NO873385L - Oksiran-pseudooligosakkarider, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoeytiske preparater. - Google Patents
Oksiran-pseudooligosakkarider, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoeytiske preparater.Info
- Publication number
- NO873385L NO873385L NO873385A NO873385A NO873385L NO 873385 L NO873385 L NO 873385L NO 873385 A NO873385 A NO 873385A NO 873385 A NO873385 A NO 873385A NO 873385 L NO873385 L NO 873385L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- inhibitors
- inhibitor
- oxirane
- physiologically tolerable
- Prior art date
Links
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 5
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 5
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 claims description 3
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 claims description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 6
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 6
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 6
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 5
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 2
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 2
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 2
- 241001467541 Streptomyces galbus Species 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- -1 e.g. glucose Chemical class 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- BRDIFBARJKLSSY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-triphenyl-2h-tetrazol-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=[NH+]N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 BRDIFBARJKLSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,4-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1O WDMUXYQIMRDWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- 102100033770 Alpha-amylase 1C Human genes 0.000 description 1
- 101710171801 Alpha-amylase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122816 Amylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 108010026386 Salivary alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N sulisobenzone Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C(OC)=CC(O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CXVGEDCSTKKODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/886—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører biologisk aktive oxiran-pseudooligosakkarider og deres fysiologisk tålbare salter. De har a-glukosidase, dvs. f.eks a-amylase- og disakkaridasehemmende egenskaper, og kan derfor anvendes i human- og dyremedisin,
i dyreernæring samt i bioteknologien og stivelse.
I den europeiske patentsøknad med publikasjonsnr. 0173948 (EP-A2-0 173 948 tilsvarende US-PS 4 632 917) omtales pseudooligosakkarider med a-glukosidasehemmende virkning og med formel III
hvori
1=1 eller 2
m = 1, 2 eller 3
n = et helt tall på 1-20.
Ved de omtalte forbindelser dreier det seg om potente inhibitorer, i det følgende også betegnet som inhibitorer av typen W-46 som, på grunn av deres virkning og glukosidhydro-laser av fordøyelseskanalen kan anvendes som resepsjons-forsinkere av glukose ved behandlinger av diabetes, adipositas o.l. De fremstilles av kulturvæsken av inhibitor W-46-dannende organismer som f.eks. Streptomyces galbus subsp.
FH 1716 (DSM 3007). Man får bare den omstendelige fremgangs-måteenhetlige stoffer, ofte fremstiller man en blanding av forskjellige inhibitorer som adskiller seg i lengden av de glukoseholdige kjeder. Denne uenlighet hindrende for en sikker dosering og standardisering, den er av ulempe ved anvendelse av preparatet.
Det er nu funnet at ved sur hydrolyse eller enzymatisk glu- koseavspaltning fra den native inhibitorblanding tilsvarende søknad EP-A2 0 173 948 lar seg fremstille høyaktive avbyg-ningsprodukter som med egnede metoder lett spaltes fra hver-andre, kan fremstilles i ren form.
Oppfinnelsen vedrører derfor oxiran-pseudooligosakkarider
med formel I
hvori Z = 0 eller 1,
samt deres fysiologisk tålbare salter med syrer. De to under formel I fallende inhibitorer har følgende formel Ia og Ib
Pseudooligosakkarider med formel Ia og dets salter betegnes i det følgende også som inhibitor W-4 6-H og pseudooligosakkarider med formel Ib samt dets salter som inhibitor W-46 P- Oppfinnelsen vedrører videre fremgangsmåte til fremstilling av inhibitorene W-4 6 H og P, farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser og deres anvendelse som lege-middel, diagnostikum og reagens.
Fremgangsmåten til fremstilling av inhibitorene W-46 H og W-46 P erkarakterisert vedat man
a) fra en a-glukosidaseinhibitor med formel II
hvori
m = 2 eller 3
n = et helt tall på 1-20,
eller det er en blanding av disse inhibitorer med kjemiske eller biokjemiske metoder, under dannelse av en forbindelse med formel I avspaltet sukker, eller b) kultiverer et pesueooligosakkarid med formel I frembringende streptomycetes i et fermenteringsmedium i egnet sub-mersfremgangsmåte, isolerer inhibitorene fra mycelet eller kulturfiltratet på i og for seg kjent måte og renser, øver-fører de dannede forbindelser med formel I eventuelt til fysiologisk tålbart salt.
Av streptomyceter egner det seg spesielt Streptomyces galbus subsp. FH 1716 for gjennomføring av fremgangsmåten. Denne stamme er deponert ved Deutschen Sammlung von Mikroorganis-men (DMS) under registreringsnr. DSM 3007 og omtalt i EP-A2-0 173 948. Det kan også anvendes varianter og mutanter
av denne stamme til fremstilling av inhibitorene W-46 H
og W-46 P .
Inhibitorer med formel II og fremgangsmåte til deres fremstilling er omtalt i EP-A2-0 173 948. Ved avspaltning av sukker som f.eks. glukose, oppstår ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med sakkaridkjeden forkortede enhetlige inhibitor. Inhibitorene W-46 H og W-46 P fremstilles fortrinnsvis ifølge metode a.
Ved fremstillingen går man fortrinnsvis frem som følger:
Som utgangsmateriale tjener inhibitoren med formel II (sammenlign EP-A2-9 173 948) enten i anriket eller i kjemisk renset form. Det kan imidlertid også anvendes de rå uren-sede fermenteringsoppløsninger av W-46 dannende organismer. Avspaltningen av inhibitorenes forskjellige lange glukose-kjeder foregår f.eks. ved sur hydrolyse med svovelsyre, saltsyre, trifluoreddiksyre o.l. i temperaturområder 0°
til 120°C, fortrinnsvis 80-105°C. Hydrolysevarigheten utgjør avhengig av temperaturen noen minutter til flere dager.
Fortrinnsvis arbeider man i området på 20-200 minutter.
En annen mulighet til avspaltning av nøytralsukkere som f.eks. maltose og glukose fra inhibitorene og blandingene ifølge EP-A2 0173 948 består i anvendelse av a-glukosid-spaltende enzymer. Det er funnet at i motsetning til varm-blodsenzymer, er noen mikrobielle a-amylaser meget vel istand til å forkorte inhibitorene av W-46 typen som f.eks. W-46
A, W-46 B eller W-46 C o.l., (sammenlign EP-A2-0' 17.3 948- 1 med nøytralsukkeravspaltning og dermed å enhetliggjøre.
Slike enzymer er f.eks. -amylasen fra Bacillus subtilis eller Bacillus licheniformis (begge spesielt egnet for fremstilling av W-46 H), kan imidlertid også anvendes amylaser fra andre egnede mikroorganismer. Fortrinnsvis anvendes a-amylser fra termofile eller termotolererbare mikroorga- . nismer hvis enzymer også hår et høyere temperaturomtimum. Slike amylaser fører ved de forhøyede temperaturer til høyere reaksjonsgrader, dvs. til fordelaktig kortere reak-sjonstider. Ved hjelp av slike egnede enzymer lar det seg omsette 0,01 til 20, fortrinnsvis 0,5 til 5%-ige inhibitor-opplønsninger i gode utbytter. pH-verdien og temperaturen velges derved i avhengighet av enzyme-egenskapene. Det kan arbeides mellom 0° og 100°C, foretrukket blir området mellom 30° og 80°C.
Ved styring av fermentasjonstiden ved den mikrobielle fremstilling, (ifølge fremgangsmåte b) eller variasjon av glu-koseavspaltningen eller hydrolysetiden), ifølge fremgangsmåte a), kan det enten fortrinnsvis fremstilles inhibitorer W-46 H eller W-46 P. Fra fermenterings- eller reaksjons-oppløsningene kan inhibitorene ved i og for seg kjente fremgangsmåter isoleres og renses.
Hertil egner det seg et stort antall fremgangsmåter som eksempelvis kromatografi på ioneutvekslere, molekylarsjikt eller.adsorbsjonsharpikser, dessuten oppløsningsmiddel-fellinger, ultrafiltrering, Craig-fordeling o.l.
En foretrukket fremgangsmåte til isolering og rensing av inhibitorene W-46 H respektive P, består i at man adsorberer inhibitorene fra det f.eks. som omtalt ovenfor behandlede kulturfiltrat, eller av reaksjonsoppløsningen på en egnet harpiks f.eks. på polystyrenbasis, adskiller denne oppladede harpiks og isolerer de nevnte inhibitorer ved eluering med egnede bufferoppløsninger, som f.eks. fosfat- eller feno-acetatbufferoppløsninger, eller med eventuelt vannholdige organiske oppløsningsmidler som f.eks. metanol, etanol, aceton, fortrinnsvis imidlertid med vandig isopropanol.
De inhibitorholdige eluater konsentrerer man ved ultrafiltrering på i og for seg kjent måte, idet det samtidig fore-tas en avsaltning. Den ionefattige vandige oppløsning av de nevnte inhibitorer spaltes deretter på en ioneutveksler-søyle kromatografisk på i og for seg kjent måte. Fortrinnsvis anvender man sterke eller svake sure kationeutvekslere, f.eks. på styren-divinylbenzen-kopolymerisatbaser, som som funksjonelle grupper har SO^H eller -COOH-grupper ("Dowex 50 W", "Amberlite" CG 120) eller på basis av modifisert sulfopropylcellulose (SP-"Sephadex") som ioneutveksler,
som brukbar er imidlertid også et stort antall andre vanlige kationutvekslere. Det siste trinn av isoleringen er anvendelsen av en molekylarsikt, f.eks på polyakrylamid-gel-basis ("Biogel" P-6) eller på basis modifisert cellulose ("Sephadex"). De resulterende vandige oppløsninger av det rene materiale tørkes, deretter f.eks. ved lyofilisering.
De rene inhibitorene W-46 H og W-46 P er fargeløse, amorfe pseudooligosakkarider. De inneholder nitrogen og har svakt basisk karakter Således vandrer inhibitorene W-46 H og P i høyspenningselektroforesen i sure puffere, som f.eks. vandige maursyre/eddiksyre-blandinger som kantioner i ret-ning katoden. Stoffene ifølge oppfinnelsen har reduserende egenskaper, som, som vanlig i sukkerkjemien, kan påvises f.eks. med trifenyltetraazoliumklorid (TCC).
De ved hjelp av FAB-massespektrometere bestemte molekylvek-ter av de rene forbindelser utgjør 981 m/z (M+H<+>) tilsvarende summeformelen COD<H>r.N„0„_ av inhibitoren W-46 H (fri base)
JO D 4 Z /LI
respektive 819 m/z (M+H<+>) tilsvarende summeformelen<C>32<H>54<N>2°22 aV i-nn;i-bi-toren W-46 P (fri base). Ved spektro-skopiske, spesielt kjerneresonansspektroskopisk undersøkelser ble forbindelsene tilordnet
W-46 H formel Ia og
W-46 P formel Ib.
I litteraturen er det allerede omtalt flere a-glukosidase-inhibitorer, imidlertid bare de av H.Takeda et al. (Japan KOKAI 83-172.400 (11. oktober 1983)) omtalte forbindelses-rekke: NS 1 til NS 17 inneholder epoksydringer (oxdraner)
i strukturformlene. Epoksyd-strukturen forekommer respektivt bare en gang.
Med formlene Ia og Ib hvori det virksomme epoksyd-pseudo-amino.sukker-strukturer er tilstede to ganger, adskiller forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen seg fra inhibitorene av rekken NS 1 til NS 17. I forhold til pseudooligosakkarider med a-glukosidasehemmende virkning ifølge EP-
A2- 0 173 948 er W-46 H og W-46 P adskillbar ved de forkortede sakkaridkjeder (mindre molekylvekt). Således foreligger her nye stoffer som har en enhetlig struktur.
Såvel inhibitor W-46 H som også W-46 P hemmer sterkt a-amylasen fra pankreas og disakkaridasene fra tynntarmmucosa, spesielt den rørsukkerspaltende sakkarase. De spesifike aktiviteter utgjør 4 x 10 4 a-amylaseinhibitorenheter (AIE)
pr. mg respektiv 1 x 10 4 sakkaraseinhibitorenhet (SIE) pr.
4 4
mg for W-46 H og 1 x 10 AIE pr. mg respektiv 3 x 10 SIE
pr. mg for inhibitoren W-46 P. Aktivitetene ble bestemt i følgende prøver:
Amylaseprøve.
En amylaseinhibitorenhet (AIE) e-r definert som den inhibitor-mengde som under prøvebetingelsene formår å hemme to amylaseenheter (AE) til 50%. En amylaseenhet er ifølge internasjonal overenskomst den enzymmengde som i løpet av 1 minutt spalter 1 u ekvivalent glukosidiske bindinger i stivelsen. De |aVal spaltede glukosidiske bindinger bestemmes... som^Val-reduserende sukker fotometrisk med dinitroalicyl-syre. Omgivelsene beregnes som umol maltose som fastslås ved hjelp av en maltose-vurderingsgrad.
Prøvene gjennomføres på følgende måte:
a-amylase fra svinepankreas og de oppløsninger som skal undersøkes forinkuberes sammen i 1,0 ml 20 mM fosfatpuffer,
pH 6,9 - 10 mM NaCl i 10-20 min. ved 37°C. Den enzymatiske reaksjonen startes ved tilsetning av 1,0 ml oppløselig stivelse (0,25% i den angitte puffer) iflge Zulkowski. Etter nøyaktig 10 min. stoppes reaksjonen med 2,0 ml dinitrosali-zylsyre-fargereagens (ifølge Boehringer Mannheim: Bio-chemica-Informasjon II) oppvarmes til fargefremkalling i
iiL.i n. i kokende vannbad. Etter avkjøling måles ekstinksjo-nen ved 546 nm mot reagens blindverdien. Den 50%-ige hemming bestemmes sammenlignet til uhemmet enzymreaksjon ved anvendelse av forskjellig inhibitormengder grafisk ved hjelp av sannsynlighetsoppføring.
Sakkaraseprøve.
En sakkaraseinhibitorenhet (SIE) er definert som den inhibi-tormengde, som under prøvebetingelsene formår å hemme to sakkaraseenheter (SE) til 50%. En SE er ifølge internasjo-nale overenskoms den enzymmengde som i løpet av et minutt spalter 1 u ekvivalent glukosidiske bindinger av sakkarosen. De [ iVal spaltede glukosidiske bindinger bestemmes som 2
uVal fotometrisk med heksokinase/glukose-6-fosfatdehydro-genasemetoden. Angivelsene er beregnet som umol heksoser som ble fastslått ved hjelp av en glukosevurderingsmidtlinje.
Prøvene ble gjennomført ifølge H.U.Bergmeyer, omtalt i "Methods of Enzymatic Analysis", 3. utg., Verlag Chemie, Weinheim, 1984, side 96-103.
Egenskapene av inhibitorene ifølge oppfinnelsen er interes-sante med hensyn til den anvendelsen som terapeutikum mot diabetes og prediabetes samt adipositas og understøttelse av diett. På grunn av deres egenskaper er de også verdifulle som reagens for diagnostiske formål. Oppfinnelsen omfatter derfor også legemidler, spesielt slike til behandling av de nevnte sykdommer, samt anvendelsen som legemidler spesielt som anti-diabetikum samt som reagens.
Stivelses- og rørsukkerholdige nærings- og nytelsesmidler fører hos dyr og mennesker til en økning av blodsukkeret og derved også til en øket insulinsekresjon av pankreas. Hyperglukemi kommer istand ved oppspaltning av stivelsen
og rørsukker i fordøyelseskanalen under innvirkning av amylase og sakkarase til glukose.
Hos diabetikere er hyperglukemi spesielt utpreget og lang-
varig.
Den alimentære hyperglukemi samt hyperinsuliemi etter stivelses- og rørsukkeropptak lar seg nedsette ved inhibitorene W-46 H og W-46 P ifølge oppfinnelsen. Denne virkning er dosisavhengig. a-glukosidaseinhibitorene ifølge oppfinnelsen lar seg derfor anvende som terapeutikum ved diabetes, prediabetes og adipositas samt til understøttelse av diett. For dette formål lønner det seg med en administrering, spesielt til måltidene. Doseringen som skal rette seg etter pasientens vekt samt det individuelle behov, utgjør 5-500 mg pr. dose som hensiktsmessig tas til hvert måltid. Doseringen kan imidlertid i begrunnede enkelttilfeller også ligge høyere eller lavere.
a-glukosidaseinhibitorene ifølge oppfinnelsen egner seg spesielt til oral administrering. De kan anvendes som stoff i og for seg som deres fysiologisk tålbare salter med syrer, men også i form av en farmasøytisk tilberedning under anvendelse av de vanlige hjelpe- og bæ-restof f er. Også en kombinert anvendelse med andre legemidler som blodsukkersenkende eller lipidsenkende stoffer kan være av fordel. Da høyere moleky-lære sakkarider som sådan ikke, eller ikke nevneverdig, resporberes av fordøyelseskanalen, er det ikke av stoffene ifølge oppfinnelsen å vente noen toksikologisk uheldig bi-virkning .
Følgelig kunne det etter oral inngivning også av høyere doser av inhibitorene W-46 H og P på forsøksdyr ikke ses påfallende symptomer.
For undersøkelse av den farmakologiske virkning av a-glukosidaseinhibitoren fikk nøkterne hann-Wistar-rotter med en vekt mellom 200 og 250 g et hem-stoff W-46 H eller W-46
P ifølge oppfinnelsen sammen med 2 g stivelse, respektive rørsukker pr. kg legemsvekt som suspensjon "Tylose" (metyl-hydroksyetylcellulose) administrert oralt. Ved bestemmelse av blodsukkerkonsentrasjonen i blodprøver som var tatt før, under og etter p.o. applikasjon av a-glukosidaseinhibitoren, ble preparatenes virkning bevist.
I disse undersøkelser ble det fastslått ved forinhibitor W-46 H de i tabell 1 (virkning på blodglukosekonsentrasjonen hos stivelsesbelastet rotte) og 2 (virkning på glodglukose-konsentrasjonen av rørsukkerbelastede rotter) oppstilte verdier.
Fra de i tabell I angitte verdier beregner det seg en grenseverdi på 0,27 mg/kg rotte og fra de i tabell II angitte verdier en grenseverdi på 1,29 mg/kg rotte (med grenseverdi av det virksomme stoff forstås det en mengde pr. kg forsøks-dyr ved hvis administrering det etter 1 time ennu er å fast-slå en tydéligvvirkning).
Ved siden av blodglukoseregulering kan man anvende oligo-sakkaridene ifølge oppfinnelsen også til hemming av spytt-a-amylase. Dette enzym bevirker fordøyning av stivelse i munnen og det således dannede sukker befordrer tennenes caries-angrep. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor anvendes til å hindre eller nedsette dannelsen av caries.
Videre kan de anvendes som biokjemiske reagenser så som diagnostiske midler.
Eksempel 1.
5,0 g inhibitorblanding med komponent W-46 A, W-46 B og W-46 C, fremstiller tilsvarende -angivelsene i EP-A2-0 173
948 (eksempel 1 og 2), oppløses i 80 ml 2 N trifluoreddiksyre og oppvarmes i 10 minutter eller under oksygenuteluk-kelse ved 100°C. Etter utløp av denne tid avkjøles hurtig reaksjonskaret under omrøring og den vandige trifluoreddiksyre avdestilleres i vakuum til tørrhet.
Til fremstilling av de forkortede inhibitorer oppløses det faste destillasjonsresiduet i destillert vann og påføres på en med ioneutveksler
"SP Sephadex" C-25 fylt og til pH 3 ekvilibrert søyle av 3 liters innhold. Elueringen av det virksomme stoff foregår ved anlegg av en økende 50.mM NaCl-gradient. Mens kokesalt-konsentrasjonen med en ledningsevne på 3,0 mS, oppløser inhibitoren W-46 H fra søylen, foregår elueringen av forbindelsen W-46 P ved en ledningsevne på 4 mS. Adskillelsen.
av de samlede eluater konsentreres for avsaltning ved ultrafiltrering veds 35 bar og frysetørkes deretter. Det frem-
kommer 0,7 g av en inhibitor W-46 H og 1,6 g inhibitor W-
46 P (respektiv som hydroklorider).
Eksempel 2
65 g inhibitorblanding, fremstilt ifølge EP-A2-0 173 948 (eksempel 1,2) oppløses i 6,5 1 vann og pH-verdien innstilles på 7,5. Deretter tilsettes 1 g a-amylase fra Bacillus subtilis 130 U/mg og omrøres 18 timer ved 60°C. I løpet av denne tid påser man at pH-verdien forblir konstant.
Etter forløp på denne reaksjonstid filtreres den resulterende oppløsning ved værelsestemperatur over 4 liter 20 poly-styren-adsorbsjonsharpiks ("Diaion" HP-20). Under det så-kalte gjennomløp som inneholder uønskede forurensninger, nøytralsukker og salter, fremstiller man inhibitoren W-46
H ved vasking av søylen med 20 1 10%-ig isopropanol-oppløs-ning. Tørking fører til den ønskede inhibitor. Skulle her forbindelsen W-4 6 H ikke fremkomme rent nok, så kan det foregå en videre rensning på ioneutveksleren som omtalt i eksempel 1.
Eksempel 3.
10 av inhibitoren W-46 H fremstilt ifølge eksempel 1 oppløses i 200 ml vann og filtreres over 200 ml ioneutveksler IRA-
68, OH-form, som fylles i en glass-søyle. Deretter etter-vaskes med 200 ml vann. Eluatene forenes. De inneholder inhibitoren i form av den frie base. Oppløsningen deles nu i 4 like deler. Hver gang 1/4 innstilles med glukoron-syre respektiv med svovelsyre respektiv med saltsyre på
pH 6 og frysetørkes likelede som den 4. 1/4 som ikke nøytra-liseres. Sistnevnte oppløsning gir etter tørkning 2,3 g W-46 H (fri base) med 4 x IO<4>AIE/mg og 1 x IO<4>SIE/mg,
de andre oppløsninger gir 2,5 g glukoronsurt W-46 H, spesi-
4 3
fik aktivitet 3,6 x 10 AIE/mg og 9 x 10 SIE/mg respektivt 2,4 g svovelsurt W-46 H, spesifik aktivitet 3,8 x 10<4>AIE og 9,6 x 10<3>SIE/mg respektivt 2,34 g saltsurt W-46
4 4
H, spesifik aktivitet 3,9 x 10 AIE/mg og 1 x 10 SIE/mg.
Eksempel 4.
10 g ct-glukosidaseinhibitor W-46 P ifølge eksempel 1 behand-les som omtalt i eksempel 3 med W-46 H. Det fremkommer 2,4 g W-46 P fri base med 1 x 10 4 AIE/mg og
4
1 x 10 AIE/mg og
3 x IO<4>SIE/mg,
2,6 g W-46 P-glukoronat,
2,3 g W-46 P-sulfat,
2,3 g W-46 P-klorid.
Claims (3)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av oksiran-pseudooligosakkarider med formel I
hvori
52 = 0 eller 1,
samt deres fysiologisk tålbare salter med syrer, karakterisert ved ata) fra en a-glukosidaseinhibitor med formel II
hvori
m = 2 eller 3
n = et helt tall på 1-20,
eller fra en blanding av disse inhibitorer avspaltes med kjemisk eller biokjemiske metoder under dannelse av en for-bindeles med formel I sukker, eller
b) et pseudooligosakkarid med formel I frembringende streptomycet kultiveres i et fermenteringsmedium i egnet submers-fremgangsmåte, pseudooligosakkaridet isoleres fra mycelet eller kulturfiltratet på i og for seg kjent måte og renses,
og de dannede forbindelser med formel I overføres eventuelt i et fysiologisk tålbart salt.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av et farmasøytisk preparat karakterisert ved at et oksiran-pseudooligosakkarid med den i krav 1 angitte formel I eller et fysiologisk tålbart salt herav, overføres i en egnet administreringsform.
3. Anvendelse av oksiran-pseudooligosakkarider ifølge krav 1 som diagnostikum, reagens eller profylaktikum mot caries.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3627421 | 1986-08-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO873385D0 NO873385D0 (no) | 1987-08-12 |
NO873385L true NO873385L (no) | 1988-02-15 |
Family
ID=6307284
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO873385A NO873385L (no) | 1986-08-13 | 1987-08-12 | Oksiran-pseudooligosakkarider, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoeytiske preparater. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4990500A (no) |
EP (1) | EP0257418B1 (no) |
JP (1) | JPS6348302A (no) |
KR (1) | KR880002536A (no) |
AT (1) | ATE89563T1 (no) |
AU (1) | AU7680187A (no) |
DE (1) | DE3785895D1 (no) |
DK (1) | DK420187A (no) |
ES (1) | ES2056801T3 (no) |
FI (1) | FI873483A (no) |
HU (1) | HUT44802A (no) |
IL (1) | IL83495A0 (no) |
NO (1) | NO873385L (no) |
PT (1) | PT85524B (no) |
ZA (1) | ZA875954B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR960022566A (ko) * | 1994-12-30 | 1996-07-18 | 김충환 | 신규한 아미노올리고당 유도체 및 그의 제조방법 |
DE19631288A1 (de) * | 1996-08-02 | 1998-02-05 | Hoechst Ag | Neue Inhibitoren der ß-Glucuronidase |
CN101367851A (zh) * | 2003-01-30 | 2009-02-18 | 三共株式会社 | 寡糖衍生物 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2064092C2 (de) * | 1970-12-28 | 1983-06-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Inhibitoren für Glykosidhydrolasen aus Actinomyceten |
US4013510A (en) * | 1970-12-28 | 1977-03-22 | Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft | Glycoside-hydrolase enzyme inhibitors |
DE2719912C3 (de) * | 1977-05-04 | 1979-12-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen |
CH648326A5 (en) * | 1981-11-03 | 1985-03-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Maltotriose derivatives, processes for their preparation |
US4595678A (en) * | 1982-03-19 | 1986-06-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | N-substituted pseudo-aminosugars and pharmaceutical compositions containing same |
JPS58172400A (ja) * | 1982-04-05 | 1983-10-11 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規なアミノオリゴ糖誘導体 |
EP0173948A3 (de) * | 1984-09-04 | 1987-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neue Pseudooligosaccharide mit alpha-Glukosidase-hemmender Wirkung, Verfahren zur deren Herstellung, deren Verwendung und pharmazeutische Präparate |
EP0173950A3 (de) * | 1984-09-04 | 1987-10-28 | Hoechst Aktiengesellschaft | Neuer alpha-Glukosidase Inhibitor, Verfahren zur seiner Herstellung, seine Verwendung und pharmazeutische Präparate |
-
1987
- 1987-08-08 EP EP87111510A patent/EP0257418B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-08 AT AT87111510T patent/ATE89563T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-08 ES ES87111510T patent/ES2056801T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-08 DE DE8787111510T patent/DE3785895D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-11 US US07/083,807 patent/US4990500A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-11 IL IL83495A patent/IL83495A0/xx unknown
- 1987-08-11 FI FI873483A patent/FI873483A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-08-12 PT PT85524A patent/PT85524B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-12 NO NO873385A patent/NO873385L/no unknown
- 1987-08-12 AU AU76801/87A patent/AU7680187A/en not_active Abandoned
- 1987-08-12 JP JP62200102A patent/JPS6348302A/ja active Pending
- 1987-08-12 KR KR1019870008816A patent/KR880002536A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-12 HU HU873640A patent/HUT44802A/hu unknown
- 1987-08-12 DK DK420187A patent/DK420187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-12 ZA ZA875954A patent/ZA875954B/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA875954B (en) | 1988-03-30 |
EP0257418B1 (de) | 1993-05-19 |
EP0257418A2 (de) | 1988-03-02 |
PT85524B (pt) | 1990-06-29 |
FI873483A (fi) | 1988-02-14 |
NO873385D0 (no) | 1987-08-12 |
ES2056801T3 (es) | 1994-10-16 |
ATE89563T1 (de) | 1993-06-15 |
EP0257418A3 (en) | 1989-12-20 |
DE3785895D1 (de) | 1993-06-24 |
JPS6348302A (ja) | 1988-03-01 |
PT85524A (de) | 1987-09-01 |
AU7680187A (en) | 1988-02-18 |
IL83495A0 (en) | 1988-01-31 |
KR880002536A (ko) | 1988-05-09 |
DK420187D0 (da) | 1987-08-12 |
FI873483A0 (fi) | 1987-08-11 |
US4990500A (en) | 1991-02-05 |
HUT44802A (en) | 1988-04-28 |
DK420187A (da) | 1988-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Truscheit et al. | Chemistry and biochemistry of microbial α‐glucosidase inhibitors | |
US4623714A (en) | Novel polypeptides with an α-amylase-inhibiting action, a process for their preparation, their use and pharmaceutical products | |
NO813407L (no) | Alfa-amylaseinaktivator, fremgangsmaater til dets fremstilling, middel paa basis av denne inaktivator, samt dens anvendelse | |
CA1044164A (en) | Glycoside hydrolase inhibiting amino sugar derivatives | |
US4010258A (en) | Microbial amylase inhibitor and preparation thereof with the use of streptomyces diasticus var. amylostaticus | |
US4019960A (en) | Process for the production of a saccharase inhibitor | |
NO873385L (no) | Oksiran-pseudooligosakkarider, fremgangsmaate til deres fremstilling, deres anvendelse og farmasoeytiske preparater. | |
DK148798B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 1-desoxynojirimycin ud fra organismer af slaegten bacillus, samt en kultur af en bacillus-stamme til anvendelse herved | |
NO853461L (no) | Nye alfa-glukosidaseinhibitor, fremgangsmaate til dens fremstilling, dens anvendelse og farmasoeytiske preparater. | |
US3937817A (en) | Pharmaceutical compositions containing a saccharase inhibitor | |
JPH1129472A (ja) | α−グルコシダーゼの阻害作用を有する化合物 | |
US4632917A (en) | Pseudooligosaccharides with an α-glucosidase-inhibiting action, their use and pharmaceutical products | |
JPH08291192A (ja) | ラクトン化オリゴ糖、その製造方法及びα−アミラーゼ阻害剤 | |
JPS603319B2 (ja) | アミノ糖誘導体 | |
DE2658563C2 (no) | ||
US3934006A (en) | Pharmaceutical compositions comprising saccharase inhibitors | |
US3879546A (en) | Saccharase inhibitors | |
DE2209833C3 (de) | Herstellung eines Amylaseinhibitors | |
AT389516B (de) | Neue oxiran-pseudooligosaccharide, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate | |
JPS6024798B2 (ja) | モラノリン誘導体及びその製法 | |
US3995026A (en) | Amylase inhibitor | |
KR800001434B1 (ko) | 아미노-당 유도체의 제조방법 | |
CN118561982A (zh) | 生物活性肽及其制备方法和应用 | |
Peek | Synthesis and properties of selected alpha amylase inhibitors | |
PEEK | RHC L iisa i |