NO853663L - Antipsykotiske og anxiolytisk virksomme aminoalkoksy-benzo pyranoner. - Google Patents

Antipsykotiske og anxiolytisk virksomme aminoalkoksy-benzo pyranoner.

Info

Publication number
NO853663L
NO853663L NO853663A NO853663A NO853663L NO 853663 L NO853663 L NO 853663L NO 853663 A NO853663 A NO 853663A NO 853663 A NO853663 A NO 853663A NO 853663 L NO853663 L NO 853663L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzopyran
formula
pyridinyl
phenyl
compound
Prior art date
Application number
NO853663A
Other languages
English (en)
Inventor
Horace A Dewald
Lawrence D Wise
Thomas G Heffner
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO853663L publication Critical patent/NO853663L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Forskjellige aminoalkoksybenzopyranoner er beskrevet i litteraturen. Forbindelser med formelen:
hvor R2er lavere alkyl er beskrevet i US-patent 3.810.898 å haranti-ødematøs aktivitet og evnen til å redusere øket kapillær permeabilitet.
Foreliggende benzopyranoner er funnet å ha verdifulle neuroleptiske egenskaper og som sådanne funnet å være anvendbare som anti-psykoti ske mi dler og som anxiolytLske midler. */
Foreliggende oppfinnelse gjelder sålellesYf r ems tXTTIng ^erape dfeVc g idrar,
av enVforbinde~Tse med formelen
hvor n er et tall fra 2 til 5, R er hydrogen, lavere alkyl, tri.fluormetyl eller lavere alkoksy, R^er et radikal med formelen
hvor representerer en enkelt- eller dobbelt-binding, Ar er fenyl eller fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere tioalkoksy, halogen eller tri.f luormetyl, og Het er 2-,
3- eller 4-pyri.dinyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2-, 4- eller 5-pyri.midi.nyl eller 2-, 4- eller 5-pyri.mi.dinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2-pyrazinyl eller 2-pyrazi.nyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2- eller 3-tienyl eller 2- eller 3-tienyl substituert med lavere alkyl eller halogen, 2- eller 3-furanyl eller 2-eller 3-furanyl substituert med lavere alkyl eller halogen eller
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
Dårlige originale figurer eller tekst, kopiert på best mulig måte.
2- eller 5-tiazolyl eller 2- eller 5-tiazolyl substituert med lavere alkyl eller halogery eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav med unntagelse av den forbindelse hvor n er 3, R er metyl, og R^er et radikal med formelen
hvor Ar er fenyl.
Et farmasøytisk preparat kan omfatte en antipsykotisk effektiv mengde eller en anxiolytisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I som et farmasøytisk godtagbart syreaddis jonssalt derav med en farmasøytisk godtagbar bærer.
Psykoser, f.eks. schizofreni eller engstelser, kan behandles hos en person som lider av dette ved å administrere en effektiv mengde til personen av en forbindelse med formel I, hvor n er et tall fra 2 til 5, R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller trif luormetyl, R-^ er et radikal med formelen
hvor representerer en enkelt- eller dobbelt-binding, Ar er fenyl eller fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere tioalkoksy, halogen eller trifluormetyl og Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2-, 4- eller 5-pyrimi.dinyl eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2- pyrazinyl eller 2-pyrazinyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen, 2- eller 3-tienyl eller 2- eller 3- tienyl substituert med lavere alkyl eller halogen, 2- eller 3-furanyl eller 2- eller 3-furanyl.substituert med lavere alkyl eller halogen eller 2- eller 5-tiazolyl eller 2- eller 5-tiazolyl substituert med lavere alkyl^ller halogen eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav ienhets-doseringsform.
I forbindelsene med formel I menes "lavere alkyl" å omfatte en lineær eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 6 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, amyl, isoamyl, neopentyl, heksyl og lignende.
Halogen omfatter spesielt fluor, klor eller brom.
Lavere alkoksy og tioalkoksy er O-alkyl eller S-alkyl med fra 1 til 6 karbonatomer som definert ovenfor for "lavere alkyl".
En foretrukken forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formelen II
hvor n, R og er som definert ovenfor, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
En annen foretrukken forbindelse fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er en forbindelse med formel II, hvor n er et tall på 2-5, R er hydrogen og R-^ er som definert tidligere, eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
En annen foretrukken forbindelse er en forbindelse med formel II, hvor n er 2-5, R er hydrogen og R-^er et radikal med formelen
hvor er en enkelt- eller dobbelt-binding, Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl, metoksy, tiometoksy eller klor og Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl substituert med metyl, klor eller brom, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl eller 2-ti.azolyl.
Enda en foretrukken forbindelse er en forbindelse med formel II, hvor n er 2-5, men mer foretrukket 3 eller 4, R er hydrogen og ^ er et radikal med formelen hvor Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl eller 2-tiazolyl.
Spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er: 7-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propoksy]-2Hl-benzopyran-2-on, 7-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-pyridinyl)propoksy]-2H-l-benzopyran-2on, 7-[3-[4-(2-pyrimidinyl)-1- piperazinyl]propoksy]-2H-l-benzopyran-2-on og 7-[4-fenyl-l-piperazinyl) -butoksy]-2H-l-benzopyran-2-on eller et farma-søytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
Spesielt kan psykoser behandles med en effektiv mengde av 7-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propoksy]-4-metyl-2H-l-benzopyran-2- on i enhets-doseringsform.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen danner farma-søytisk godtagbare syreaddisjonssalter med organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer for saltdannelse er salt-, svovel-, fosfor-, eddik-, citron-, oksal-, malon-, salicyl-, eple-, fumar-, rav-, askorbin-, malein-, metansulfon-syrer og lignende. Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseformen i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre på konvensjonell måte. De frie baseformene kan regene-reres ved behandling av saltformen med en base. For eksempel kan fortynnede, vandige baseløsninger anvendes. Fortynnede, vandige natriumhydroksyd-, kaliumkarbonat-, ammoniakk- og natriumbikarbonat-løsninger er egnet for dette formål. De frie baseformene skiller seg fra deres respektive saltformer noe i visse fysikalske egenskaper som f.eks. løselighet i polare løsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med deres respektive frie baseformer for formålene ifølge oppfinnelsen.
Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan foreligge
i usolvatiserte så vel som solvatiserte former inkludert hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte formene, med farmasøyti.sk godtagbare løsningsmidler som f.eks. vann, etanol og lignende, ekvivalente med de usolvatiserte formene for de formål som er nevnt her.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved først å omsette et hydroksy-2H-l-benzopyran-2-on med formelen
hvor R er som definert tidligere, med en forbindelse med formelen hvor n er et tall på 2-5, X og Y er like eller forskjellige og er avgående grupper som f.eks. halogen eller en sulfonyloksy-gruppe, f.eks. metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy, og deretter omsette det resulterende produkt med formel IV med et amin valgt fra forbindelser med formlene
hvor Ar og Het er som definert tidligere, og om ønsket omdanne den resulterende frie base ved hjelp av kjente fremgangsmåter til et f armasøyti.sk godtagbart syreaddis jonssalt.
Reaksjonen mellom benzopyran-2-onet med formel III og en forbindelse med formel Illa utføres i. et inert løsningsmiddel, f.eks. et polart løsningsmiddel som f.eks. et keton, f.eks. aceton eller metylisobutylketon, i nærvær av en syrefjerner, som f.eks. natrium- eller fortrinnsvis, kalium-karbonat i vann-fri form, ved løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.
Mellomproduktet med formel IV omsettes så med det passende amin i et polart, aprotisk løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid og i nærvær av et nøytraliseringsmiddel som f.eks. natriumbikarbonat. Reaksjonen utføres ved forhøyede temperaturer, f.eks. fra ca. 50 til 150°C.
En alternativ fremgangsmåte for fremstillingen av en forbindelse med formel I er først å fremstille en forbindelse med formelen
hvor R^og X er som definert ovenfor, ifølge en fremgangsmåte som er beskrevet i Ind. J. Chem. 435 (1982), og omsette forbindelsen med formel V direkte med et benzopyran-2-on med formel III. Denne reaksjon utføres også best ved forhøyede temperaturer, f.eks. 50-150°C, i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid og i nærvær av et syrenøytraliserende middel som f.eks. natriumbikarbonat.
De passende hydroksy-kumarin-derivatene, forbindelser med formel III, og aminderivatene er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved hjelp av velkjente fremgangsmåter.
For eksempel fremstilles 4-substituerte-7-hydroksy-kumariner
ved hjelp av små variasjoner av den fremgangsmåte som er beskrevet i Organic Synthesis, Coll voL 3, s. 282, for fremstilling av 4-metyl-7-hydroksy-kumarin.
Forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse
er nye kjemiske substanser som er anvendbare som farmasøytiske midler for behandling av psykoser som f.eks. schizofreni. Den anti-psykotiske aktiviteten til representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen ble fastslått ved hjelp av den muse-aktivitets- og utskillings-testfremgangsmåten (MAST)
som er beskrevet nedenfor:
DYR: Ni ikke-fastende Swiss-Webster hannmus (Buckberg Labs) som veier 2-30 g deles i tre like grupper for hver lege-middeldose som skal testes. D.v.s. data for hvert dosenivå ble oppnådd av tre separate grupper på hver tre mus.
LEGEMIDLER: Et minimum på tre dosenivåer (10, 30 og
100 mg/kg) testes for hvert legemiddel. Legemidlene administreres intraperitonealt 1 time før testing. Alle doseringer
beregnes som grunnforbindelse og angis i volumer på 10 mg/kg. Forbindelsene oppløses eller suspenderes i 0,2% Methocel. Kontrolldyrene får injisert Methocel.
TESTING: En to-delt testfremgangsmåte startes 1 time etter injeksjonen. Først utføres siktetesten (se Pharmac Biochem Behav 6, 351-353, 1977). I korthet består denne testen i å plassere mus på individuelle trådnett som så roteres 180° ved starten av en 60-sekunders observasjonsperiode. Det antall mus som faller av det opp-ned-vendte nettet nedtegnes. Like etter siktetesten startes sluttfasen av testen ved å plassere hver gruppe på tre mus i et aktofotometer (Life Sciences, 22, 1067-1076, 1978). Aktofotometeret består av et sylindrisk kammer hvis senter er opptatt av en annen sylinder som inneholder belysningen for seks fotoceller som befinner seg på omkretsen av kammeret. Seks lysstråle-avbrytelser er lik en telling. Locomotor-aktivitet opptegnes av en regnemaskin med 10 minutters intervaller i 60 minutter.
DATA: Data oppnådd fra siktetesten uttrykkes som prosent mus som faller av nettet. Data oppnådd fra locomotor-aktivitet av legemiddel-behandlede mus sammenlignes med aktiviteten til dyr som er behandlet med legemiddelbæreren og uttrykkes som prosent inhibering av spontan bevegelse. Alle prosenter som er rapportert for inhibering av bevegelse er basert på data som er oppsamlet i 1 time. Begge faser av testingen er gradert: A = 60-100%, C = 31-59% og N = 0-30%. En total dosebedømmelse oppnås ved hjelp av følgende kriterier.
Forbindelser som oppviser en total doserangering på A ved en dose på 100 mg/kg eller mindre ansees som aktive. Ved å anvende denne fremgangsmåte ble det oppnådd en total doserangering på A for de bemerkede forbindelsene ved den indikerte dose slik det er angitt i tabell 1.
Den antipsykotiske aktivitet for representative forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen ble også fastslått ved hjelp av [ 3H] halogenperidol-bindings-prøve-metoden (HRBA) som er beskrevet i Mol. Pharmacol. 12, 800
(1976) og som gir en utmerket korrelasjon mellom bindingsmengde og klinisk styrke.
[ H] Halogenperidol- bindingsprøven. De relative affi-nitetene til forbindelser for dopamin - reseptorer ble vurdert på basis av deres evne til å forflytte [ 3H] halogenperidol fra striatale membraner som er fremstilt fra Long-Evans-hodede rotter. Rottene ble halshugget, hjernene fjernet og corpus striata ble dissekert. Corpus striata ble homogenisert i 40 volumer 50 nN tris-buffer (pH 7,6) og sentrifugert. Pellets ble rehomogenisert i 50 volumer av samme buffer og brukt for bindingsprøven. Inkuberinger ble utført i 10 ml 50 nM tris-HCl-buffer (pH 7,6) inneholdende 2 mg/ml av opprinnelig våt vev-vekt av homogenat, 100 yl testmiddel eller løsningsmiddel, og 0,6 nM [ 3H] halogenperidol. Ikke-spesifikk binding ble bestemt i. nærvær av 0,1 uM ( + )-butaclamol. Prøver ble inkubert i et frem- og tilbakegående vannbad ved 25°C i 40 minutter. Inkuberingen ble avsluttet ved rask filtrering under redusert trykk gjennom glassfiberfiltre (Whatman GF/B). Filtrene ble skyllet tre ganger med 10 ml tris-HCl-buffer. Filtrene ble plassert i. 10 ml scintillasjonsblanding (Beckman Ready-Solv HP) og rystet i 1 time. Radioaktivitet tilbakeholdt på filteret ble bestemt ved hjelp av væske-sci.ntillas jonsspektrofotometri. Forbindelsene ble først vurdert ved 10 nM. Når IC^q ble bestemt, ble den beregnet fra en ikke-lineær regnemaskinkurve, basert på data fra fire eller flere konsentrasjoner, hver utført tredobbelt.
ICj-q for representative forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er angitt i. tabell 2.
De forbindelser som er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nye kjemiske substanser som også er anvendbare som farmasøytiske midler for behandling av angst, d.v.s. anxiolytiske midler.Antiangst-aktiviteten for en representativ forbindelse som viser en slik aktivitet, for forbindelsene med formel I som er fremstilt ifølge oppfinnelsen bestemmes ved hjelp av en dyremodell på angst basert på Geller-Seifter-konflikt-testen som er beskrevet i Psychopharmacologia 1:482
(1960). Testen følger spesielt opprinnelig forming av respons, en forsøkskonflikt induseres, med dyr som er trenet inntil det er etablert stabil opptreden. Hvert dyr tjener som sin egen kontroll. En beskrivelse av testen er som følger: Forsøksdyr: Voksne, hvite hannrotter med svart hode (Long-Evans-stamme) 300-350 g kroppsvekt. Apparat: Forsøkskammeret består av et indre forsøksrom med et håndtak montert i én vegg, et gittergulv, en automatisk mateanordning og en høytaler. Dette kammeret er innelukket i et lydisolert avlukke. Sjokk tilveiebringes av en LVE modell 1531 likestrøms-sjokkfrembringer. Hvit (maskerende) lyd tilveiebringes av en LVE modell 1524 støygenerator. En tone produseres av en LVE modell 16 6 4 4,5 KC tonegenerator. Alle hendelser og nedtegnelser er automatiske og er programmerte med et passende elektrisk stoppeur og relé-anordninger. Fremgangsmåte: Variabelt intervall (VI) = 2 minutter, forsøksperioder = fire, sjokk =0,6 til 0,8 ma, matbelønning = Borden's Sweetened Condensed Milk fortynnet to deler vann til én del melk, dyrene fratas opp til 70% av deres frie forvekt og faster i 23 timer, forsøkslengde = 1 time og 12 minutter.
Konflikten induseres på følgende måte: sultne rotter
er tillært å trykke på et håndtak for å oppnå en matbelønning. Forsterkning er betinget av et trykk på håndtaket og opptrer ved variable intervaller med et gjennomsnitt på én gang hvert annet minutt - VI to-minutt (se C.B. Ferster og B.F. Skinner, "In Schedules of Reinforcement", Appleton-Century-Crofts,
New York, 1957).
Med regulære intervallers avstand fra hverandre er det fire tre-minutters perioder i forsøkstiden. Under disse forsøksperiodene signaliserer en tone at hvert trykk på håndtaket vil være matforsterket (CRF) og samtidig straffet med et
smertefullt elektrisk fot-sjokk.
Rotter som ikke har fått næring trenes til å trykke ned et håndtak for å få næring (søtgjort kondensert melk). Normalt utfører rottene denne operasjonen etter en plan med variable intervaller (VI) ifølge hvilken et trykk på håndtaket resulterer i mat-utlevering i gjennomsnitt én gang hvert annet minutt. Tiden mellom suksessive perioder av fortilgjengelighet varieres kontinuerlig slik at dyrene svarer ved lave men jevne hastigheter for å oppnå tilfeldig tilgang til for. Etter at dyrene har opptrådt i 12 minutter etter denne planen slukkes huslysene og to små stimulerende lys tennes, hvilket signaliserer til-gjengelighet av for for hver nedtrykking av håndtaket under en 3-minutters forsøksperiode. Under forsøket resulterer hver nedtrykking av håndtaket også i avlevering av et svakt elektrisk sjokk (0,8 rna, 0,2 5 sekunds varighet) avlevert gjennom gitter-gulvet (straff). Det etableres på denne måte en tilnærmelses-unnvikelseskonflikt med forbundet angst: for er lett tilgjengelig for hvert svar, men hvert svar straffes (se N.E. Miller, "Some Recent Studies of Conflict Behavior and Drugs", Am. Pharmacologist, 16:12, 1961). Den plan som ble anvendt i testen anvendte fire suksessive forsøk, som hvert kom etter en 12-minutters periode i løpet av hvilken den f6r-forsterkede VI virket.
Under forsøk der det ikke administreres noe legemiddel svarer rottene normalt ved jevne hastigheter på VI-komponenten, men avgir meget få svar under prøveperioden med straff.
7-[3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-benzopyran-2-on øket besvarelse under prøveperioder i doser til rotten på 55 og 80 mg/kg PO, men ikke på 27,5 mg/kg PO. Denne effekten var selektiv ved at den ikke ble fulgt av minsket besvarelse under VI-komponenten. Det er med andre ord et merkbart fravær av masseberoligelse. Denne forbindelse ga økninger i straffet besvarelse hos tre av fire rotter som var testet med 55 mg/kg og hos fire av fire rotter som var testet med 80 mg/kg. Det totale antall av straffede besvarelser gjort av fire forsøksdyr i forhåndstesten og i testperiodene for den nevnte forbindelse er som følger.
Forhåndstest-besvarelsene er kumulative besvarelser som er avgitt under 3-minutters testene fra en forutgående periode uten legemiddel.
En økning i besvarelser under forsøksperiodene (svekkelse av konflikt) indikerer en mindre beroligende aktivitet. Dette vises ved en økning i forholdet mellom forsøk og forhåndsforsøk. Total besvarelsesgrad er et mål på svekkende bivirkninger.
En minskning i totale besvarelser indikerer bivirkning.
Forbindelsene som er fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og administreres i en lang rekke orale og parenterale doseringsformer. Det vil for fagmannen være klart at de følgende doseringsformene kan omfatte som den aktive bestanddel, enten en forbindelse med formel I, et tilsvarende farmasøytisk godtagbart salt av en forbindelse med formel I eller en blanding av sli/ke forbindelser og/eller salter.
For fremstilling av farmasøytiske preparater fra forbindelser som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk godtagbare bærere /enten være faste eller væske-formige. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granuler, kapsler og suppositorier. En fast bærer kan være en eller flere/substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksstoffer, solubiliseringsmidler, smøre-midler, suspenderingsmidler, pindemidler eller tablett-desintegreringsmidler. Den kan også være et innkapslings-materiale. I pulvere er bæreren et findelt faststoff som foreligger i blanding med den findelte aktive forbindelse. I tabletten blandes den aktive forbindelse med bærere som har nødvendige bindeegenskaper ji. passende mengder og sammenpresses til den ønskede form og størrelse. Pulverene og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70% av den aktive ingrediens. Egnede faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylce^lulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavt-smeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "preparat" er ment å omfa^tte blandingen av den
aktive forbindelse med innkapslingsmaterialet som bærer som
/
gir en kapsel i hvilken den aktive' bestanddel (med eller uten
I
andre bærere) er omgitt av en bærer, som således foreligger i forbindelse med den. På lignende!måte omfattes kapsler.
Tabletter, pulvere og kapsler ^an| anvendes som faste doseringsformer egnet for oral administrasjon.
I
Flytende form omfatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kanlnevnes vann- eller vann-propylenglykol-løsninger for par(enteral injeksjon. Flytende preparater kan også foreligge i jbppløsning i vandig poly-etylenglykol-løsning.Vandige føsninger som er egnet for oral anvendelse, kan fremstilles ved få oppløse den aktive bestanddel i vann og tilsette egnede farvestoffer, smaksstoffer, stabiliserings- og fortyknings-midler etter ønske. Vandige suspensjoner som er egnet for oflralbruk, kan fremstilles ved å dispergere den findelte aktiye bestanddel i. vann med et viskøst materiale, d.v.s. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
I
Det farmasøytiske preparatet foreligger fortrinnsvis i enhets-doseringsform. I en sljik form oppdeles preparatet i
I
enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive bestanddel. Enhets-doseringsformen kan være et pakket preparat,
I
idet pakningen inneholder oppdelte mengder av preparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og]pulvere i medisinglass eller
r
ampuller. Enhets-doseringsformen kan også være en kapsel eller en tablett som sådan eller kan være et passende antall av en hvilken som helst av disse pakkede former.
Mengden av aktiv forbindelse i. en enhetsdose av preparatet kan varieres eller jusieres fra 1 mg til 100 mg avhengig av den spesielle anvendelse jpg styrken til den aktive ingrediens.
I terapeutisk bruk som' antipsykotiske midler, administreres forbindelsene med en startdosering på ca. 0,1 mg til ca. 10 mg/kg pr. dag. Et dafglig doseringsområde på 1,0 mg til ca. 10 mg pr. kg foretrekkes.
I terapeutisk bruk som anxio3.yti.ske midler, administreres forbindelsene i en startdosering på ca. 0,1 mg/kg til ca. 20 mg/kg pr. dag. Et daglig dos^ringsområde på ca. 1 mg/kg til ca. 3 mg/kg foretrekkes.
Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, alvoret til den tilstanden som behandles og den forbindelse som anvendes. Det eo: opp til fagmannen å bestemme den riktige doseringen for en spesiell situasjon. Generelt startes behandlingen med mindre doseringer som er mindre enn den optimale dose for forbindelsen. Deretterøkes doseringen gradvis inntil den optimale effekten oppnås under omstendig-hetene. Av hensiktsmessighetsgrunner kan den totale daglige doseringen oppdeles og administreres i. porsjoner i løpet av dagen dersom det er ønsket.
De følgende, ikke-begrensende eksempler illustrerer foretrukne fremgangsmåter for fremstilling av de nye forbindelsene.
Eksempel 1
7-[ 3-( 4- fenyl- l- piperazinyl) propoksy]- 2H- l- benzopyran- 2- on 7-( 3- halogenpropyloksy)- 2H- l- benzopyran- 2- on
En blanding av 32 g (0,3 mol) 7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-on, 43 g (0,3 mol) vannfritt kaliumkarbonat og 48 g (0,3 mol) l-brom-3-klorpropan i 350 ml aceton omrøres under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Resten oppløses i diklormetan og vaskes med vann. Den organiske fase tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes i vakuum. Det gjenværende råprodukt omkrystalliseres fra etylacetat-petroleter. Det oppnås 32 g (6 8%) av et fast stoff, smp. 92-98°C, som er en blanding av 7-(3-klorpropoksy)-og 7-(3-brompropoksy)-2H-l-benzopyranon-2-on.
7-[ 3- ( 4- fenyl- l- piperazinyl) propoksy]- 2H- l- benzopyran- 2- on
En blanding av 6,3 g (0,025 mol) 7-(3-halogenpropoksy)-2H-l-benzopyran-2-on, 10 g (0,12 mol) natriumbikarbonat og 4,1 g (0,025 mol) 1-fenylpiperazin i 100 ml di.metylformamid omrøres og oppvarmes ved 80°C i. 16 timer.Blandingen filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Resten oppløses i. diklormetan og ekstraheres med vann. Den organiske fase tørkes over vannfritt magnesiumsulfat og inndampes i. vakuum. Resten krystalliseres fra etylacetat for å gi 5,9 g (61%) av tittelforbindelsen, smp. 117-118°C.
Eksempel 2
7-[ 3-[ 4- ( 2, 3- dimetylfenyl)- 1- piperazinyl] propoksy]- 2H- 1-benzopyran- 2- on
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som i eks. 1, men ved
bruk av 4,8 g (0,025 mol) 1-(2,3-dimetylfenyl)piperazin istedenfor 1-fenylpiperazin, oppnås det 3,7 g (37%) av tittelforbindelsen, smp. 89°C, fra etylacetat. Det tilsvarende hydrokloridsalt ble oppnådd ved oppløsning av den frie base i 10% isopropanolisk hydrogenklorid og fortynning med etylacetat,
smp. 247-250°C.
Eksempel 3
På analog måte som i eksempel 1, ble følgende forbindelser fremstilt: , ^ 7- [3- (4-fenyl-l-piperazinyl) -propoksy] -4-metyl-2H-l-Y^JlAbenzopyran-2-on, smp. 127-130°C, dets hydroklorid, smp. 25 3°C; As. 7-[3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1-piperazinyl)-propoksy]-4-metyl- P"^ 2H-l-benzopyran-2-on-hydroklorid, smp. 253-255°C;
7- [3- [4- (2-metylfenyl) -1-piperazinyl] -propoksy] -2H^benzopyran-2-on, smp. 123-125°C; ( 7-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butoksy]-2H-l-benzopyran-2-on smp. 145-147°C;
7- [3- (4-fenyl-l-piperazinyl) propoksy] -4-tri.f luormetyl-2H-l-benzopyran-2-on, dihydroklorid, smp. 190°C;
7- [3- [4- (3-metylfenyl-l-piperazi.nyl) -propoksy] -2H-l-benzopyran-
2-on, hydroklorid, smp. 217-220°C;
7-[3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-l-benzopyran-
2-on, smp. 140-142°C;
7- [3- [4- (3-klorfenyl) -1-piperazinyl]-propoksy] -2H-l-benzopyran-
2-on, hydroklorid, smp. 228°C;
7- [3- [4- (4-klorfenyl) -1-pi.perazi.nyl] -propoksy] -2H-l-benzopyran-
2-on, smp. 129-131°C;
7-[3-[4-(2,3-diklorfenyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on, hydroklorid, smp. 215°C;
7-[3-[4-(3,4-dimetylfenyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on, smp. 132°C, dets hydroklorid, smp. 220°C;
7-[3- [4- (3,4-diklorfenyl)-1-piperazinyl)-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on, smp. 135-136°C;
<^>\- [3-(4-fenyl-l-piperazinyl) -propoksy] -2H-l-benzopyran-2-on,
smp. 95-97°C;
7-[3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on, smp. 135-137°C;
7-[3-[4-(3-klor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on - hydroklorid, smp. 235-238°C;
7- [3- [4- (3-pyri.dinyl) -1-piperazinyl] -propoksy] -2H-1-benzopyran-2-on, smp. 122-125°C;
7-[3-[4-(6-fluor-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-l-benzopyran-2-on^hydroklorid, smp. 241-243°C;
7-[3-[4-(6-brom-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on, smp. 95-97°C;
7-[3-[4-(5-metyl-2-pyri dinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on, smp. 120-122°C;
7-[3-[4-(3-metyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on- hydroklorid, smp. 210-215°C;
7-[3- [4-(4-metyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-l-benzopyran-2-on, smp. 113-115°C;
7-[3-[4-(6-metyl-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on, smp. 105-107°C; 7 - [3 - (1, 2 , 3 ,6-tetrahydro-4-f enyl-1-pyri.dinyl) -propoksy] -2H-l-benzopyran-2-on, smp. 127°C;
7-[2-(1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-pyridinyl)etoksy]-2H-1-benzopyran-2-on, smp. 120-125°C;
7- [4- (1, 2 , 3, 6-tetrahydro-4-f enyl-1-pyri.di.nyl) -butoksy ] -2H-1-benzopyran-2-on-hydroklorid, smp. 195°C; og
7-[3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-pyridinyl)-propoksy]-4-metyl-2H-l-benzopyran-2-on-hydroklori.d, smp. 219-221°C;
7-[3-[4-(2-metyltiofenyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on-hydroklorid, smp. 228-232°C;
7-[3-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-1-benzopyran-2-on-hydroklorid, smp. 22 8-231°C;
7-[3-(l,2,3,4,5,6-heksahydro-4-fenyl-l-pyridinyl]-propoksy]-2H-l-benzopyran-2-on-hydroklorid, smp. ^|^.8-221°C;
7- [3- [4- (2-pyrazinyl) -1-pi perazinyT] Y^H^-l-benzopyran-2-on, smp.176-179°C; og J 7- [3- [4- (2-tiazolyl) -1-pi.perazinyl] -propoksy] -2H-l-benzopyran-
2-on-hydroklorid, smp. 167-170°C.
Eksempel 4
7- [ 3- ( 4- fenyl- l- piperazinyl)- propoksy]- 4- propyl- 2H- l-benzopyran- 2- on
N^- (3-klorpropoksy)N^-fenylpiperazin ble fremstilt som beskrevet i Ind. J. Chem. 435 (1982) ved dråpevis å tilsette 87 g (0,55 mol) l-brom-3-klorpropan til en omrørt oppløsning av 81 g (0,5 mol) N-fenylpiperazin i 100 ml aceton og 75 ml 25%ig vandig natriumhydroksyd. Det organiske sjikt ble sepa-rert, konsentrert, oppslemmet med etylacetat, vasket, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en olje som veide 85 g og som ved hjelp av tynnsjiktskromatografi og massespektrometri ble funnet å være tittelforbindelsen.
Den ovenstående forbindelse som en olje, 4,6 g (0,02 mol), ble omsatt med 4,4 g (0,02 mol) 7-hydroksy-4-propy1-kumarin i 100 ml dimetylformamid og 4 g vannfritt kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 85-95°C i 16 timer.
Blandingen ble filtrert, konsentrert og oljen opptatt i metylen-klorid, hvilken løsning ble vasket med natriumbikarbonat,
tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Oljen ble fast ved henstand og omkrystalliseres fra etylacetat for å
gi 5 g 7- [3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propoksy]-4-propyl-2H-l-benzopyran-2-on, smp. 114-116°C.
n Eksempel 5
-telia-7- [ 3-[ G, 6-^/ ihydro- 4- ( 2- tienyl) - 1 ( 2H- V- pyri. dinyl] - propoksy^-2H- l- benzopyran- 2- on, 4-( 2- tienyl)- tetrahydropyridin
En løsning under nitrogen av 1,3 g (0,01 mol) AlCl^i 40 ml eter tilsettes til en omrørt suspensjon av 1,2 g (0,03 mol)
LAH i 100 ml eter og 75 ml tetrahydrofuran ved 15°C, omrøres
så i 15 minutter. Til den omrørte suspensjon tilsettes lang-somt en løsning av 3 g (0,018 mol) 4-(2-(tieny1)-pyridin i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres ved romtemperatur i ca. 5 timer, spaltes så ved forsiktig tilsetning av 2 ml H20, 3 ml40%NaOH, 2 ml H20. Blandingen filtreres og inndampes i vakuum. Resten fordeles i IN HCl-eter. Den vandige delen blandes med metylendiklorid og gjøres basisk med konsentrert NaOH. Metylendikoridsjiktet tørkes (MgSO^) og inndampes i
vakuum for å oppnå 2 g 4-(2-tienyl)-tetrahydropyridin. Massespek. beregnet: 165,25, funnet: 165.
En 2,9 g (0,012 mol) prøve av 7-(3-klorpropoksy)-2H-l-benzopyran-2-on som fremstilt i eksempel 1 ovenfor, 2 g (0,012 mol) 4-(2-tienyl)tetrahydropyridin og 5 g NaHCO^i 80 ml DMF omrøres ved 80-90°C i 7 timer, ved romtemperatur over natten, filtreres så og inndampes i vakuum. Resten i metylendiklorid vaskes med NaHCO-j, tørkes (MgS04) og inndampes i vakuum. 4,3 g 7-[3-[3,6-dihydro-4-(2-tienyl)-1 (2H)-pyridinyl]-propoksy-2H-l-benzopyran-2-on ble oppnådd som mørk olje. Oljen ble oppløst i 20 ml 2-propanol og behandlet med 3 ml 20% 2-propanolisk hydrogenkloridløsning for å gi 2,4 g av monohydrokloridsaltet, smp. 235-7°C.
Anal. beregnet som: C2;lH2iN03S• HC1 • 0 ,5 H20
C, 60 ,99 ; H, 5 ,62 ; N, 3 ,39
funnet:
C, 61,06; H, 5,60; N, 3,27

Claims (9)

  1. fimhM/) -— £• a L. C 11 L. JS. X Cl V 1 ."^^Fremgangsmåte for fremstilling av^en^f orbindelse med formelen
    hvor n er et tall fra 2 til 5, R er hydrogen, lavere alkyly^tri f luormetyl |e-Hrei=—i-a-ve-re-^l-k-ek=s-y-j R, er et radikal med formelen
    hvor representerer en enkelt- eller dobbelt-binding, Ar er fenyl eller fenyl substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere tioalkoksy^ halogen^1-lex-tri^LujarTitStylT- og Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl substituert med lavere alkyl, (-ta^e-re—a-l-kek-s-y-l eller halogen, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl 2-pyrazinyl\ eller 2- eller 5-tiazolyl( eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, med unntagelse av den forbindelse hvor n er 3, R er metyl og R^er et radikal med formelen
    hvor Ar er fenyl,karakterisert vedat en forbindelse med formelen hvor X er en avgående gruppe, omsettes med et amin med formelen
    Yi et iriert løsningsmiddel og i nærvær av et nøytraliserings- middel ved forhøyede temperaturer.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, ka Jakter i sert ved at det fremstilles en forbindels^ med formelen
    / hvor R, R1 , og n er som definert i /krav 1, idet R fortrinnsvis er hydrogen. /
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav J.,karakterisertved at det fremstilles en for i bindelse hvor Rj-, - er et radikal med formeleni/ </>
    hvor er en enkelt- eller dobbelt-binding, Ar er fenyl eller fenyl substituert med metyl/, metoksy, tiometoksy eller klor, og Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl substituert med metyl, klor eller brom, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl ieller 2- eller 5-tiazolyl.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølg Ie krav 3,karakterisertved at det fremstilla is en forbindelse hvor R^er et radikal med formelen
    hvor Het er 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2-pyrazinyl eller 2- eller 5-tiazolyl'. </>
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge krav 4,karakterisertved at det fremstilles en forbindelse ''hvor n er 3 eller 4.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, ka/rakterisert ved at det fremstilles 7-[3-(4-fenyd-l-piperazinyl)-propoksy]-2H-l-benzopyran-2-on eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge krav 5,,karakterisertved at det fremsti lles 7-[3-[4-/'(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-propoksy]-2H-l-benzopyran-2-on eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 5,karakterisertved at det fremsti lles 7-[3--(1,2 ,3 ,6-tetrahydro-4-fenyl-1-pyridinyl]-propoksy]-2H-l-ben'zopyran-2-on eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav.
  9. 9. Fremgangsmåte ifølge/krav 5,karakterisert ved at det fremstilles '7-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-butoksy]- t 2H-l-benzopyran-2-on eller et farmasøytisk godtagbart syre-a1d0d. isjoFrnesmsgalant gdsmeårtae v. iføl//<ge>krav 5,karakterisertved at det fremstil/les 7-[3-[3 ,6-di.hydro-4-(2-tienyl)-1 (2H)-pyridinyl]-<p>ro<p>oksy]^'2H-l-benzopyran-2-on.
NO853663A 1984-09-19 1985-09-18 Antipsykotiske og anxiolytisk virksomme aminoalkoksy-benzo pyranoner. NO853663L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US65197284A 1984-09-19 1984-09-19
US06/745,971 US4701456A (en) 1984-09-19 1985-06-18 Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO853663L true NO853663L (no) 1986-03-20

Family

ID=27096192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO853663A NO853663L (no) 1984-09-19 1985-09-18 Antipsykotiske og anxiolytisk virksomme aminoalkoksy-benzo pyranoner.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4701456A (no)
EP (1) EP0175541B1 (no)
KR (1) KR890000496B1 (no)
AU (1) AU579971B2 (no)
DE (1) DE3568332D1 (no)
DK (1) DK424385A (no)
ES (1) ES8700254A1 (no)
FI (1) FI853220L (no)
GR (1) GR852053B (no)
NO (1) NO853663L (no)
NZ (1) NZ213254A (no)
PH (1) PH23751A (no)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2168696B (en) * 1984-12-21 1989-01-11 Boehringer Biochemia Srl Fluoro coumarins as antilymphoedema agents
US4812567A (en) * 1985-10-16 1989-03-14 American Home Products Corporation Polycyclic spiroimides with psychotropic activity
US4704390A (en) * 1986-02-13 1987-11-03 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
US4803203A (en) * 1986-11-05 1989-02-07 Warner-Lambert Company Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
IT1204960B (it) * 1987-03-25 1989-03-10 Zambon Farmaceutici Spa Composti dotati di attivita' antiallergica
WO1989005289A1 (en) * 1987-12-11 1989-06-15 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Novel amines and their use
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
JP2712222B2 (ja) * 1988-01-29 1998-02-10 三菱化学株式会社 抗不安薬
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE3834860A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-19 Basf Ag Heterocyclisch substituierte alkoxycumarine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
IE902750A1 (en) * 1989-07-31 1991-02-27 Sankyo Co Coumarin derivatives, their preparation and their use in the¹treatment of cerebrovascular disorders
DE69024717T2 (de) * 1989-08-17 1997-02-06 Abbott Lab 7-Hydroxy-Cumarine mit Substituenten in 4-Stellung
DE4111861A1 (de) * 1991-04-11 1992-10-15 Schwabe Willmar Gmbh & Co Benzopyranone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
TW203047B (no) * 1991-06-21 1993-04-01 American Home Prod
US5166367A (en) * 1991-06-21 1992-11-24 American Home Products Corporation Antipsychotic benzodioxan derivatives
US5189171A (en) * 1991-06-21 1993-02-23 American Home Products Corporation Antipsychotic benzodioxan derivatives
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5245051A (en) * 1992-09-03 1993-09-14 American Home Products Corporation Antipsychotic chroman derivatives of benzodioxanmethylamine
RU2452732C2 (ru) * 2010-03-31 2012-06-10 Петр Прокофьевич Денисенко Хлорпропоксипроизводные 7-окси-кумарина, обладающие транквилизирующим и гепатопротекторным действием
CN102206214B (zh) * 2011-04-07 2014-03-12 华中科技大学 苯并吡喃酮类衍生物及其应用
CN102267971B (zh) * 2011-08-03 2013-03-27 华中科技大学 脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物及其应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE884459Q (fr) * 1971-05-14 1981-01-26 Boehringer Mannheim Gmbh Derives de la 4-(omega-(coumarine-7-yl-oxy)-alkyl)-piperazine et procede de preparation
GB1457038A (en) * 1973-10-23 1976-12-01 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
US4539207A (en) * 1978-02-13 1985-09-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyrimidine compounds
EP0050396B1 (en) * 1978-10-20 1984-12-27 Beecham Group Plc Coumarin intermediates
DE2901336A1 (de) * 1979-01-15 1980-07-24 Boehringer Mannheim Gmbh Neue arylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
DE3117389A1 (de) * 1981-05-02 1982-11-18 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Benzopyranylether, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FR2519986A1 (fr) * 1982-01-21 1983-07-22 Adir Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Also Published As

Publication number Publication date
EP0175541B1 (en) 1989-02-22
ES8700254A1 (es) 1986-10-16
KR860002504A (ko) 1986-04-26
NZ213254A (en) 1988-04-29
FI853220A0 (fi) 1985-08-21
DK424385A (da) 1986-03-20
EP0175541A1 (en) 1986-03-26
US4701456A (en) 1987-10-20
KR890000496B1 (ko) 1989-03-20
GR852053B (no) 1985-12-19
AU4645385A (en) 1986-03-27
AU579971B2 (en) 1988-12-15
FI853220L (fi) 1986-03-20
PH23751A (en) 1989-11-03
DE3568332D1 (en) 1989-03-30
ES546872A0 (es) 1986-10-16
DK424385D0 (da) 1985-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO853663L (no) Antipsykotiske og anxiolytisk virksomme aminoalkoksy-benzo pyranoner.
US4704390A (en) Phenyl and heterocyclic tetrahydropyridyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
CA1301759C (en) Pyranopyridines having antihypertensive activity
US4782083A (en) 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans useful as anti-hypertensive agents
CA1341370C (en) Fused polycyclic compounds, methods of manufacture, and their use as paf antagonists, antihistamines and/or antiinflammatory agents
EP0086422B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
JPH06506922A (ja) ベンゾピラノン、それらの製造方法、及びそれらの利用
NO158419B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner.
NO320970B1 (no) Piperazin- og piperidinforbindelse, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av de nevnte farmasoytiske sammensetninger, samt anvendelse av disse for behandling av CNS-forstyrrelser
NO162965B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive alfa-(2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno-(3,2-c)-5-pyridyl)-fenyl-eddiksyre-derivater.
CZ290464B6 (cs) 3-Substituované 3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidinové deriváty, jejich příprava a pouľití
US4803203A (en) Phenyl and heterocyclic piperazinyl alkoxy-benzheterocyclic compounds as antipsychotic agents
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
SK280812B6 (sk) 1,3-substituované cykloalkány a 1,3-substituované cykloalkény, spôsoby ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
NO168104B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(pyridinyl)-1h-indol-aminer
NO174050B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzopyranforbindelser
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
NO312835B1 (no) Nye piperizin- og piperidinforbindelser, fremgangsmåte for fremstilling derav, anvendelse derav, farmasöytisk sammensetningog fremstilling av denne
CZ301576B6 (cs) Derivát pyridin-1-oxidu a zpusob jeho premeny na farmaceuticky úcinné slouceniny
DK168291B1 (da) N-substituerede diphenylpiperidiner, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemiddel indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til forebyggelse eller behandling af fedme
US4732984A (en) Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity
NO901652L (no) Angstdempende midler.
CA1248101A (en) Aminoalkoxybenzopyranones as antipsychotic and anxiolytic agents
DK149947B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf
WO1989011476A1 (en) Substituted 2-aminothiazoles as dopaminergic agents