NO851006L - Glyceroleterfosfatider - Google Patents

Glyceroleterfosfatider

Info

Publication number
NO851006L
NO851006L NO851006A NO851006A NO851006L NO 851006 L NO851006 L NO 851006L NO 851006 A NO851006 A NO 851006A NO 851006 A NO851006 A NO 851006A NO 851006 L NO851006 L NO 851006L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residues
mmol
alkyl
multiplet
oxy
Prior art date
Application number
NO851006A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Breuninger
Dieter Schmidt
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO851006L publication Critical patent/NO851006L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/135—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye gloceroleterfosfa-tider med den generelle formel
1 2 3 hvori to av restene R , R og R er Cj Q_2Q-alkylrester med minst 8 C-atomer i rett kjede, hvorunder minst én av disse rester er substituert med minst to C^_^-alkylrester, og summen av C-atomene i de to rester er større enn 20, og den tredje - 4 4 resten er en rest -P(0)(0 )0R , hvori R er en lavere alkyl eller C^_^-cykloalkylrest substituert med en kvaternær ammoniumgruppe eller en C^_^-cykloalkylrest som inneholder et di-(lavere-alkyl)-substituert nitrogenatom. 1 2 3 Alkylrestene R , R og R er fortrinnsvis terpenhydrokarbonrester. Eksempler på slike terpenhydrokarbonrester er rester med formelen
hvori n er et helt tall fra 0 til 4 såsom tetrahydrogeranyl, heksahydrofarnesy1 og spesielt dihydrofytyl.
Eksempler pa rester R 4 er tri-(lavere-alkyl)-ammonium-lavere-alkyl, såsom trimetylamminoetyl og trimetylammonium-butyl; tri-(lavere-alkyl)-arnmonium-C,-_^-cykloalkyl såsom tri-metylammoniumcykloheksyl, og N,N-di-lavere-alkyl-C^_g-azacyk-loalkyl, såsom N,N-dimetylpiperidy1. Den kvaternære ammonium-gruppen i resten R 4 kan også dannes med et nitrogenatom i en 5-til 7-leddet heterocyklisk ring. Eksempler på slike rester R 4 er (N-lavere-alkyl-piperidyl)-lavere-alkyl såsom (N-metyl-piperidyl)-etyl. Uttrykket "lavere" angir spesielt rester med 1 - 6 C-atomer såsom metyl, etyl, propyl, butyl.
En foretrukket gruppe forbindelser med formel I er slike
1 2
hvori R og R er C^Q_2Q-alkylrester med minst 8 C-atomer i rett kjede som er substituert med minst 2 C. _~-alkylrester.
Foretrukne rester R 4 er 2-(trimetylammonium)etyl, 4-(trimetylammonium)butyl, 4-(trimetylammonium)cykloheksyl og
N,N-dimetyl-4-piperidyl.
Forbindelsene med formel I kan fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at man omsetter en glyceroleter med den generelle formel
hvor én av restene R<11>, R<21>og R<31>er hydrogen og de øvrige rester en'som ovenfor definert q_.^-alkylrest, a) med fosforoksyklorid i nærvær av en base og deretter med en alkohol R 4 OH, hvori R 4 har den ovenfor angitte betydning, eller
b) i nærvær av en base med en forbindelse med formel
hvori m er 2 eller 3,
og deretter med et tri-lavere-alkylamin.
Som base kommer spesielt organiske baser, f.eks. terti-ære aminer såsom trietylamin, pyridin eller kollidin i betrakt-ning. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et hydrokarbon såsom benzen eller toluen eller et klorert hydrokarbon såsom kloroform. Hensiktsmessig utføres reaksjonen ved lave temperaturer, f.eks. ved 0°C til romtemperatur, hvorunder man ved omsetning av en forbindelse II med fosforoksyklorid hensiktsmessig tilsettes sistnevnte ved lavere temperaturer, f.eks. ved -78°C til -10°C.
Forbindelsene med formel I kan for fremstilling av kolloidale løsningssystemer såsom liposom- og blandingsmicelle-løsninger f.eks. anvendes for solubilisering av fettløselige legemidler i vandige systemer på lignende måte som naturlige lecitiner.
I forhold til naturlige lecitiner har den nye forbin- deise med formel I f.eks. fordelen av en høyere kjemisk stabi-litet. Videre kan de fremstilles i motsetning til naturlige lecitiner i kjemisk enhetlig form.
For fremstilling av blandingsmiceller kan de nye forbindelser spesielt kombineres med gallesyrer og deres salter, f.eks. cholsyre, glykokolsyre, taurocholsyre, deoksycholsyre, glycodeoksycholsyre, kjenodeoksycholsyre.
Liposom- og blandingsmicelleløsningene som kan fremstilles på basis av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan finne anvendelse for solubilisering av farmasøytika som er tungtløselige eller uløselige i vann, f.eks. benzodiazepi-ner såsom diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, medazepam og bromazepam, eller fettløselige vitaminer såsom vitamin A, D,
E og K. Liposomløsningene som er fremstilt på basis av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse kan for forbedring av stabiliteten inneholde sukre, f.eks. mono- eller disakkari-der såsom glukose, fruktose eller sakkarose, eller sukkerlig-nende polyalkoholer såsom sorbitol eller xylitol.
Forbindelsen med formel I foreligger som indre salt. Det inneholder chirale sentere og kan derfor foreligge i forskjel-lige enantiomere former som likeledes er gjenstand for oppfinnelsen .
Forbindelsen med formel II kan fremstilles ut fra glyce-rolderivater hvori én eller to hydroksygrupper foreligger i beskyttet form på den måte som er angitt nærmere i eksemplene.
Oppfinnelsen anskueliggjøres nærmere gjennom de etterføl-gende eksempler.
EKSEMPEL 1
8,4 mmol trietylamin (destillert over KOH) ble blandet
i 5 ml kloroform (tørket over aluminiumoksyd) ved -78°C under røring med 2,2 mmol nydestillert fosforoksyklorid. Kjølebadet ble erstattet med et isbad og deretter tildryppet vann 2,09 mmol (RS)-2,3-bis-[f(3RS,7R,1lR)-3,7,11,15-tetrametylheksa-decyl)oksijpropanol oppløst i 10 ml tørr kloroform. Deretter rørte man enda én time uten ytterligere kjøling. Etter ny kjøling til 0°C tilsatte man 3,2 mmol cholintosylat i ca. 20 ml tørr pyridin i løpet av ca. 30 minutter under røring. Deretter rørte man reaksjonsblandingen noen timer til ved romtemperatur og lot den så stå natten over. For opparbeiding ble kloroformen fjernet i vannstrålevakuum i 30°C, resten ble blandet med 2 0 mmol kaliumhydrogenkarbonat og 5 ml vann, og blandingen inndampet til tørrhet i vannstrålevakuum. Resten ble tatt opp i diklormetan, blandet med toluen, filtrert og inndampet i vannstrålevakuum. Resten ble kjørt i ca. 30 ml tetrahydrofuran/vann (95:5) flere ganger langsomt gjennom en søyle med 25 g ionebytter Amberlit MB-83. Deretter ble ione-bytteren vasket godt ut med det samme løsningsmiddel. Filtrat og vaskeløsning ble inndampet i vannstrålevakuum. Rester av vann ble fjernet ved avdampning med etanol. Det således erholdte råprodukt ble kromatografert på 100 g kiselgel. Med kloroform/metanol (7:3) erholdtes fargede forurensninger, deretter med kloroform/metanol/vann (60:35:5) reaksjonspro-duktet, 0-C[(RS)-2,3-bis[[(3RS;7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyl-heksadecyl]oksi]propyl^hydroksyfosfenyljcholinhydroksyd (indre salt).
NMR: 0,75 - 0,95 (Multiplett, CH3) 1,0 - 1,8 (bred Multiplett, CH2og CH) 3,39 (bred Siglett, CH3~N) 3,3 - 3,7, 3,7 - 4,1
og 4,1 - 4,5 (3 brede Multipletter, CH2-N, CH2~0 og CH-O. Elementæranalyse for C^gH^QpNOgP:
Beregnet: C 70,45; H 12,32; N 1,71
Funnet: C 70,44; H 12,63; N 1,82 (3,04% vann).
Utgangsmaterialene kan fremstilles som følger:
a) 50 mmol dimetylaminoetanol ble i 25 ml tørr eter blandet med en løsning av 50 mmol p-toluensulfonsyremetylester i 50 ml
tørr eter. Reaksjonsblandingen fikk stå natten over i romtem-
peratur under utelukkelse av fuktighet. Cholintosylatet ble filtrert fra under utelukkelse av fuktighet, vasket med tørr eter og oppbevart tørt. b) En løsning av 1,0 mol dihydrofytol i 1500 ml tørt diklormetan ble blandet med 300 ml tørt pyridin og 1,1 mol toluensul-fonsyreklorid under røring. Løsningen fikk stå natten over i romtemperatur, deretter ble i stor grad løsningsmiddelet avdestillert ved 30°C (badtemperatur), og resten tatt opp i eter. Løsningen ble inndampet, blandet med 200 ml van, 100 g natriumhydrogenkarbonat og 100 ml pyridin og rørt 1 time. Deretter ble løsningen inndampet til tørrhet ved 60°C, resten blandet med 1000 ml toluen og toluenet avdestillert under redusert trykk. Resten ble tatt opp i 500 ml toluen, løsningen filtrert og løsningsmiddelet fjernet, hvorunder man fikk (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl-p-toluen-sulfonat. c) 0,8 g natriumhydrid (80%) ble vasket med 2 ganger 10 ml pentan og blandet med 80 ml dimetylformamid og 1,8 g 1-O-ben-zylglycerol i 10 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt 1 time ved 50 - 60°C under utelukkelse av fuktighet, blandet med 22 mmol (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksa-decyl-p-toluensulfonat i 20 ml dimetylformamid og rørt 1 til 4 timer ved 50 - 60°C. Deretter ble 5 ml vann og 20 ml etanol tilsatt, løsningsmidlene ble avdestillert ved 60°C i vannstrålevakuum og resten tatt opp i eter. Etter opparbeiding av eterløsningen fikk man (RS ) - 1 - (benzyloksy )-2 , 3-bis ^ Jj, 3RS , 7R, 1 IR)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl3oksy3propan som fargeløs olje. d) 4 g (5,4 mmol) av den i avsnitt c) erholdte benzyleter ble hydrogenert i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran og 25 ml etanol over 0,2 g Pd-C (5%) og ga etter kromatografi (RS)-2,3-bis[[(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl]-oksyjpropanol.
EKSEMPEL 2
Analogt med eksempel 1 fikk man ut fra 1 g (1,9 mmol)
(RS)-2,3-bisC[(3RS;7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl) oksy]propanol og 1 g (3,6 mmol) cholintosylat 0,69 g (52,9%) 0-Q£(RS)-2,3-bisCC( 3RS , 7RS ) -3 , 7 , 1 1 -trimetyldodecyl^oksyjpropoksy^Jhydroksy-fosfinyl^cholinhydroksyd (indre salt).
NMR: 0,8 - 0,95 (Multiplett CH3), 1,05 - 1,80 (bred Multiplett, CH2 og CH), 3,21 (Singlett, CH3~N), 3,38 - 4,45 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-0).
Elementæranalyse for CooH„nN0,P:
o o o U b
Beregnet: C 67,32; H 11,89; N 2,07
Funnet: C 67,13; H 11,90; N '2,03 (2,53% vann).
Det som utgangsmateriale anvendte propanolderivat kan fremstilles analogt med eksempel 1, avsnitt b), c) og d) ut fra heksahydrofarnesol.
EKSEMPEL 3
Analogt med eksempel 1 fikk man ut fra 0,9 g (2,4 mmol)
(RS)-2,3-bis (3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl oksy -propanol og 1,2 g (3,95 mmol (4-hydroksybutyl)-trimetylammonium-p-toluensulfonat 0,3 g (17,6%) 4- (RS)-2,3-bis-finyl oksy butyl - trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,78 - 0,90 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,13 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,14 (Singlett, CH-j-N), 3,40 - 4,13 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C^g<H>g^NOgP:
Beregnet: C 68,04; H 11,99; N 1,98
Funnet: C 67,70; H 12,26; N 2,07 (1,31% vann).
EKSEMPEL 4
Ut fra 1 g (1,7 mmol) (RS)-1-0- (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl -2-0- (3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl - glycerol og 0,7 g (2,6 mmol) cholintolsylat fikk man 0,9 g (70,14%) 0- hydroksy (RS)-3- (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyl-heksadecyl oksy -2- (3RS,/RS)-3,7,11-trimetyldodecyl oksy - propoksy fosfinyl cholinhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,80 - 0,97 (Multiplett, CH3), 1,06 - 1,82 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,22 (Singlett, CH3-N), 3,38 - 3,78, 3,78 - 4,06 og 4,06 - 4,44 (3 brede Multipletter, CH2-N, CH2~0 og CH-0).
Elementæranalyse for C^H^gNOgP:
Beregnet: C 69,02; H 12,13; N 1,87
Funnet: C 68,69; H 11,94; N 2,24 (0,80% vann)
Glycerolderivatét som ble anvendt som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: a) 5,25 g (175 mmol) natriumhydrid (80%) ble vasket med 2 x 10 ml pentan. Deretter ble 400ml dimetylformamid og 120 ml
isopropylidenglycerol tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt
1 time ved 60°C. Etter avkjøling til romtemperatur tilsatte man 100 mmol (3RS,7R, 11R)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl-p-toluensulfonat i 100 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt 2 timer ved 60°C. Etter tilsetning av litt vann ble løsningsmiddelet i stor grad fjernet ved 65°C. Resten ble oppslemmet i toluen, filtrert og befridd for løsningsmid-del. Etter kromatografi av råproduktet på kiselgel fikk man (RS)-2,2-dimetyl-4- ["["[( 3RS,7R, 1 1R)-3,7, 1 1 , 1 5-tetrametylheksade-cyl^-oksy3metyl3-1,3-dioksolan. b) 100 mmol av det ifølge a) erholdte dioksolan ble oppløst i 100 ml dioksan, blandet med 10 ml 1n HC1 og oppvarmet i 1 time under tilbakeløp. Deretter ble løsningsmiddelet fjernet, rester av vann drevet ut med toluen og råproduktet kromatografert på kiselgel. Med heksan/eter ble et biprodukt fjernet. (RS)-1-0- (j 3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl3glycerolet, en fargeløs olje, ble eluert med etylacetat. c) 100 mmol av det i b) erholdte glycerolderivat ble omsatt i 10 ml pyridin med 101 mmol tritylklorid natten over ved romtemperatur. Pyridinet ble fjernet under redusert trykk og resten tatt opp i 100 ml eter. Løsningen ble filtrert, eteren fjernet og resten blandet med 10 ml pyridin, 1 ml" vann og 1 g kaliumbikarbonat og rørt 1 time ved romtemperatur. Løs-ningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og rester av fuktighet drevet vekk med toluen. Resten ble tatt opp i toluen og kromatografert på kiselgel med eter/pyridin (99:1). Man fikk (RS)-1-0-[3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl3-3-0-tritylglycerolet som olje. d) 4,5 g (150 mmol) natriumhydrid ble vasket to ganger med pentan og blandet med 300 ml dimetylformamid og 100 mmol
av det ifølge c) fremstilte tritylglycerol. Etter 1 times røring ved 60°C ble reaksjonsblandingen avkjølt og blandet med ca. 120 mmol (3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl-p-toluensulfonat. Reaksjonsblandingen ble rørt 2 timer ved 60°C, løsnings-
middelet fjernet ved 70°C og råproduktet kromatografert på kiselgel med heksan/eter (4:1), hvorved man fikk (RS)-1-0-[( 3RS , 7R, 1 lR)-3 , 7 , 1 1 , 1 5-tetrametylheksadecyl] -2-0-["( 3RS , 7RS ) - 3,7,11-trimetyldodecyl]-3-0-tritylglycerol. e) 100 mmol av det ifølge d) fremstilte tritylglycerol ble oppløst i 100 ml dioksan og 10 ml 1n HC1 og oppvarmet 1 time ved tilbakeløp. Løsningsmiddelet ble fjernet, vannres-ter drevet ut med toluen og resten tatt opp . i petroleter.
Ved -20°C utkrystalliserte trifenylmetanolen og ble frafiltrert. Det inndampede filtrat ble kromatografert på kiselgel med heksan/eter (4:1). Man fikk (RS)-1-O-f(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksadecylJ-2-O-[(3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]-glycerolet som en farveløs olje.
EKSEMPEL 5
Analogt med eksempel 1 fremstilte man ut fra 1,2 g (2,3 mmol) (RS)-2-0-f(RS)-3,7-dimetyloktylJ-1-0-f(3RS,7R,11R)-3,7,-1 1 , 15-tetrametylheksadecyl]glycerol og 0,97 g (3,5 mmol) cholintosylat, 0,95 g (59,8%) 0-[hydroksy ]_(RS )-3-LI( 3RS, 7R, 1 1R) - 3,7,11, 1 5-tetrametylheksadecyl] oksy_]-2-Cr(RS)-3, 7-dimetyloktyl - oksy]propoksy]fosfinyljcholinhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,8 - 0,95 (Multiplett, CH3), 1,05 - 1,80 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,25 (Singlett, CH3~N), 3,40 - 4,5 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-N og CH-0)
Elementæranalyse for C-jgHj-gNOgP:
Beregnet: C 67,32; H 11,89; N 2,07
Funent: C 67,42; H 11,65; N 2,05 (1,57% vann)
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel
4d) og e) ut fra (RS)-1-0- (j 3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyl-heksadecyl] -3-0-tr i ty lglycer in og (RS)-3,7-dimetyloktyl-p-toluensulfonat.
EKSEMPEL 6
Analogt med eksempel 1 fremstilte man ut fra 0,91 g
(1,56 mmol) (RS)-2-0-[(3RS;7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylehek-sadecylJ-1-0- [{ 3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]glycerol og 0,64 g (2,3 mmol) cholintosylat 0,82 g (70,2%) 0-£hydroksy-£(RS)-2-£["(3RS,7R, 1 1R)-3,7, 1 1 , 15-tetrametylheksadecylJoksy-
3-CC(RS,7RS)-3,7, 1 1-trimetyldodecyl] oksy] propoksyj f osf inylj - cholinhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,77 - 1,00 (Multiplett, CH3), 1,05 - 1,90 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,25 (Singlett, CH3~N), 3,38 - 3,78, 3,78 - 4,00 og 4,00 - 4,44 (3 multipletter, CH2-N, CH2-0 og CH-O)
Elementæranalyse for C^H^QNOgP:
Beregnet: C 69,03; H 12,13; N 1,87
Funnet: C 68,87; H 12,29; N 2,00 (1,52% vann).
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel
4d) og e) ut fra (RS )-1-0-[( 3RS , 7RS )-3 , 7 , 1 1-trimetyldodecyl] - 3-0-tritylglycerol og (3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksa-decyl-p-toluensulfonat.
EKSEMPEL 7
Analogt med eksempel 1 fremstilte man ut fra 1g (2,26 mmol) (RS)-2-0- [(RS)-3,7-dimetyloktylJ-1-0-[(3RS,7RS)-3,7,11r trimetyldodecyl]glycerol og 0,93 g (3,4 mmol) cholintosylat 0,9 g (65,6%) 0-fhydroksyQRS)-3-CD3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl Joksy]-2- £C( RS)-3,7-dimetyloktyl]oksy]propoksy]fosfi-nyljcholinhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,8 - 0,95 (Multiplett, CH3), 1,05 - 1,88 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,26 (Singlett, CH3-N), 3,41 - 3,8, 3,8 - 4,06 og 4,06 - 4,44 (3 Multipletter, CH2-N, CH2~0 og CH-0). Elementæranalyse for C^H^<N>OgP:
Beregnet: C 65,20; H 11,61; N 2,30
Funnet: C 64,82; H 11,35; N 2,31 (2,14% vann)
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel
4d) og e) ut fra (RS)-1-0- f( 3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]-3-0-tritylglycerin og (RS)-3,7-dimetyloktyl-p-toluensulfonat.
EKSEMPEL 8
Analogt med eksempel 1 fremstilte man ut fra 1 g (1,9 mmol) (RS)-1-0-QRS)-3,7-dimet<y>lokt<y>l]-2-0- f(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametylheksadecylJglycerol og 0,75 g (2,7 mmol) cholintosylat 600 mg (46%) 0-[hydroksy ["(RS )-2- £[{ 3RS, 7RS, - 1 1RS)-3,7, 1 1 , 15-tetrametylheksadecyl]oksy]-3-[[(RS)-3,7-dime-tyloktylj oksy]propoksyjfosfinyl}cholinhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,8 - 0,95 (Multiplett, CH3), 1,05 - 1,75 (bred Multi plett, CH2og CH), 3,38 (bred Singlett, CH3~N) og 3,3 - 4,5 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-0).
Elementæranalyse for C^g<H>g^<N>OgP:
Beregnet: C 67,32; H 11,89; N 2,07
Funnet: C 66,86; H 12,11; N 1,94 (1,90% vann)
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel
4d) og e) ut fra (RS)- 1-0- Z( RS)-3,7-dimetyloktylJ-3-0-tritylglycerol og (3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl-p-toluensulfonat.
EKSEMPEL 9
Analogt med eksempel 1 fremstilte man ut fra 1 g (1,9 mmol) (RS)-1-0-C(RS)-dimetyloktyl]-2-C(3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]glycerol og 1,5 g (5,5 mmol) cholintosylat 0,82 g (60,2%) 0-fhydroksy[(RS)-2-LC(RS,7RS )-3 , 7 , 1 1 -trimetyldodecyl]-oksy] -3- LX(RS ) -3 , 7-dimetyloktyl] oksy] propoksy]f osf inyl] cholinhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,75 - 0,96 (Multiplett, CH3), 1,05 - 1,81 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,42 (bred Singlett), CH3-N), 3,3 - 4,56 (bred Multiplett, CH2~N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C-^H-ygNOgP:
Beregnet: C 65,20; H 11,61; N 2,30
Funnet: C 65,56; H 11,90; N 2,29 (1,57% vann).
Utgangsmaterialet ble fremstilt analogt med eksempel
4d) og e) ut fra (RS)-1-0-[(RS)-3,7-dimetyloksyl]-3-O-tritylglycerol og (3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl-p-toluensulfonat.
EKSEMPEL 10
Analogt med eksempel 1 fremstilte man ut fra 1 g (1,53 mmol) (RS)-2,3-bis-C[(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksa-decyl3oksy3propanol og 0,7 g (2,3 mmol) (4-hydroksybutyl)-tri-metylammonium-p-toluensulfonat 0,78 g (60,2%) f4-CCC(RS)-2,3-bis[[(3RS,7R,1lR)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl]oksy3-propoksy]hydroksyfosfinyl]oksy]butyl] trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,78 - 0,95 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,11 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,11 (Singlett, CH3-N), 3,33 - 4,02 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-0).
Elementæranalyse for C,-qH.j q^NO^P :
Beregnet: C 70,96; H 12,39; N 1,65
Funnet: C 71,20; H 12,34; N 1,84 (0,98% vann)
(4-hydroksybutyl)-trimetylammonium-p-toluensulfonatet ble fremstilt analogt med eksempel 1, avsnitt a) ut fra 4-dimetyl-aminobutanol.
EKSEMPEL 11
Analogt med eksempel 1 fremstilte man ut fra 12 g (18,4 mmol) (RS)-2,3-bis [[( 3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametylheksa-decyl]oksy^Jpropanol og 10,4 g (34,3 mmol) (4-hydroksybutyl)-trimetylammonium-p-toluensulf onat 8 g (51,4%) ^4-£££(RS )-2 , 3-bis [[(3RS,7RS, 1 lRS)-3,7, 1 1 , 15-tetrametylheksadecyl] oksyjpropoksy]hydroksyfosfinyl]oksy]butyl]trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt).
NMR: praktisk talt identisk med spekteret for forbindelsen
fra eksempel 10.
Elementæranalyse for C^gH^^NOgP:
Beregnet: C 70,96; H 12,39
Funnet: C 70,52; H 12,37 (0,25% vann).
EKSEMPEL 12
Analogt med eksempel 1 fremstilte man ut fra 1 g (1,71 mmol) (RS)-1-0- [(3RS,7R,1 IR)-3,7,11,15-tetrametylheksadecylJ-2-0-[(3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyljglycerol og 0,78 g (2,6 mmol) (4-hydroksybutyl)-trimetylammonium-p-toluensulfonat 0,83 g [4-[L(hydroksy-][(RS)-3-(L£j3RS'7R' I lR)-3,7, 1 1 , 15-tetrame-tylheksadecyl] oksy] -2-[[(3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]-oksy]propoksy]fosfinyl]oksy]butylJtrimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt).
NMR: 0,84 - 0,92 (Multiplett,CH3), 1,05 - 2,10 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,12 (Singlett, CH3~N), 3,30 - 4,05 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C^Hg^NOgP:
Beregnet: C 69,63; H 12,21; N 1,80
Funnet: C 69,71; H 12,48; N 2,17 (1,23% vann).
EKSEMPEL 13
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,7 g (42,3%)
[4-CChydroksy- [(RS)-3- CD 3RS , 7R, 11R)-3,7,11,1 5-tetrametylhek-sadecyl]oksy]-2- CQ RS ) _3 , 7-dimetyloktyl] oksy]-propoksy] f osf i-nyl] oksy] butyl] trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt") ut fra 1,2 g (2,34 mmol) (RS)-2-0- [(RS)-3,7-dimetyloktyl]-1-0-[(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl] glycerol og 1,06 g (3,49 mmol) (4-hydroksybutyl)-trimetylammonium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,80 - 0,97 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,30 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,18 (Singlett, CH3-N), 3,38 - 4,15 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-0).
Elementæranalyse for C4Q<Hg>4<N>06P:
Beregnet: C 68,04; H 11,99; N 1,98
Funnet: C 68,37; H 11,77; N 1,99 (2,46%'vann).
EKSEMPEL 14
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,85 g ^4-CChydroksy-DRS)-2-CD3RS'7R' 1 1R)-3,7, 1 1 , 15-tetrametylheksadecylJoksy7-3- CC( 3RS , 7RS ) -3 , 7 , 1 1 -trimetyldodecyl] oksyjpropoksy] f osf inylj - oksy]butyl] trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt) ut fra 0,91 g (1,56 mmol) (RS)-2-0-D3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyl-heksadecyl]- 1-0-£( 3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]glycerol og 0,71 g (2,34 mmol) (4-hydroksybutyl)-trimetylammonium-p-toluensulf onat .
NMR: 0,80 -0,97 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,44 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,14 (Singlett, CH3-N), 3,38 - 4,00 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C^Hg^NOgP:
Beregnet: C 69,63; H 12,21; N 1,80
Funnet: C 69,83; H 11,85; N 1,44 (1,40% vann).
EKSEMPEL 15
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,9 g (62,7%) ^4- [ChYdroksy- [} RS ) "3- CD 3RS' 7RS ) -3 , 7 , 1 1 -trimetyldodecyl] - oksy]-2- RS ) -3 , 7-dimetyloktyl]oksy] propoksyjf osf inyl]oksyJ-butyl] trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt) ut fra 1 g (2,26 mmol) (RS )-2-0- f( RS )-3 , 7-dimetyloktyl"]-1 - 0-[( 3RS, 7RS) - 3,7,11-trimetyldodecyl]glycerol og 1,03 g (3,4 mmol) (4-hydrok-
sybutyl)-trimetylammonium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,80 - 0,97 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,15 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,18 (Singlett, CH-j-N) , 3,38 - 4,10 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C-^H^NOgP:
Beregnet: C 66,10; H 11,73; N 2,20
Funnet: C 65,61; H 11,43; N 2,19 (1,22% vann).
EKSEMPEL 16
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,7 2 g (53,0%)
[4-[[hydroksy- [(RS ) -2- [.[( 3RS , 7RS , 1 lRS)-3,7, 1 1 , 15-tetrametyl-heksadecyl] oksyJ-3-£[(RS ) - 3 , 7-dimetyloktyl]oksy]propoksy3f os-finyl]oksy]butyl] trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt) ut fra 1 g (1,92 mmol) (RS)-1-0-£(RS)-3,7-dimetyloktyl]-2-O-Q 3RS, 7RS, 1 1RS)-3,7, 1 1 , 1 5-tetrametylheksadecylJ glycerol
og 1,5 g (4,95 mmol) (4-hydroksybutyl)-trimetylammonium-p-toluensulf onat .
NMR: 0,80 - 0,95 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,44 (bred Multiplett, CH2og CH); 3,30 (bred Singlett, CH3~N), 3,3 - 4,1 (bred Multiplett, CH2-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C^QHg^NOgP:
Beregnet: C 68,04; H 11,99; N 1,98
Funnet: C 68,12; H 12,44; N 1,95 (1,59% vann)
EKSEMPEL 17
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,5 g ["4-£.[hydrok-syC(RS)-2- [Q(3RS,7RS)-3,7, 1 1 -trimetyldodecyl] oksy]-3-[["(RS ) - 3,7-dimetyloktyl]oksy]propoksyJfosfinyl] oksy]butyl]trimetylammoniumhydroksyd ( innvendig salt) ut fra 1 g (2,26 mmol)
(RS)-1-0-["(RS)-dimetyloktyl] -2-0-[( 3RS , 7RS )-3 , 7 , 1 1-trimetyldodecyl]glycerol og 1,8 g (5,9 mmol) (4-hydroksybutyl)-trime-tylammonium-p-toluensulf onat.
NMR: 0,75 - 0,95 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,42 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,34 (bred Singlett, CH3~N), 3,40 - 4,15 (bred Multiplett, CH2~N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C^H^NOgP:
Beregnet: C 66,10; H 11,73; N 2,20
Funnet: C 66,10; H 11,88; N 2,24 (2,73% vann).
EKSEMPEL 18
Analogt med eksepel 1 fremstilte man 0,9 g (74,9%) [jcis/- trans)-4- [ { £(RS )-2 , 3-bis [[( 3RS, 7R, 1 lR)-3,7, 1 1 , 1 5-tetrametyl-heksadecyl] oksyj propoksy]hydroksyf osf inyl] oksyj cykloheksyl] - trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt) ut fra 0,9 g (1,38 mmol (RS)-2,3-bis[[(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksade-cyl] -oksy]propanol og 0,69 g (2,1 mmol) (4-hydroksycyklohek-syl)-trimetylammonium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,80 - 0,96 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,44 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,08 (Singlett, CH3~N), 3,33 - 4,0 (bred Multiplett, CH-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C52H1Q^NOgP:
Beregnet: C 71,59; N 12,25; N 1,61
Funnet: C 71,40; H 12,07; N 1,92 (1,47% vann).
4-hydroksycykloheksyl)-trimetylammonium-p-toluensulfonatet ble fremstilt analogt med eksempel 1, avsnitt a) ut fra cis/trans-4-dimetylamino-cykloheksanol.
EKSEMPEL 19
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,7 g (39,6%)
[(cis/trans )-4-[(RS )-2 , 3-bis CC( 3RS, 7RS ) -3 , 7 , 1 1-trimetyldodecyl] oksy]propoksy]hydroksyfosfinyl]oksy]cykloheksylJtrimetyl-ammoniumhydroksyd (innvendig salt) ut fra 0,9 g (2,42 mmol)
(RS)-2,3-bis C£( 3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl^oksy^propanol og 0,87 g (2,64 mmol) (4-hydroksycykloheksyl)-trimetylammoni-um-p-toluensulf onat .
NMR: 0,80 - 0,97 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,75 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,10 (Singlett, CH3~N), 3,35 - 4,15 (bred Multiplett, CH-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C^HggNO^P:
Beregnet: C 68,90; H 11,84; N 1,91
Funnet: C 68,31; H 11,49; N 1,61 (2,85% vann).
EKSEMPEL 20
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,8 g (58,1%)
[(cis/trans )-4-C[hydroksy- [(RS)-3- [[( 3RS,7R, 1 1R)-3 , 7 , 1 1 , 1 5-tetrametylheksydecyl3oksy3-2-]l[,( 3RS, 7RS ) -3 , 7 , 1 1 -trimetyldodecyl3oksy]propoksy]fosfinyl]oksy]cykloheksylJtrimetylammonium-hydroksyd (innvendig salt) ut fra 1 g (1,72 mmol) (RS)-1-0-
[(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksyldecyl]-2-0-£(3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]glycerol og 0,86 g (2,6 mmol) (4-hydrok-sycykloheksyl )-trimetylammonium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,7 9 - 0,9 7 (Multiplett, CH3), 1,0 0 - 2,5 0 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,09 (Singlett, CH3~N), 3,38 - 3,97 (bred Multiplett, CH-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C „ -.H^ ,N0^P:
4/ 96 6 •Beregnet: C 70,37; H 12,06; N 1,75 Funnet: C 70,00; H 12,13; N 1,99 (1,3% vann).
EKSEMPEL 21
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,96 g (56%)
[(cis/trans )-4-[[hydroksy- £(RS)-3-£E( 3RS, 7R, 1 1R)-3 , 7 , 1 1 , 1 5-tetrametylheksadecyl]oksy]-2- C£(RS)-3,7-dimetyloktylJoksyJ-propoksy]fosfinyljoksyjcykloheksyljtrimetyl-ammoniumhydroksyd (innvendig salt) ut fra 1,2 g (2,34 mmol) (RS)-2-0-£(RS)-3 , 7-dimetyloktyl] -1-0-[(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylheksade-cyl3glycerol og 1,16 g (3,52 mmol) (4-hydroksycykloheksyl)-trimetylammonium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,80 - 1,00 (Multiplett, CH3), 1,10 - 2,50 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,14 (Singlett, CH3~N), 3,40 - 4,20 (bred Multiplett, CH-N, CH2~0 og CH-O).
EKSEMPEL 22
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,7 g (56%) £(cis/- trans)-4-£fhydroksy-[(RS)-2-[[(3RS,7R, 1 1R)-3,7, 1 1 , 15-tetrame-tylheksadecyl]oksy] -3-£C( 3RS, 7RS ) -3 , 7 , 1 1-trimetyldodecyl] oksy] - propoksy]fosfinyl]oksyJcykloheksyl]trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt) ut fra 0,91 g (1,56 mmol) (RS)-2-0- £( 3RS,7R-1lR)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl] -1-0-Q( 3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]glycerol og 0,8 g (2,43 mmol) (4-hydroksycyk-loheksyl )-trimetylammonium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,78 - 0,93 (Multiplett, CH3), 1,05 - 2,44 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,06 (Singlett, CH3~N), 3,37 - 3,95 (bred Multiplett, CH-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C . -,Hn ,N0,P:
■ 4/966
Beregnet: C 70,37; H 12,06; N 1,75
Funnet: C 70,13; H 12,19; N 1,86 (2,57% vann).
EKSEMPEL 2 3
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 1 g (74,3%) [(cis/- trans ) -4- [[hydroksy- [(RS) -3- [[( 3RS, 7RS ) -3 , 7 , 1 1 -trimetyldodecyl]oksy]-2- [[(RS ) - 3 , 7-dimetyloktyl] oksy] propoksy] f osf inylj - oksy]cykloheksyl]trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt)
ut fra 0,9 g (2,03 mmol) (RS)-2-0- [(RS)-3,7-dimetyloktyl]-1-0-[( 3RS,7RS)-3,7,11-trimetyldodecyl]glycerol og 1,12 g (3,4 mmol) (4-hydroksycykloheksyl)-trimetylammonium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,80 - 1,00 (Multiplett, CH3), 1,08 - 2,50 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,14 (Singlett, CH3-N), 3,40 - 4,00 (bred Multiplett, CH-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C,_,H-7,N0.rP:
J 37 76 d
Beregnet: C 67,13; H 11,75; N 2,12
Funnet: C 66,76; H 11,35; N 2,05 (1,06% vann).
EKSEMPEL 2 4
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,4 g [(cis/trans)-4-[hydroksy- [(RS)-2- [[(3RS,7RS, 1 1 RS )-3 , 7 , 1 1 , 1 5-tetrametylheksa-decyl] oksyJ-3- [[(RS ) -3 , 7-dimetyloktyl] oksy]propoksy] fosf inyl] - oksyJcykloheksyl] trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt)
ut fra 0,9 g (1,76 mmol) (RS ) - 1-o[(RS )-3 , 7-dimetyloktylJ-2-0-[ i3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl] glycerol og 1,2 g (3,64 mmol) (4-hydroksycykloheksyl)-trimetylammonium-p-toluensulf onat .
NMR: 0,77 - 0,95 (Multiplett, CH3), 1,00 - 2,65 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,20 (Singlett, CH3~N), 3,33 - 4,23 (bred Multiplett, CH-N, CH2-0 og CH-O).
Elementæranalyse for C^HggNOgP:
Beregnet: C 68,90; H 11,84; N 1,91
Funent: C 68,62; H 11,55; N 1,74 (2,83% vann).
EKSEMPEL 25
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,4 g [(cis/trans)-4-[[hydroksy-[(RS)-2-[[( 3RS, 7RS )-3 , 7 , 1 1 -trimetyldodecyljoksy]-3-fLD RS ) -3 , 7-dimetyloktyl3 oksy]propoksy]f osf iny^oksyjcyklo-heksyl] trimetylammoniumhydroksyd (innvendig salt ut fra 1 g (2,26 mmol) (RS ) - 1 -0- [(RS) - dimetyloktyl]-2-0- [( 3RS, 7RS )-3 , 7 , 1 1 - trimetyldodecyl glycerol og 2,1 g (6,37 mmol) (4-hydroksycyk-loheksyl )-trimetylammonium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,77 - 0,85 (Multiplett, CH3), 1,00 - 1,83 og 2,08 -
2,58 (2 brede Multipletter, CH2og CH), 3,25 (bred Singlett, CH3-N), 3,33 - 4,25 (bred Multiplett, CH-N, CH^-O og CH-O).
EKSEMPEL 26
Analogt med eksempel 1 fremstilte man 0,5- g (38,7%) _ 4- [[[(RS)-2,3-bis [[( 3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametylheksa-decyl] oksy]propoksy]hydroksyfosfinyl]oksy3-1,1-dimetylpiperidi-niumhydroksyd (innvendig salt) ut fra 1 g (1,53 mmol) (RS)-2,3-bis£C(3RS,7R, 1 1R)-3,7, 1 1 , 1 5-tetrametylheksadecyl]-oksy] - propanol og 1,3 g (4,3 mmol) 4-hydroksy-1,1-dimetyl-piperidi-nium-p-toluensulfonat.
NMR: 0,78 - 0,93 (Multiplett, CH3), 0,97 - 1,72 (bred Multiplett, CH2og CH, alkylkjede), 2,00 - 2,30 og 2,70 - 2,97
(2 brede Multipletter, CH2, ring), 3,29 (bred Singlett, CH3-N), 3,34 - 2,98 (bred Multiplett, CH2~N, CH2-0 og CH-O-P), ca. 4,44 (bred Multiplett, CH-O).
Elementæranalyse for C^^H.n„NO^P:
J 50 102 6
Beregnet: C 71,13; H 12,18; N 1,66
Funnet: C 70,42; H 12,03; N 1,68 (0,57% vann).
4-hydroksy- 1 , 1 -dimetylpiperidinium-p-toluensulfonatet ble fremstilt analogt med eksempel 1, avsnitt .a) ut fra 4-hydroksy-1-metylpiperidin.
EKSEMPEL 27
1 mmol (S)-2,3-bis[[(3R,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyl-heksadecyl] oksy]propanol ble oppløst i 7,5 ml toluen og løs-ningen blandet med 1,5 mmol trietylamin og ved 0°C i løpet av 30 minutter med 1,5 mmol 2-klor-1,3,2-dioksafosfolan-2-oksyd i 2 ml toluen. Reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere 5 timer ved romtemperatur, det utfelte hydroklorid frafiltrert under utelukkelse av fuktighet og filtratet inndampet under redusert trykk. Resten ble blandet med 7,5 ml av en løsning av 4 g trimetylamin i 100 ml acetonitril og omsatt natten over ved 70°C i trykkolbe, hvorved produktet delvis falt ut. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, resten oppløst i metanol og kjørt flere ganger over 20 g ionebytter-Amberlite MB-3. Løsningsmiddelet ble fjernet og råproduktet kromatografert på kiselgel med kloroform/metanol/vann (60:35:5). Man fikk 0- [[(S)-2,3-bis[ l(3R,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametylhek-sadecyljoksy]propyl]hydroksyfosfinyl]cholinhydroksyd (innvendig salt) i et utbytte på 76,6%.
NMR-spekteret var praktisk talt identisk med det erholdte produkt man fikk i eksempel 1.
EKSEMPEL 28
Analogt med eksempel 1 fikk man 1-^2-£Cf(RS)-2, 3- b±s[[_-(3Rs,7RS, 1 1RS)-3,7, 1 1 , 1 5-tetrametylheksadecyl] oksy] propoksyj - hydroksyfosfinyl]oksy]etyl]-1-metylpiperidiniumhydroksyd (innvendig salt) ut fra (RS)-2,3-bis ET(3RS,7RS,11RS)-3,7,11-15-tetrametylheksadecyl] oksyjpropanol og 1 - ^2-hydroksyetyl] -1 - metyl-piperidinium-p-toluensulfonat, utbytte 76%.
NMR: 0,86 - 0,91 (Multiplett, 10 CH3), 1,05 - 1,70 (bred Multiplett, CH2og CH), 1,89 - 2,15 (Multiplett, 3 CH2i piperi-dinringen), 3,18 (Singlett, CH3-N), 3,36 - 3,74, 3,88 og 4,23 - 4,32 (bred Multiplett, Triplett og Multiplett, CH2~0, CHO og CH2-N) .
1-[2-hydroksyetyl] -1-metyl-piperidinium-p-toluensulfonatet kan fremstilles analogt med eksempel 1a) ut fra 1-(2-hydroksyetyl)-piperidin.
EKSEMPEL 2 9
Analogt med eksempel 1 får man O-Chydroksy-£(RS)-2-££oktadecyl] oksy]-3-£C( 3RS , 7RS , 1 1 RS )-3 , 7 , 1 1 , 1 5-tetrametylhek-sadecyl] oksy]propoksy]fosfinyljcholinhydroksyd (innvendig salt) ut fra (RS)-2-0-[oktadecyl3-1-0-£(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,-15-tetrametylheksadecyl] glycerol og cholintosylat.
NMR: 0,83 - 0,93 (Multiplett, 6 CH3), 1,0 - 1,68 (bred Multiplett, CH2og CH), 3,22 (Singlett, CH3-N), 3,41 - 3,70, 3,90 og 4,21 - 4,33 (bred Multiplett, Triplett og Multiplett, CH2-0, CHO og CH2-N)..
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt med eksempel 4d) og e) ut fra (RS)-1-0-[( 3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametyl-heksadecyl]-3-O-tritylglycerol og n-oktadecyl-p-toluensulfonat.
EKSEMPEL 30
Analogt med eksempel 1 får man 0-[[.1 ,3-bisf[{3RS,7RS,-11RS) — 3,7,11,15-tetrametylheksadecyl] oksy]isopropyljhydroksy-fosfinyl]cholinhydroksyd (innvendig salt) ut fra 1,3-bis-CC(3RS,7RS, 1 1RS)-3,7, 1 1 , 1 5-tetrametylheksadecyl"] oksy3propan-2-ol og cholintosylat.
NMR: 0,85 - 0,92 (Multiplett, 10CH3) 1,0 - 1,68 (Multiplett, CH2og CH), 3,22 (Singlett, CH3-N), 3,43 - 3,58 og 3,58 - 3,67 (2 Multipletter, CH2-0 og CH2N), 4,24 - 4,41 (Multiplett, CH-0-P-0-CH2).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
a) Analogt med eksempel 4b) fremstilles (RS)-1-0- [( 3RS,-7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl]glycerol. b) Det under a) erholdte glycerolderivat monotosyleres til ["(RS)-3- C[(3RS,7RS, 1 lRS)-3,7, 1 1 , 15-tetrametylheksa-decyl]oksy]-2-hydroksy] propyl-p-toluensulfonat. c) Det i b) erholdte toluensulfonat omsettes med 5 ganger den molare mengde dihydrofytol hvori den 1,2-ganger
molare mengde natriumhydrid først ble oppløst ved 9 0°C. Etter ferdig reaksjon adskilles overskuddet dihydrofytol og natrium-p-toluensulfonatet fra 1,3-bis-CC( 3RS,7RS,-11RS)-3,7,11,15-tetrametylheksadecyl] oksy] propan-2-ol.
EKSEMPEL 31
Analogt med eksempel 1 får man 0-[hydroksy [(RS ) -1 -[[.-oktadecyl]oksy3-3-[C(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametylheksa-decyl]oksy]isopropoksy]fosfinyl^cholinhydroksyd (innvendig salt) ut fra (RS)-1-0-toktadecyl]-3-0-[(3RS,7RS,11RS)-3,7,11,-15-tetrametylheksadecyl]-glycerol og cholintosylat.
NMR: 0,84 - 0,91 (Multiplett, 6 CH3), 1,0 - 1,45, 1,27 og 1,45 - 1,67 (Multiplett, Singlett og Multiplett, CH2og CH), 3,22 (Singlett, CH3~N), 3,04 - 3,70 (Multiplett, CH2-N og CH2-0), 4,23 - 4,42 (Multiplett, CH-0-P-0CH2).
Utgangsmaterialet kan fremstilles analogt med eksempel 30c) ved anvendelse av oktadekanol i stedet for dihydrofytol.
EKSEMPEL 32
1,0 g av den i eksempel 10 fremstilte forbindelse, 2,4 g sakkarose og 7,5 ml vann røres kraftig 1 time med en magnetrø-rer. Derunder dannes en melkeaktig dispersjon som hovedsakelig inneholder multilamellære liposomer.
Denne dispersjon behandles så (ved 20°C, pH 7,0 og under N2~gjennomblåsning) i 20 minutter med ultralys (Branson Soni-fier B-12), hvorunder det dannes en svakt opaleserende liposom-løsning, som hovedsakelig består av små, monolamellære liposomer .
For å fjerne grovere partikler sentrifugerer man løsnin-gen så og filtrerer den gjennom 0,22u Millipore-filter. Så fyller den i ampuller og varmesteriliserer (20 minutter ved 1 20°C).
EKSEMPEL 3 3
. I den svakt opaleserende liposomløsning fremstilt i eksempel 32 oppløses før filtreringen 4,1 mg/ml diazepam. Deretter går man frem som ovenfor. Man får derved en diazepam-injeksjonsløsning som er stabil i flere måneder.
EKSEMPEL 3 4
0,78 g Na-glykocholat og 1,02 g av den i eksempel 10 fremstilte forbindelse oppløses i 10 ml metanol. Ved rask fordampning i vakuum fremstiller man en tynn film på veggen av en kolbe ut fra denne løsning. Denne oppløses igjen ved tilsetning av 8,38 ml vann, hvorved det dannes en klar blan-dingsmicelleløsning.
Etter filtrering gjennom 0,22u Millipore-filter fylles micelle-løsning i ampuller og steriliseres (20 minutter ved 120°C).

Claims (9)

1. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel
12 3 hvori to av restene R , R og R er C^Q _3Q <-a> lkylrester med minst 8 C-atomer i rett kjede, hvorunder minst en av disse restene er substituert med minst 2 C-^^ -alkylrester, og summen av C-atomene i de to rester er større enn 20, og den - 4 4 tredje rest er en rest -P(0) (0 )OR , hvori R er en lavere-alkyl eller C5 _7~ cykloalkylrest substituert med en quarternær-ammoniumgruppe eller en C^ _^ -cykloalkylrest som inneholder et di-(laverealkyl)-substituert nitrogenatom.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert 1 2 ved at R og R er C^ q_^^ <a> lkylrester med minst 8 C-atomer i rett kjede, som alltid er substituert med minst 2 C^ _3 _ alkylrester.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakter i-12 3 sert ved at to av restene R , R og R er rester med formelen
hvori n er et heltall fra o-4.
4. Forbindelser ifølge krav 3, karakterisert 12 3 ved at to av restene R , R og R er tetrahydrogeranyl, heksahydrofarnesyl eller dihydrofytyl.
5. Forbindelse ifølge kravene 1-4, karakterisert ved at R 4 er tri-(laverealkyl)-ammoniumlaverealkyl, tri-(lagerealkyl)-ammonium-C^ _^ -cykloalky1 eller N,N-di-lavere-alkyl-C4 _gazacykloalkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1-5, karakterisert ved at R <4> er 2-(trimetylammonium)etyl, 4-(trimetylammonium) -butyl, 4-(trimetylammonium)cykloheksyl eller N,N-dimetyl-4-piperidyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er [ 4-[ [ [ (RS)-2 , 3-Bis [ [ (3RS, 7RS, URS)-3 , 7 ,11,15-tetrametylheksadecy1]oksy]propoksy]hydroksyfosfinyl]oksy]-butyl]trimetyl-ammoniumhydroksyd (innersalt).
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 1 med den generelle formel
12 3 hvori to av restene R , R og R er C1Q _3Q -alkylrester med minst 8 C-atomer i rett kjede, hvorunder minst en av disse rester er substituert med minst 2 C^^ -alkylrester, og summen av C-atomene i de to restene er større enn 20; og den tredje - 4 4 rest er en rest -P(0)(0 )OR , hvori R er en lavere alkyl eller C^ _^ -cykloalkylrest substituert med en quarternær ammoniumgruppe eller en C^ _^ cykloalkylrest inneholdende et di-(lavere-alkyl) substituert nitrogenatom, karakterisert ved at man omsetter en glyserol-éter med den generelle formel
11 21 31 hvorunder en av restene R , R , og R er hydrogen og de øvrige rester en C-^^ Q <-a> lkylre st som definert forut, a) med fosforoksyklorid i nærvær av en base og deretter med 4 4 en alkohol R OH, hvori R har den ovenfor angitte betydning, ellerb) i nærvær av en base med en forbindelse med den generelle formel
hvori m er 2 eller 3, og deretter med et tri-lavere-alkylamin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser ifølge krav 2-7.
NO851006A 1984-03-15 1985-03-14 Glyceroleterfosfatider NO851006L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH128784 1984-03-15
CH49185 1985-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO851006L true NO851006L (no) 1985-09-16

Family

ID=25684726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO851006A NO851006L (no) 1984-03-15 1985-03-14 Glyceroleterfosfatider

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4694084A (no)
EP (1) EP0154977B1 (no)
AR (1) AR241022A1 (no)
AU (1) AU574440B2 (no)
CA (1) CA1264162A (no)
DE (1) DE3570239D1 (no)
DK (1) DK117985A (no)
ES (2) ES8606233A1 (no)
FI (1) FI78299C (no)
HU (1) HU195828B (no)
IL (1) IL74540A (no)
MC (1) MC1649A1 (no)
NO (1) NO851006L (no)
NZ (1) NZ211368A (no)
PH (1) PH20750A (no)
PT (1) PT80112B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1319886C (en) 1987-02-03 1993-07-06 Alberto Ferro Mixed micelle solutions
CN1017435B (zh) * 1987-03-24 1992-07-15 日本化学医药株式会社 新的甘油衍生物的制备方法
CA2033725C (en) * 1990-01-24 2001-05-29 Folker Pittrof Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid
FR2687314A1 (fr) * 1992-02-18 1993-08-20 Oreal Dispersion de vesicules lipidiques, composition cosmetique et/ou pharmaceutique la contenant et procede de preparation de ladite dispersion.
AU2245295A (en) * 1994-04-15 1995-11-10 Hemagen/Pfc Fluorochemical emulsions containing 1,3-dialkylglycerophosphoryl choline surfactants and methods of use
JP2740153B2 (ja) * 1995-03-07 1998-04-15 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー 混合ミセル
CA2453441C (en) * 2001-07-13 2011-10-18 Nanocarrier Co., Ltd. Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof
AU2002951216A0 (en) * 2002-09-05 2002-09-19 Dbl Australia Pty Ltd Surfactants and lyotropic phases formed therefrom
JP2007504256A (ja) * 2003-09-01 2007-03-01 メイン・ファ−マ・インタ−ナショナル・プロプライエタリ−・リミテッド 生物活性剤の送達のための組成物及び方法
DE102005016152A1 (de) * 2005-04-07 2006-10-12 Basf Ag Herstellung von (Co)Tensiden durch Umsetzung von Polyolen mit Olefinen
CA3165769A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
WO2016037128A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Nano Precision Medical, Inc. Polymeric stabilizing formulations
US12071516B2 (en) 2014-09-04 2024-08-27 Nano Precision Medical, Inc. Polymeric stabilizing formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1202370B (it) * 1976-07-12 1989-02-09 Hoffmann La Roche Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti
DE2820893C2 (de) * 1978-05-12 1986-02-20 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
CA1173360A (en) * 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
DE3011738A1 (de) * 1980-03-26 1981-10-01 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Neue glycerin-3-phosphorsaeurehalogenalkylester
IL64397A0 (en) * 1981-01-07 1982-02-28 Weder Hans G Process for the preparation of liposomal medicaments
US4493832A (en) * 1981-07-03 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same
US4562179A (en) * 1982-04-19 1985-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same
JPS59163389A (ja) * 1983-03-07 1984-09-14 Takeda Chem Ind Ltd リン脂質
JPS59184195A (ja) * 1983-04-04 1984-10-19 Takeda Chem Ind Ltd グリセロ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ES550920A0 (es) 1987-02-16
PT80112A (en) 1985-04-01
AR241022A1 (es) 1991-04-30
CA1264162A (en) 1990-01-02
AR241022A2 (es) 1991-04-30
AU3971085A (en) 1985-09-19
DK117985A (da) 1985-09-16
IL74540A (en) 1989-02-28
EP0154977B1 (de) 1989-05-17
AU574440B2 (en) 1988-07-07
ES8703481A1 (es) 1987-02-16
MC1649A1 (fr) 1986-04-07
PT80112B (en) 1987-03-24
NZ211368A (en) 1988-11-29
FI850972A0 (fi) 1985-03-12
DE3570239D1 (en) 1989-06-22
DK117985D0 (da) 1985-03-14
HU195828B (en) 1988-07-28
IL74540A0 (en) 1985-06-30
HUT36824A (en) 1985-10-28
EP0154977A3 (en) 1986-02-19
FI78299B (fi) 1989-03-31
ES541242A0 (es) 1986-04-16
US4694084A (en) 1987-09-15
EP0154977A2 (de) 1985-09-18
ES8606233A1 (es) 1986-04-16
PH20750A (en) 1987-04-02
FI850972L (fi) 1985-09-16
FI78299C (fi) 1989-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO851006L (no) Glyceroleterfosfatider
DE69431596T2 (de) (phospho)lipide zum bekämpfen einer hepatitis b-infektion
DE3689369T2 (de) Terpen-amino-Alkohole und deren medizinische Verwendung.
EP0699655B1 (en) Process for the preparation of quaternary diesters
US4562179A (en) Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same
DD151931A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer polyolderivate
JPS60100544A (ja) 新規なグリセリン誘導体，その製造方法及びその誘導体を含有する薬剤
DE3307925A1 (de) Neue 0-acyl-alkandiol-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0184905B1 (en) 2-acetoacetylglycerol derivatives, their production and use
DE2203837C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzylphosphonaten
WO1984000367A1 (en) New glycerine derivatives for the synthesis of phospholipides
DD210027B3 (de) Verfahren zur herstellung von carbacyclinderivaten
US6531614B2 (en) Method of prostaglandin synthesis
EP0002062B1 (de) Phosphororganische Ringverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
CA2027602A1 (en) Pharmaceutical epinephrine-pilocarpine derivatives
JPH0853479A (ja) ホスホン酸エステル及び該化合物の製法
KR100297180B1 (ko) 인지질유도체및이의제조방법
DE69016270T2 (de) P-substituierte Propanphosphinsäureverbindungen.
EP0229128B1 (de) Glycero-3(2)-phospho-l-serinderivate und diese enthaltende pharmazeutischen präparate
EP0391850B1 (de) Ungesättigte Aminodicarbonsäurederivate
DE3535766A1 (de) Neue 5-fluor-2&#39;-desoxyuridin-derivate und salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und anti-tumormittel mit einem gehalt derselben
DD236731B3 (de) Verfahren zur herstellung von neuen in 5-stellung substituierten 5,10-dihydro-11h-dibenzo|b,e¨|1,4¨diazepin-11-onen
US4703130A (en) Antihypertensive phosphate derivatives
JPS6123178B2 (no)
DE2240211A1 (de) Fluorsubstituierte 3-(methylamino)- und 3-(dimethylamino)-tetrahydrocarbazole