo com a reivindica· ção 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter N-/8-(4-olorobenzil)-6-hidroxi-3-nortropanil7-2,6-dimetoxi-J-bromobenzamida, sob a forma de misturas de enantiómeros ou de enantiómeros puros, respectivamente, como bases livres ou co mo sais de adição de ácido.

- 6* processo para a preparação de oomposi? ções farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se incorporar, como ingrediente activo, pelo menos um composto da fórmula (i) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, numa mistura veicular e/ou auxiliar farmacologicamente aceitáveis.

dido desta patente em 30 de Agosto de

A requerente declara que o primeiro pefoi apresentado na República Federal Alemã 1986, sob o ns P 36 29 598.1.

lisboa, 27 de Agosto de 1987

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3~BR0M0-2,6-DIMET0XIBENZAMIDAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM

A invenção refere-se ao processo pare a preparação de 5-bromo-2,6-dimetoxibenzamidas da fórmula I

X (I), na qual

X significa hidrogénio, flúor ou cloro, sob a forma de misturas de enantiómeros ou de enantiómeros puros, léptica, que compreende fazer-se reagir um composto da (II) com actividade neurofórmula h₂n

X (II), em que X tem as significações acima mencionadas, com um composto da fórmula (III)

Br och₃

---COY och^ (III), na qual

Y significa um grupo facilmente eliminável sob a forma posto da fórmula HY e, caso se pretenda, se transformar a base livre assim obtida num sal de adição de ácido ou sal de adição de ácido na base livre.