NO863044L

NO863044L - Fremgangsmaate for fremstilling av 5,6-dialkoksyantranilsyrer.

Info

Publication number: NO863044L
Application number: NO863044A
Authority: NO
Inventors: Richard A Conley
Original assignee: Ortho Pharma Corp
Priority date: 1985-07-29
Filing date: 1986-07-28
Publication date: 1987-01-30
Also published as: HUT43029A; NO863044D0; AU6063386A; HU196167B; EP0216469A3; ES2001042A6; JPS6253950A; US4658054A; EP0216469A2; KR900003788B1; ZA865625B; FI863082A; FI863082A0; KR870001155A; DK358686A; GR861977B; DK358686D0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 5,6-dialkoksyantranilsyrer.

De substituerte antranilsyrene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har følgende formel:

hvor X er hydrogen eller halogen slik som klor eller brom, og Rjog R2er like eller forskjellige lavérealkyl med 1-5 karbonatomer eller sammen kan danne en metylendioksygruppe.

Fremstillingen av de substituerte antranilsyrene illustreres ved følgende skjematiske diagram.

hvor Ri, R2og X har de ovenfor angitte betydninger, R og R3er laverealkyl med 1-4 karbonatomer, og R4er n-butyl, s-butyl eller t-

. butyl.

I hvert av trinnene i prosessen isoleres produktene der det er angitt og kjennetegnes ved teknikker som er kjent for fagmannen på området.

Som det fremgår fra diagrammet ovenfor innebærer det første trinnet i syntesen av en 5,6-dialkoksyantranilsyre fremstilling av et anilid (2) fra en hensiktsmesig substituert anilin (1) slik som f.eks. 3,4-dimetoksyanilin, ved omsetning med et syrehalogenid slik som pivaloylbromid, pivaloylklorid eller pivaloylfluorid, eller et syreanhydrid slik som pivalinsyre-anhydrid. Reaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som metylenklorid eller tetrahydrofuran, f.eks., i nærvær av en base slik som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller trietylamin. Reaksjonen kan ut-føres ved en temperatur mellom ca. 5°C og romtemperatur.

Anilidet (2) omsettes deretter med en organolitiumreagens slik som f.eks. n-butyllitium, s-butyllitium eller t-butyllitium, for dannelse av det tilsvarende dilitiumsalt. Saltet omsettes deretter in situ med karbondioksyd for dannelse av det tilsvarende 2'-karboksy-3',4'-dialkoksy-2,2-dialkylpropioanilid (3). Reaksjonen utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dietyleter, f.eks., ved en temperatur varierende fra ca. —20°C til romtemperatur. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved 0°C. Syren (3) blir deretter forestret med et forestringsmiddel slik som f.eks. et dimetylformamiddialkylacetal slik som dimetylformamiddimetylacetal, et trialkylortoformiat slik som trietylortoformiat, eller en alkohol og syrekatalysator slik om etanol og saltsyre eller svovelsyre, f.eks., for dannelse av 2'-karboalkoksy-3',4'-dialkoksy-2,2-dialkylpropioanilid (4).

I tilfellet for halogen-5,6-dialkoksyantranilsyreforbindelsene så kan esteren (4) halogeneres for dannelse av den tilsvarende halogenester (5). Halogeneringstrinnet utføres i et egnet oppløsningsmiddel slik som metylenklorid, kloroform eller eddiksyre, f.eks., ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. Den foretrukne reaksjonstemperaturen er mellom ca. 5 og 10°C. Som halogeneringsmiddel kan sulforylklorid, klor, brom, n-bromsuksinimid og n-klorsuksinimid anvendes. Alternativt kan syren (3) halogeneres for dannelse av halogensyren og halogensyren blir deretter forestret for dannelse av halogenesteren (5).

Hver ester (4 eller 5) kan omdannes til N,N-diacyl-2-karboalkoksy-3,4-dialkoksy-(6-halogen)-anilin (6) ved omsetning med et syreanhydrid slik som f.eks. eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid og smørsyreanhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel slik som eddiksyre, propionsyre og smørsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for opp-løsningsmiddelet.

Hydrolyse av den substituerte anilin (6) med en egnet base slik som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, gir den substituerte antranil-syren (7).

Når ikke annet er angitt, skal i foreliggende sammenheng laverealkyl bety et hydrokarbon inneholdende 1-4 karbonatomer, og halogen skal bety klor, brom eller fluor.

De substituerte antranilsyrene er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av de substituerte kinazolindionene som er beskreveti US serial nr. 653.620, inngitt 24. september 1984. De substituerte kinazolindionene er nyttige som kardiotoniske midler.

Foreliggende fremgangsmåte eliminerer regioisomer-problemene som er forbundet med fremstillingen av de kinazolindioner som er beskrevet i US serial 653.620 mens den totale syntesen forkortes. Noen av mellom-produktene som fremstilles i syntesen av de substituerte antranilsyrene er nye forbindelser og utgjør som sådanne en del av foreliggende oppfinnelse.

Alle utgangsmaterialene som benyttes i foreliggende fremgangsmåte, er enten kjente materialer eller kan lett fremstilles fra kjente materialer av en fagmann på området.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

3'- 4'- dimetoksy- 2, 2- dimetylpropioanilid ( 2)

En oppløsning av 368 g (2,4 mol) av 3,4-dimetoksyanilin (1) i 1400 ml metylenklorid ble fremstilt og behandlet med Darco ved 25°C i 20 min. Etter filtrering gjennom et Hyflo-lag ble 1320 ml 2N natriumhydroksyd tilsatt, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C. Pivaloylklorid (2,4

mol - 296 ml) ble tilsatt i løpet av 1 time, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Metylenklorid-laget ble separert, tørket med magnesiumsulfat og behandlet med Darco (aktivert trekull). Den resulterende metylenkloridoppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp (45°C), og 1500 ml heptan ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 30°C og 1000 ml 10:90 metylenklorid/- heptan ble tilsatt med avkjøling til 0°C. Filtrering ga 467 g (82%) av det ønskede produkt (smp. 126-128°C). NMR (CDCI3) S 1,30 (s, 9H, C-CH3), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 3H, OCH3), 6,80 (m, 2H, ArH), 7,27

(br s, 1H, NH), 7,42 (m, 1H, ArH).

Eksempel 2

2'- karboksy- 3', 4'- dimetoksy- 2, 2- dimetylpropioanilid ( 3)

En oppløsning av 100 g (0,42 mol) 3\4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid

(2) i 100 ml tetrahydrofuran, ble fremstilt under en nitrogenatmosfære og avkjølt til 0°C. En oppløsning av n-butyllitium i heptan (0,844 mol - 538

ml - 1,57 M) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 1 time. Karbondioksydgass ble deretter innboblet i 0,5 timer, og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur. Etter fortynning med 500 ml vann og surgjøring til pH 2 med 100 ml konsentrert saltsyre, ble lagene separert, og det vandige laget ble ekstrahert med 1250 ml metylenklorid. De kombinerte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat, behandlet med Darco og rotasjonsfordampet ved 80°C. Heptan (500 .ml) ble tilsatt, og oppløsningen ble avkjølt for å krystallisere produktet. Filtrering ga 95 g (80%) av produktet som grå-

hvite krystaller, smp. 91-95°C. NMR (CDCI3) S 1,33 (s, 9H, C-CH3), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,07 (s, 3H, OCH3), 7,13 (d, 1H, J=10 Hz, ArH), 8,52 (d, 1H, J=10 Hz, ArH), 10,87 og 11,25 (br s, 1H, NH eller C02H), 11,25 (br s, 1H, NH eller C02H).

Eksempel 3

2,- karbometoksy- 3,, 4,- dimetoksy- 2, 2- dimetylpropioanilid ( 4)

En oppløsning av 56 g (0,2 mol) 2'-karboksy-3',4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid (3) i 150 ml metylenklorid ble fremstilt. Dimetylformamiddimetylacetal (60 ml - 0,44 mol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble rotasjonsfordampet til en orange-brun olje, og 150 ml metylenklorid ble tilsatt. Metylen-kloridet ble ekstrahert med 2 x 100 ml 1 N HC1, 1 x 100 ml 1 N NaOH, og 1 x 200 ml vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, tørket med Darco, og rotasjonsfordampet for oppnåelse av 50 g (85%) av en dyp orangefarget olje som størknet ved henstand. Omkrystallisering fra etylacetat - 30-60°C petroleumeter ga 29 g(49%)hvitt produkt, smp. 66,0-68,5°C. NMR (CDCI3) S 1,27 (s, 9H, C-CH3), 3,88 (s, 6H, OCH3), 3,97 (s, 3H, OCH3), 7,02 (d, 1H, J=10 Hz, ArH), 8,05 (d, 1H, J=10 Hz, ArH), 9,28 (br s, 1H, NH).

Eksempel 4

2- karbometoksy- 6>- klor- 3,, 4,- dimetoksy- 2, 2- dimetylpropioanilid (5)

En oppløsning av 14,8 g (50 mmol) av 2'-karbometoksy-3',4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid(4) i 80 ml metylenklorid ble fremstilt og avkjølt til 5°C. Sulforylklorid (4,5 ml- 55 mmol) ble tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt mellom 5 og 10°C. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter avgasset i ytterligere 1 time. Reaksjonblandingen ble ekstrahert suksesivt med 1 x 50 ml 1 N NaOH, 1 x 25 ml 1 NaOH, og. 1 x 100 ml vann. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat og behandlet med Darco. Rotasjonsfordampning ga 15,6 g (95%) hvitt fast stoff. Omkrystallisering fra isopropanol-heksaner ga 14,5 g (88%) av produktet som hvite krystaller, smp. 150,0 - 151,5°C. -NMR (CDC13) S 1,43 (s, 9H, C-CH3), 3,82 (s, 9H, OCH3), 6,98 (s, 1H, ArH), 7,33 (br s 1H, NH).

Eksempel 5

2- karbometoksy- N, N- diacetyl- 3, 4- dimetokyanilin ( 6a)

En oppløsning av 37,6 g (130 mmol) 2'-'karbometoksy-3',4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid (4) i 400 ml eddiksyreanhydrid og 200 ml eddiksyre ble fremstilt og tilbakeløpskokt i 22 timer. Den blekgule reaksjonsblandingen ble avkjølt og rotasjonsfordampet for oppnåelse av 36,8 g (98%) av produktet som en tykk brun olje. NMR (CDCIq) S 2,25 (s, 6H,

O

-C-CH3), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,87 (s, 6H, O-CH3), 6,83 (d, 1H, J=8 Hz, ArH), 7,03 (d, 1H, J=8 Hz, ArH).

Eksempel 6

2- karboksymetoksy- 6- klor- N, N- diacetyl- 3, 4- dimetoksyanilin ( 6b)

En oppløsning av 16,5 g (50 mmol) av 2'-karboksymetoksy-3\4'-dimetoksy-6'-klor-2,2-dimetylpropioanilid (5) i 135 ml eddiksyreanhydrid og 15 ml iseddik ble fremstilt og tilbakeløpkokt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble rotasjonsfordampet til 16,3 g brunt, fast råmateriale som ved omkrystallisering fra etylacetat-heksaner ga produktet, 14,2 g (86%), som et gråhvitt fast stoff, smp. 100-102°C.

NMR (CDCI3) S 2,28 (s, 6H,

it

C-CH3), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3,90 (s, 3H, OCH3) 3,92 (s, 3H, OCH3), 7,08 (s.lH, ArH).

Eksempel 7

- 5, 6- dimetoksyantranilsyre ( 7a)

En blanding av 36,8 g (130 mmol) av 2-karbometoksy-N,N-diacetyl-l,4-dimetoksyanilin og 500 ml 2N NaOH, ble fremstilt og oppvarmet til tilbakeløp for oppnåelse av en klar brun oppløsning. Etter tilbakeløps-koking i 5 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med Darco og filtrert gjennom et Hyflo-lagfor dannelse av en klar gul oppløsning. Iseddik (65 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 x 500 ml metylenklorid. Tørking over natriumsulfat og rotasjonfordampning ga 19,5 g (76%) hvitt råprodukt. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan ga 15,4 g (60%) av produktet som et hvitt krystallinsk fast stoff, smp. 92,5-95,0°C.

NMR (CDC13) S 3,78 (s, 3H, OCH3), 4,02 (s, 3H, OCH3), 6,45 (d, 1H, J=10 Hz, ArH), 7,00 (d, 1H, J=10 Hz, ArH), 7,60 (br s, 3HC02H og NH2).

Eksempel 8

3- klor- 5, 6- dimetoksyantranilsyre ( 7b)

En blanding av 2,4 g (97,3 mmol) 2-karboksymetoksy-6-klor-N,N-diacetyl-3,4-dimetoksyanilin og 20 ml 2N natriumhydroksyd ble tilbakeløpskokt i 3,5 timer. Oppløsningen ble behandlet med Darco og nøytralisert med 5 ml iseddik. Ved avkjøling krystallierte produktet og ble oppsamlet ved filtrering til 0,6 g (36%) av et luftig, gult fast stoff, smp. 140-142°C. NMR (CDCI3) S 3,82 (s, 3H, OCH3), 4,03 (s, 3H, OCH3), 7,15 (s, 1H, ArH).

Eksempel 9

2,- karboksy- 6'- klor- 3,, 4'- dimetoksy- 2, 2- dimetylpropioanilid

En oppløsning av 7,1 g. (30 mmol) 2'-karboksy-3',4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid i 75 ml metylenklorid ble fremstilt og avkjølt til 5°C. Sulfurylklorid (2,9 ml/36 mmol) ble tilsatt, og oppløsningen fikk opp-varmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 1 - time, avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med 10 ml 2N natrium - hydroksyd. Det vandige laget ble ekstrahert med 25 ml metylenklorid, surgjort til pH 2 med 15 ml konsentrert saltsyre, og deretter ekstrahert med 2 x 50 ml metylenklorid. De kombinerte metylenkloridlagene ble tørket over magnesiumulfat og inndampet til dannelse av 6 g (67%) produkt, smp. 182-184°C.

Eksempel 10

2'- karboksymetoksy- 6,- klor- 3', 4'- dimetoksy- 2, 2- dimetylpropioanilid

Behandling av 2'-karboksy-3',4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid med dimetylformamiddimetylacetal i metylenklorid som i eksempel 3 gir det ønskede produkt.

Fremstilling av en substituert kinazolindion fra en 5,6-dialkoksyantranilsyre

5, 6- dimetoksykinazolin- 2, 4( lH, 3H)- dion

5,6-dimetoksyantranilsyre (10,5 g, 53,2 mM) ble oppløst i iseddik (100 ml) og kaliumcyanat (10,8 g, 133,0 mM) i 120 ml H2O ble tilsatt gradvis og omrørt i 2 timer ved 60°C. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 20°C ble natriumhydroksydpellets (78,2 g, 196 mol) tilsatt mens temperaturen ble holdt under 60°C. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 90°C i 45 min. Ved avkjøling i et isbad ble natriumsaltet av produktet utfelt, filtrert, resuspendert i H2O (120 ml), surgjort (pH 3) med konsentrert HC1, avkjølt og filtrert for oppnåelse av råproduktet. Triturering med varm isopropanol ga produktet (60,8%) som et hvitt fast stoff, smp. 266-268°C.

Claims

-1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med en pivalinsyreforbindelse med formelen:

for dannelse av et amid med formelen:

omsetter amidet med en organolitiumforbindelse med formelen:

fulgt av omsetning av. dilitiumsaltet som dannes med karbondioksyd for dannelse av et anilid med formelen:

omsetter anilidet med et forestringsmiddel for dannelse av en ester med formelen:

omsetter esteren med et syreanhydrid med formelen:

og hydrolyserer det dannede produkt med base, hvor R, R] _, R2 , R3 er like eller forskjellige laverealkyl, R4 er n-butyl, s-butyl eller t-butyl, R5 er t-butyl, og X er OCOC(CH3 )3 , klor, brom eller fluor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som pivalinsyreforbindelse anvendes pivaloylklorid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som organolitiumforbindelse anvendes n-butyllitium.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som forestringsmiddel anvendes dimetylformamiddimetylacetal.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som syreanhydrid anvendes eddiksyreanhydrid.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det som base anvendes natriumhydroksyd.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen:

karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen:

med et halogeneringsmiddel for dannelse av en forbindelse med formelen:

omsetter det dannede produkt med et syreanhydrid med formelen:

for dannelse av en forbindelse med formelen:

og hydrolyserer det dannede produkt med base, hvor R, Rj, R2 og R3 er like eller forskjellige laverealkyl, og X er halogen.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som forestringsmiddel anvendes dimetylformamiddimetylacetal.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som syreanhydrid anvendes eddiksyreanhydrid.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at det som base anvendes natriumhydroksyd.
11. Forbindelse, karakterisert ved formelen:

hvor Rj og R2 er like eller forskjellige laverealkyl; R3 er hydrogen, COOH eller COOR5 hvor R5 er laverealkyl; R4 er t-butyl eller laverealkyl; n er 1 eller 2, og X er hydrogen eller halogen; forutsatt at R4 er laverealkyl, og n er 2 kun når R3 er COOR5 , og X er hydrogen når R3 er hydrogen.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at R3 er hydrogen, Rj og R2 er laverealkyl, og R4 er t-butyl.
13. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert v e d at Ri og R2 er laverealkyl, R3 er COOH, R4 er t-butyl, n er 1 og X er hydrogen eller, halogen.
14. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at Ri og R2 er laverealkyl R3 er COOR5 , R4 er t-butyl, n er 1 - og X er hydrogen eller halogen.
15. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at Rj og R2 er laverealkyl, R3 er COOR5 , R4 er laverealkyl, n er 2, og X er hydrogen eller halogen.
16. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 3',4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid.
17. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2'-karboksy-3',4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid.
18. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2'-karbokymetoksy-6'-klor-3',4'-dimetoksy-2,2'-dimetylpropioanilid.
19. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2'-karboksymetoksy-3\4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid.
20. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved den er 2-karbometoksy-N,N-diacetyl-3,4-dimetoksyanilin.
21. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at den er 2-karbometoksy-6-klor-N,N-diacetyl-3,4-dimetoksyanilin.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 2'-karboksy-6'-klor-3',4'-dimetoksy-2,2-dimetylpropioanilid.