NO133072B

NO133072B -

Info

Publication number: NO133072B
Application number: NO4606/70A
Authority: NO
Inventors: J R Dahlbom; B L Karlen; A R Lindquist
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1969-12-02
Filing date: 1970-12-01
Publication date: 1975-11-24
Also published as: NO133072C; SE350970B; DK128740B; JPS5023034B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye

terapeutisk virksomme aminoalkynylsuccinimidderivater med formelen:

og fysiologisk akseptable salter derav, hvor n er tallet 6 eller 7 og A er

når n er 6 og - CE^- CE^- når n er 7•

Ifølge oppfinnelsen fremstilles således følgende tre

forbindelser:

I endel år har N-(4-pyrrolidino-2-butynyl)-pyrrolidon-(oksotremorin) vært brukt for å indusere skjelvinger og kramper hos flere typer laboratoriedyr.

Oksotremorin utvikler voldsomme skjelvinger, kramper, hypokinesia og parasympatomimetiske effekter umiddelbart etter en intravenøs injeksjon. Forbindelsen frembringer således både sentrale og perifere cholinergiske reaksjoner.

Det er kjent en rekke forbindelser såsom atropin og caramifen som vil antagonisere oksotermorin-induserte kramper, men disse har imidlertid også den bivirkning at de antagoniserer de perifere cholinergiske effekter av oksytremorin. De perifere cholinergiske effekter kan hensiktsmessig måles ved å observere pupillens dilatering. Den mydriatiske effekt blir følgelig ofte tatt som en hensiktsmessig indeks for hvilken grad en gitt forbindelse vil antagonisere de perifere cholinergiske effekter ved oktotremorin. Forholdet tremorolytisk aktivitet til mydriatisk aktivitet er en indeks på forbindelsenes spesifisitet.

For å illustrere terapeutisk virkning til forbindelser med formel I ble det foretatt sammenligningsforsøk under anvendelse av tidligere kjente forbindelser, og man foretok forsøk med hensyn til antitremordose hos mus. Forbindelsen med formel I som ble benyttet var N-(l-metyl-il-perhydroazepino-2-butynyl)-succin-■imid (forbindelse A), mens de kjente forbindelser var N-(l-metyl-M-piperidino-2-butyny1)-succinimid (forbindelse B) og N-(l-metyl-4-pyrrolidino-2-butynyl)-succinimid, forbindelse C) .

Antitremordosen hos mus ble bestemt under anvendelse av den forsøksmetode som er angitt i eksempel 22 i US patent nr. 3.444.171. Konsentrasjonen av forsøksforbindelsen som skulle til for å redusere den oksotremorin-induserte tremorindeks en enhet som beskrevet i nevnte patent, ble bestemt. Metoden består i at man gir grupper av 5 hanmus, hver med en vekt på 18-22 g, intra-peritoneale injeksjoner av forsøksforbindelsene i et volum som ikke overskrider 10 mg/kg i en serie doser som øker med en faktor på 2 etter hvert trinn..Oksotremorin ble deretter injisert intravenøst i en dose på 150 ug/kg og etter 15-20 min. ble tremor-intensiteten bedømt visuelt ifølge den skala som er gitt i nevnte patent. Tremorer som var kontinuerlige og gjorde dyrene uvirk-somme ble gitt 4 poeng. Tremorer som var intermitterende, men som forekom mesteparten av tiden, ble gitt 3 poeng. Tremorer som var intermitterende og sporadiske ble gitt 2 poeng, mens tremorer som ikke oppsto spontant, men som kom til syne ved tvang ble gitt 1 poeng, og i tilfeller hvor det ikke ble observert noen tremorer ble verdien satt til null. Gjennomsnittsresultatene ble beregnet for hver gruppe på 5 mus. Alle forsøksforbindelsene ble testet inntil hver ble benyttet i en dose som ville gi en oksotremorin- indusert tremor på 3. Forsøket ble gjentatt under anvendelse av en større dose av forsøksforbindelsen for å redusere tremor-indeksen med en enhet, slik at man observerte en tremor som ga 2 poeng. Den nedenstående tabell angir den antitremordose hos mus for hver av forsøksforbindelsene som skal til for å gi en reduksjon i tremor-indeksen på en enhet.

Disse forsøk viser at forbindelsen fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse har en antitremordose som er betydelig mindre enn den til de kjente forbindelser, og dermed meget mer fordelaktig.

Man har uventet funnet at de nye forbindelser med formel I har høy spesifisitet som antagonister for de tremoromimetiske effekter av oksotremorin, dvs. at de er karakteristiske ved bare svake perifere anti-cholinergiske effekter slik disse angis ved den mydriatiske effekt.

Forbindelsene blokkerer de sentrale cholinergiske effekter som frembringes av oksotremorin, f.eks. motoriske forstyrrelser, i samme lave dose som atropin, men effektene på de perifere cholinergiske symptomer er langt mindre fremtredende, noe som gjør at forbindelsene har høy grad av spesifisitet som sentralt virkende anti-cholinergiske midler.

For å oppnå en sentral anti-cholinergisk effekt, er det nødvendig at forbindelsene er i stand til å trenge inn i hjernen. Når de følgelig brukes sem oksotremorinantagonister, bør de følgelig være i den frie baseform. Det er imidlertid innlysende at man ved fremstillingen av forbindelsene hensiktsmessig kan anvende ikke-toksiske addisjonssalter for derved å forenkle fremgangsmåten for deres fremstilling, f.eks. ved en fraksjonert utkrystallisering.

Typiske syreaddisjonssalter inngår følgelig i foreliggende oppfinnelse. Slike salter omfatter eksempelvis hydrogenhalogenider, spesielt saltsyre og hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, vinsyre, sitronsyre og ravsyre, og av disse er saltsyre og hydrobromsyre foretrukket på grunn av sin lette tilgjengelighet.

Det tør være'velkjent at den tremoromimetiske effekt

ved oksotremorin har vært foreslått som en farmakologisk modell på Parkinsons sykdom. Det faktum at forbindelsene med formel I har

høy spesifisitet som antagonister mot den tremoromimetiske effekt av oksotremorin, indikerer således at de kan brukes for behandling av Parkinsons sykdom.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles forbindelsene med formel I ved at man

a) omsetter et acetylenisk succinimid med formelen:

med formaldehyd og et amin med formelen: for dannelse av en forbindelse med formel I, i hvilke formler A og n har den ovenfor angitte betydning, eller b) omsetter ravsyre eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, slik som dens syreklorid, anhydrid eller blandet

anhydrid, med et acetylenisk diamin med formelen:

for dannelse av en forbindelse med formel I, i hvilken formel A og n har den ovenfor angitte betydning, eller

c) ringslutter en succinamsyre med formelen:

for dannelse av en forbindelse med formel I, i hvilken formel A og

n har den ovenfor angitte betydning, eller

d) omsetter succinimid eller et reaktivt derivat derav, slik som et metallsalt, med en forbindelse med formelen:

for dannelse av en forbindelse med formel I, i hvilken formel A og n har den ovenfor angitte betydning og X er et halogenatom,

og, om ønsket, omdanner et ifølge a), b), c) eller d) oppnådd produkt til et fysiologisk akseptabelt salt derav.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Fremstilling av N-( l- metyI- 4- perhydroazepino- 2- butyny1) succinimid

En blanding av N-(l-metyl-2-propynyl)succinimid (0,1 mol), paraformaldehyd (0,12 mol), perhydroazepin (cykloheksametylenimin)

(0,11 mol) og kobberklorid (0,2 g) i 20<*>ml dioksan ble kokt under tilbakeløp i en time. Etter avkjøling ble 100 ml vann tilsatt, og blandingen surgjort med 5-molar HC1 og ekstrahert med 50 ml eter. Den vandige fase ble gjort alkalisk med 1-molar Na2CO^ under av-kjøling og ekstrahert med 6-50 ml porsjoner CHCl^. Ekstraktet ble tørket over Na2S0^ og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum.

Det oljeaktige reaksjonsprodukt ble renset ved kromatografi på en A120^-kolonne og ble ytterligere karakterisert som oksalatet.

Dette salt smeltet ved 113-115°C etter omkrystallisasjon fra etanol-eter.

På lignende måte fikk man fremstilt: N-(1,l"dimetyl-4-perhydroazepino-2-butynyl)xuccinimid-oksalat, smeltepunkt l44-l46°C, N-(1,l-dimetyl-4-perhydroazocino-2-butynyl)succinimid-oksalat, smeltepunkt 122-124°C,

N-(5-perhydroazepino-3-pentynyl)succinimid-oksalat, smeltepunkt 84-86°C, og

N-(5-perhydroazocino-3-pentynyl)succinimid-oksalat, smeltepunkt l40-l4.2°C.

Eksempel 2

Fremstilling av N- 6- perhydroazepino- 4- heksenyl) succinimid

En oppløsning av 0,05 mol 6-perhydroazepino-4-heksynylamin i 10 ml aceton ble dråpevis tilsatt en kokende oppløsning av 0,05 mol ravsyreanhydrid i 50 ml aceton. Oppløsningen ble kokt under tilbake-løp i en time, hvorpå acetonen ble fradestillert. Residuumet, N-(6-perhydroazepino-4-heksynyl)succinaminsyre, ble blandet med 2,6 g vannfritt natriumacetat og 25 ml eddiksyreanhydrid, og blandingen omrørt ved 70°C i en time. 50 ml isvann ble tilsatt og blandingen hensatt over natten ved romtemperatur. Oppløsningen ble ekstrahert med eter, og det vandige lag gjort alkalisk med NaOH unde„r avkjøling. Blandingen ble ekstrahert med 4'20 ml porsjoner C-HClj og ekstraktet tørket over Na2SOi). Oppløsningsmidlet ble fordampet, og det oljeaktige produkt ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd og karakterisert som oksalatet, dette smeltet ved ll8-119°C etter omkrystallisasjon fra etanol-eter.

På lignende måte fikk man fremstilt N-(6-perhydroazocino-4-heksynyl)succinimid-oksalat, smeltepunkt 113-H5°C.

Eksempel 3

Fremstilling av N-( 1, l- dimetyl- 4- perhydroazepifio- 2- butynyl) succinimid

En oppløsning av 2-amino-5-perhydroazepino-2-metyl-3-pentyn (0,05 mol) i aceton (10 ml) ble tilsatt dråpevis til en tilbakeløpskokende oppløsning av ravsyreanhydrid (0,05 mol) i 50 ml aceton. Oppløsningen ble tilbakeløpskokt en time og aceton ble avdestillert. Resten, N-(4-perhydroazepino-l,1-dimety1-2-butynyl) succinåmsyre, ble blandet med vannfritt natriumacetat (2,6 g) og eddiksyreanhydrid (25 ml) og blandingen ble omrørt ved 70°C i en time. Isvann (50 ml) ble deretter tilsatt og blandingen ble hensatt natten over ved romtemperatur. Oppløsningen ble ekstrahert med eter og det vandige lag ble gjort alkalisk med NaOH under avkjøling. Blandingen ble ekstrahert med 4-20 ml porsjoner av CHCl^ og ekstraktet ble tørket over Na2SO^. Oppløsningsmidlet ble inndampet og det oljeaktige reaksjonsprodukt ble renset ved kromatografi på aluminiumoksyd og ble karakterisert som oksalatet, som smeltet ved -l44-l46°C etter omkrystallisering fra etanol-eter.

Eksempel 4

Fremstilling av N-( l- metyl- 4- perhydroazepino- 2- butynyl) succinimid

7,0 g N-(l-metyl-4-perhydroazepino-2-butynyl)-succinamid-syre, 1,5 g vannfritt natriumacetat og 15 ml eddiksyreanhydrid ble blandet og oppvarmet til 70°C under omrøring i en time. Etter av-kjøling ble 25 ml isvann tilsatt og blandingen ble hensatt natten over. Vannfasen ble ekstrahert med eter (2 x 20 ml), hvoretter den ble gjort alkalisk under avkjøling med NaOH. Den alkaliske vannfasen ble ekstrahert med kloroform (4 x 20 ml) og kloroformekstraktet ble tørket over natriumsulfat. Etter avdamping av oppløsningsmidlet i vakuum ble det oljeaktige reaksjonsprodukt renset ved kromatografi

på aluminiumoksyd. Produktet ble karakterisert ved overføring til oksalat med smeltepunkt 113-H5°C (etter omkrystallisering fra etanol-eter) og til perklorat med smeltepunkt l65_l67°C (etter omkrystallisering fra etanol).

Eksempel 5

Fremstilling av N-( 5- perhydroazocino- 3- pentynyl) succinimid

Til en suspensjon av natriumhydrid (0,1 mol) i dimetyl-formamid (30 ml) ble succinimid (0,1 mol) oppløst i 35 ml dimetyl-formamid tilsatt. Blandingen ble omrørt under hydrogengass ved 100°C i 4 timer, hvoretter 5-perhydroazocino-3-pentynylbromid (0,12 mol) ble tilsatt og omrøringen fortsatt ytterligere en time. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Resten ble oppløst i eter og ført gjennom en aluminiumoksydkolonne. Eteren ble avdampet, hvoretter det oljeaktige reaksjonsprodukt ble overført til oksalat, smeltepunkt l40-l42°C etter rensing ved omkrystallisering fra etanol-eter.

I den etterfølgende tabell er det angitt de sentrale og perifere anti-cholinergiske effekter hos mus for endel forbindelser med formel I sammenlignet med de tilsvarende effekter for atropin og benzheksol, to standardmidler ved behandling av Parkinsons sykdom. Som en standard for den sentrale effekt er det angitt dosen i mg/kg som hemmer effekten av 150 ug/kg av oksotremorin ved en intravenøs tilførsel. Denne "tremorolytiske" dose er betegnet T. Som en standard for den perifere effekt er det angitt dosen av forbindelsen i mg/kg som dobler pupillens diameter. Den "mydriatiske" dose er betegnet M. Forholdet mellom M og T utgjør en standard for den

■spesifikke sentrale effekt for forbindelsen, og en høyere verdi for M/T tilsvarer en høyere spesifisitet.

I de tilfeller der optiske isomerer er mulige, er det åpenbart at fremstilling av disse også omfattes av foreliggende oppfinnelse.

Por en forbindelse med formelen:

har man funnet følgende farmakologiske data:

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme aminoalkynylsuccinimidderivater med formelen:

og fysiologisk akseptable salter derav, hvor n er tallet 6 eller 7 oe A er når n er 6 og -CH^-CH,,- når n er 7, karakterisert ved at man a) omsetter et acetylenisk succinimid med formelen: med formaldehyd og et amin med formelen: for dannelse av en forbindelse med formel I, i hvilke formler A og n har den ovenfor angitte betydning, eller b) omsetter ravsyre eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, slik som dens syreklorid, anhydrid eller blandet anhydrid, med et acetylenisk diamin med formelen: for dannelse av en forbindelse med formel I, i hvilke formel A og n har den ovenfor angitte betydning, eller c) ringslutter en succinamsyre med formelen: for dannelse av en forbindelse med formel I, i hvilke formél A og n har den ovenfor angitte betydning, eller d) omsetter succinimid eller et reaktivt derivat derav, slik som et metallsalt, med en forbindelse med formelen: for dannelse av en forbindelse med formel I, i hvilken formel A og n har den ovenfor angitte betydning og X er et halogenatom, og, om ønsket, omdannelse av et således erholdt produkt til et fysiologisk akseptabelt salt derav.