FI78299C - Glycerineterfosfatider och foerfarande foer deras framstaellning. - Google Patents

Glycerineterfosfatider och foerfarande foer deras framstaellning. Download PDF

Info

Publication number
FI78299C
FI78299C FI850972A FI850972A FI78299C FI 78299 C FI78299 C FI 78299C FI 850972 A FI850972 A FI 850972A FI 850972 A FI850972 A FI 850972A FI 78299 C FI78299 C FI 78299C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
glycerol ether
oxy
mmol
Prior art date
Application number
FI850972A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI850972A0 (fi
FI78299B (fi
FI850972L (fi
Inventor
Manfred Breuninger
Dieter Schmidt
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI850972A0 publication Critical patent/FI850972A0/fi
Publication of FI850972L publication Critical patent/FI850972L/fi
Publication of FI78299B publication Critical patent/FI78299B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78299C publication Critical patent/FI78299C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/135—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups having more than one ether bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/164—Unsaturated ethers containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

j 78299
Glyseriinieetterifosfatideja ja menetelmä niiden valmistamiseksi
Keksintö koskee uusia glyseriinieetterifosfatideja, 5 joiden kaava on CHo-O-R1 | CH-O-R2 (I)
1° I
CH2-0-Rj 12 1 jossa kaksi substituenteista R , R ja RJ tarkoittaa Cjq.^q-alkyyliryhmää, jossa on vähintään 8 C-atomia suorassa ket-15 jussa, jolloin ainakin toinen näistä ryhmistä on substi-tuoitu vähintään kahdella C^^-alkyyliradikaalilla ja C-atomien kokonaislukumäärä molemmissa ryhmissä on yli 20, ja yksi substituenteista R1, R2 ja R3 on ryhmä -P(O)(0~)OR4, jossa R4 on kvaternäärisellä ammoniumryhmällä substituoitu 20 butyyli- tai Cg.y-sykloalkyyliryhmä tai N,N-di-(alempi-alkyyli)-C^_g-atsasykloalkyyliryhmä. Keksintö koskee myös menetelmää näiden glyseriinieetterifosfatidien valmistamiseksi.
Alkyyliryhmät R , R ja RJ ovat edullisesti terpeeni-25 hiilivetyryhmiä. Esimerkkejä tällaisista terpeenihiilivety-ryhmistä ovat ryhmät, joilla on kaava CHo CH-, CHo
f ^ I ° I J
30 --ch2-ch2-ch-ch2-- ch2-ch2-ch-ch2-ch2-ch2-ch-ch3 n jossa n on kokonaisluku 0-4, kuten tetrahydrogeranyyli, 35 heksahydrofarnesyyli ja erityisesti dihydrofytyyli.
2 78299
Ryhmien esimerkkejä ovat trimetyyliammoniobutyyli; tri-(alempi-alkyyli)-ammonio-C5_-7-sykloalkyyli, kuten tri-metyyliammoniosykloheksyyli; ja NjN-di-alempi-alkyyli-C^.g-atsasykloalkyyli, kuten N,N-dimetyylipiperidyyli.
5 Termi "alempi" tarkoittaa erityisesti ryhmiä, joissa on 1-6 C-atomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyy-liä.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, jois- 1 2 sa R 3a R tarkoittavat C^Q_3Q-alkyyliryhmää, jossa on vä- 10 hintään 8 C-atomia suorassa ketjussa ja joka on substituoi-tu vähintään kahdella C-j^-alkyyliradikaalilla.
Edullisia ryhmiä R^ ovat 4-(trimetyyliammonio)-butyy-li, 4-(trimetyyliammonio)-sykloheksyyli ja N,N-dimetyyli-4-piperidyyli.
15 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa kek sinnön mukaisesti siten, että glyseriinieetteri, jonka kaava on CH,-0-Rn
20 I
CH-O-R21 (II) I 31 ch2-o-rj1 25 jossa yksi symboleista R^, R21 ja R·^ tarkoittaa vetyä ja muut tarkoittavat edellä määriteltyä C2Q_3Q-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa emäksen läsnäollessa ja tämän jälkeen alkoholin R^OH kanssa, jolloin R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
30 Emäksinä tulevat kyseeseen erityisesti orgaaniset emäkset, esimerkiksi tertiääriset amiinit, kuten trietyyli-amiini, pyridiini tai collidiini. Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä orgaanisessa liuottimessa, esim. hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissä tai 35 klooratussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa. Reaktio suoritetaan tarkoituksen mukaisesti alhaisissa lämpötiloissa, 3 78299 esimerkiksi 0°C:n ja huoneen lämpötilan välisessä lämpötilassa, jolloin kaavan II mukaisen yhdisteen reaktiossa fos-forioksikloridin kanssa jälkimmäistä lisätään tarkoituksenmukaisesti alhaisessa lämpötilassa, esimerkiksi -78 -5 -10°C:ssa.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää vastaavalla tavalla kuin luonnon lesitiinejä kolloidisten liuos-systeemien, kuten liposomi- ja sekamiselli-liuosten valmistukseen, esimerkiksi liuottamaan rasvaliuokset lääkeaineet 10 vesipitoisiin systeemeihin.
Luonnon lesitiineihin verrattuna uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on etuna esimerkiksi parempi kemiallinen stabiilius. Edelleen niitä voidaan käyttää päinvastoin kuin luonnon lesitiinejä kemiallisesti yhtenäisessä muodos-15 sa.
Sekamisellien valmistamiseksi voidaan uusiin yhdisteisiin yhdistää erityisesti sappihappoja ja niiden suoloja, esimerkiksi kolihappoa, glykolihappoa, taurokolihappoa, deoksikolihappoa, glykodeoksikolihappoa, kenodeoksikolihap-20 poa.
Liposomi- ja sekamiselliliuoksia, jotka on valmistettu käyttämällä perustana keksinnön mukaisia yhdisteitä, voidaan käyttää liuottamaan veteen huonosti liukenevat tai liukenemattomat lääkeaineet, esim. bentsodiatsepiinit, ku-25 ten diatsepaami, nitratsepaami, flunitratsepaami, medatse-paami ja bromatsepaami, tai rasvaliukoiset vitamiinit kuten A-vitamiini, E-vitamiini ja K-vitamiini. Liposomiliuokset, jotka on valmistettu käyttämällä perustana keksinnön mukaisia yhdisteitä, voivat sisältää stabiiliuden parantamiseksi 30 sokeria, esim. mono- tai disakkarideja kuten glukoosia, fruktoosia tai sakkaroosia; tai sokerinkaltaisia polyalko-holeja kuten sorbitolia tai ksylitolia.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sisäisenä suolana.
Ne sisältävät kiraalisia keskuksia ja voivat tämän johdos-35 ta esiintyä erilaisina enantiomeerisinä muotoina, jotka ovat samoin keksinnön kohteena.
4 78299
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtien glyseriinijohdannaisista, joissa yksi tai kaksi hydrok-siryhmää on suojatussa muodossa, esimerkeissä lähemmin esitetyllä tavalla.
5 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Viite-esimerkki A
8,4 millimooliin trietyyliamiinia (tislattu KOH:n päältä) lisättiin 5 ml:ssa kloroformia (kuivattu alumiini-oksidilla) -78°C:ssa sekoittaen 2,2 mmol juuri tislattua 10 fosforioksikloridia. Jäähdytyshaude korvattiin jäähauteella ja tämän jälkeen tiputettiin 2,09 mmol (RS)-2,3-bisZZ*(3RS, 7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli7oksi7ptopanolia, liuotettuna 10 ml:aan kuivaa kloroformia. Tämän jälkeen sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan ilman eri jäähdytystä. Sen 15 jälkeen kun oli jäähdytetty uudelleen 0°C:een, lisättiin 3,2 mmol koliinitosylaattia noin 20 ml:ssa kuivaa pyridii-niä noin 30 minuutin sisällä sekoittaen. Tämän jälkeen reak-tioseosta sekoitettiin vielä joitakin tunteja huoneen lämpötilassa ja sitten annettiin seistä yön yli. Edelleenkä-20 sittelyä varten kloroformi poistettiin vesisuihkuvakuumissa 30°C:ssa, jäännökseen lisättiin 20 mmol kaliumvetykarbonaat-tia ja 5 ml vettä ja seos haihdutettiin kuiviin vesisuihkuvakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, lisättiin tolueeniä, suodatettiin ja haihdutettiin vesisuihku-25 vakuumissa. Jäännös asetettiin noin 30 ml:ssa tetrahydro-furaani/vettä (95:5) useita kertoja hitaasti pylvääseen, jossa oli 25 g ionivaihtajaa - Amberlit MB-83:a. Tämän jälkeen ioninvaihtaja pestiin samalla liuottimena. Suodos ja pesuliuos haihdutettiin vesisuihkuvakuumissa, vesijäännök-30 set poistettiin haihduttamalla etanolin kanssa. Näin saatu raakatuote kromatografioitiin 100 g:11a silikageeliä. Klo-roformi/metanolilla (7:3) saatiin värjäytyneitä epäpuhtauksia, tämän jälkeen kloroformi/metanoli/vedellä (60:35:5) reaktiotuote, 0-£"£"(RS)-2, S-bis^"^3RS, 7R, 11R)-3,7,11,15- 35 tetrametyyliheksadekyyli7oksi7p^Opyyli7hydroksifosfinyyli7- koliinihydroksidi (sisäinen suola).
5 78299 NMR: 0,75-0,95 (multipletti CH3) 1,0-1,8 (leveä multipletti CH2 ja CH) 3,39 (leveä singletti CH3-N) 3,3-3,7, 3,7-4,1 ja 4,1-4,5 (3 leveät multipletit CH2-N, CH2-0 ja CH-O). Alkuaineanalyysi C^gH^oo^ö1*1 lle 5 Laskettu: C 70,45, H 12,32, N 1,71 Löydetty: C 70,44, H 12,63, N 1,82 (3,04 % vettä). Lähtöaineita voidaan valmistaa seuraavasti: a) 50 millimooliin dimetyyliaminoetanolia lisättiin 25 ml:ssa kuivaa eetteriä liuos, jossa oli 50 mmol p-to-10 lueenisulfonihappometyyliesteriä 50 ml:ssa kuivaa eetteriä. Reaktioseoksen annettiin seistä yön ajan huoneen lämpötilassa kosteus poissuljettuna. Koliinitosylaatti imusuodatet-tiin kosteus poissuljettuna, pestiin kuivalla eetterillä ja säilytettiin kuivana.
15 b) Liuokseen, jossa on 1,0 moolia dihydröfytolia 1500 ml:ssa kuivaa dikloorimetaania lisättiin 300 ml kuivaa pyridiiniä ja 1,1 moolia tolueenisulfokloridia sekoittaen. Liuoksen annettiin seistä yön ajan huoneen lämpötilassa, tämän jälkeen liuotin tislattiin 30°C:ssa (haudelämpötila) 20 ja jäännös liuotettiin eetteriin. Liuos haihdutettiin, lisättiin 200 ml vettä, 100 g natriumvetykarbonaattia ja 100 ml pyridiiniä ja sekoitettiin 1 tunnin ajan. Tämän jälkeen ·.! liuos haihdutettiin kuiviin 60°C:ssa, jäännökseen lisättiin 1000 ml tolueeniä ja tolueeni tislattiin alennetussa pai-*:·. 25 neessa. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan tolueeniä, liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin jolloin saatiin (3RS, 7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli-p-tolueenisulfo-* naatti.
c) 0,8 g natriumhydridiä (80 %:sta) pestiin 2 kertaa 30 10 ml:11a pentaania ja lisättiin 80 ml dimetyyliformamidia ja 1,8 g 1-0-bentsyyliglyseriiniä 10 ml:ssa dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 50-60°C:ssa kosteus poissuljettuna, lisättiin 22 mmol (3RS,7R,11R)-3,7, 11,15-tetrametyyliheksadekyyli-p-tolueenisulfonaattia 20 35 ml:ssa dimetyyliformamidia ja sekoitettiin 1-4 tunnin ajan 50-60°C:ssa. Tämän jälkeen lisättiin 5 ml vettä ja 20 ml 6 78299 etanolia, liuottimet tislattiin 60°C:ssa vesisuihkuvakuu-missa ja jäännös liuotettiin eetteriin. Sen jälkeen kun eetteripitoista liuosta oli käsitelty edelleen saatiin (RS)-1- (bentsyylioksi) -2,3-bisZO3RS, 7R,11R)-3,7,11,15-tetrame-5 tyyliheksadekyyli7oksi7propaani värittömänä öljynä.
d) 4 g:aa (5,4 mmol) kohdassa c) saatua bentsyyli-eetteriä hydrattiin seoksessa, joka koostui 25 mlrsta tet-rahydrofuraania ja 25 mlrsta etanolia käyttäen 0-2 g Pd-C:tä (5 %:sta) ja kromatografioinnin jälkeen saatiin tulokseksi 10 (RS) -2,3-bisZTZT(3RS, 7R, 11R) -3,7,11,15-tetrametyyliheksade-kyyli7oksi7propanoli.
Esimerkki 1
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 0,9 grsta (2,4 mmol) (RS)-2,3-bisZ7T( 3RS, 7RS)-3,7,11-trimetyylidode-15 kyyli7oksiJpropanolia ja 1,2 grsta (3,95 mmol) (4-hydroksi-butyyli)-trimetyyli-ammonium-p-tolueenisulfonaattia 0,3 g (17,6 %) Z~4-Zrr(RS)-2,3-bis-ZT(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetyyli-dodekyyli7oksi7propoksi7hydroksifosf inyyli7oksi7t'utyyll·7-trimetyyliaInmoniumhydroksidia (sisäinen suola).
20 NMRr 0,78-0,90 (multipletti CH3) , 1,05-2,13 (leveä multi-pletti CH2 ja CH), 3,14 (singletti CH3-N), 3,40-4,13 (leveä multipletti CH2-N, CH2“0 ja CH-O).
·: Alkuaineanalyysi c40h84NO6P:lle
Laskettu: C 68,04, H 11,99, N 1,98 25 Löydetty: C 67,70, H 12,26, N 2,07 (1,31 % vettä).
Esimerkki 2
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1 grsta (1,53 mmol) (RS) - 2,3-bis£ZT(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrame-tyyliheksadekyyljjoksijpropanolia ja 0,7 grsta (2,3 mmol) 30 (4-hydroksibutyyli)-tri-metyyliammonium-p-tolueenisulfo- naattia 0,78 g (60,2 %) ^4-rr£‘(RS)-2,3-bis^T(3RSf7R,llR)-3,7,11,15-tetrametyyli-heksadekyyli7oksi7propoksi7hydroksi-fosfinyyli7oksi7t>utyyli7trimetyyli-ammoniumhydroksidia (si-: säinen suola).
35 NMRr 0,78-0,95 (multipletti CH3), 1,05-2,11 (leveä multipletti CH2 ja CH), 3,11 (singletti CH3-N), 3,33-4,02 (leveä multipletti CH2-N, CH2~0 ja CH-O).
11 7 78299
Alkuaineanalyysi C^QH^Q^NOgP:lie
Laskettu: C 70,96, H 12,39, N 1,65 Löydetty: C 71,20, H 12,34, N 1,84 (0,98 % vettä).
(4-hydroksibutyyli)-trimetyyli-ammonium-p-tolueeni-5 sulfonaattia valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä A kohdassa a) 4-dimetyyliaminobutanolista.
Esimerkki 3
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 12 g:sta (18,4 itunol) (RS)-2,3-bis/"r(3RS, 7RS, 11RS)-3,7,11,15-tetra-10 metyyli-heksadekyyli7oksi7propanolia ja 10,4 g:sta (34,3 mmol) (4-hydroksibutyyli)-trimetyyliammonium-p-tolueeni-sulfonaattia 8 g (51,4 %) ^“ZZifiRS)-2,3-bisZ*£’(3RS,7RS, 11RS)-3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli7oksi7propoksi7~ hydroksifosfinyyli7oksi7butyyli7 trimetyyliammoniumhydrok-15 sidia (sisäinen suola).
NMR: Käytännöllisesti katsoen identtinen esimerkin 2 yhdisteen spektrin kanssa.
Alkuaineanalyysi c50Hl04NO6p: lie Laskettu: C 70,96, H 12,39 20 Löydetty: C 70,52, H 12,37 (0,25 % vettä).
Esimerkki 4
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1 g:sta (1,71 mmol) (RS)-l-O-^URS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyyli-heksadekyyli7“2-0-£73RS,7RS)-3,7,ll-trimetyylidodekyyli7~ 25 glyseriiniä ja 0,78 g:sta (2,6 mmol) (4-hydroksibutyyli)-trimetyyliammonium-p-toluenisulfonaattia 0,83 g £4-£ZZhydr-. . oksi-£7RS) -3-£T(3RS, 7R, 11R) - 3,7,11,15-tetrametyyliehksa- dekyyli7oksi7-2-^if(3RS, 7RS) -3,7, ll-trimetyylidodekyyli7-oksi7propoksi7fosfinyyli7oksi7butyyli7trimetyyliammonium-30 hydroksidia (sisäinen suola).
NMR: 0,84-0,92 (multipletti CH3), 1,05-2,10 (leveä multi-pletti CH2 ja CH), 3,12 (singletti CH3-N), 3,30-4,05 (leveä multipletti CI^-N, CH20 ja CH-O) .
Alkuaineanalyysi C45H94N06P:lle 35 Laskettu: C 69,63, H 12,21, N 1,80 Löydetty: C 69,71, H 12,48, N 2,17 (1,23 % vettä).
β 78299
Esimerkki 5
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1,2 g:sta (2,34 mmol) (RS)-2-0-£(RS)-3,7-dimetyylioktyyli7-l“0-£’(3RS, 7R, llR) -3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyylj,7glyseriiniä ja 5 1,06 g:sta (3,49 mmol) (4-hydroksibutyyli)trimetyyliammo- nium-p-tolueenisulfonaattia 0,7 g (42,3 %) £4-£7hychroksi-Z7(RS) -3-^Z"(3RS, 7R, 11R) -3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli7“ oksi7-2-£T(RS)-3,7-dimetyylioktyyli7oksi7propoksi7fosfinyy-li7oksi7butyyli7trimetyyliammoniumhydroksidia (sisäinen suo-10 la).
NMR: 0,80-0,97 (multipletti CH3), 1,05-2,30 (leveä multi-pletti CH2 ja CH), 3,18 (singletti CH3-N), 3,38-4,15 (leveä multipletti CH2~N, CH2-0 ja CH-O).
Alkuaineanalyysi C^QHg^NOgP:lie 15 Laskettu: C 68,05, H 11,99, N 1,98 Löydetty: C 68,37, H 11,77, N 1,99 (2,46 % vettä).
Esimerkki 6
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 0,91 g:sta (1,56 mmol) (RS)-2-0-£"( 3RS, 7R, 11R)-3,7 , 11,15-tetrametyyli-20 heksadekyyli7~l“0-£"(3RS, 7RS) -3,7, ll-trimetyylidodekyyli7“ glyseriiniä ja 0,71 g:sta (2,34 mmol) (4-hydroksibutyyli)-trimetyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia 0,85 g £4-£Zhyclr-oksi-^RS) -2-£Jf(3RS, 7R, HR) -3,7,11,15-tetrametyyliheksade- kyyli7oksi7-3-/ZT(3RS, 7RS) -3,7,1l-trimetyylidodekyyli7oksi7_ 25 propoksiJfosf inyyli7oksi7butyyli7trimetyyliammoniumhydrok-sidia (sisäinen suola).
NMR: 0,80-0,97 (multipletti CH3), 1,05-2,44 (leveä multipletti CH2 ja CH), 3,14 (singletti, CH3-N, 3,38-4,00 (leveä multipletti, CH2-N, CH2-0 ja CH-O).
30 Alkuaineanalyysi C^gHg^NOgP:lie
Laskettu: C 69,63, H 12,21, N 1,80 Löydetty: C 69,83, H 11,85, N 1,44 (1,40 % vettä).
Esimerkki 7
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1 g:sta (2,26 35 mmol) (RS)-2-0-£(RS)-3,7-dimetyylioktyyli7-l-0-ZT(3RS, 7RS) - 3,7,ll-trimetyylidodekyyli7glyseriiniä ja 1,03 g:sta (3,4 9 78299 mmol) (4-hydroksibutyyli)-trimetyyliammonium-p-tolueeni-sulfonaattia 0,9 g (62,7 %) £4-£Zhydroksi-£"(RS) -3-/^7(3RS, 7RS) - 3,7, H-trimetyylidodekyyli7oksi7-2-iiZ"(RS) -3,7-dimetyy-lioktyyli7oks47propoksi7 fosfinyyli7oksi7butyyli7trimetyyli-5 ammoniumhydroksidia (sisäinen suola).
NMR: 0,80—0,97 (multipletti, CH^) , 1,05-2,15 (leveä multi— pietti CH2 ja CH), 3,18 (singletti CH^-N), 3,38-4,10 (leveä multipletti CH2-N, CH2-0 ja CH-O).
Alkuaineanalyysi C35H74N06P:lle 10 Laskettu: C 66,10, H 11,73, N 2,20 Löydetty: C 65,61, H 11,43, N 2,19 (1,22 % vettä).
Esimerkki 8
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1 g:sta (1,92 mmol) (RS)-1-0-ORS)-3,7-dimetyylioktyyli7-2-0-£T3RS, 15 7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli7glyseriiniä ja 1,5 g:sta (4,95 mmol) (4-hydroksibutyyli)-trimetyyli-ammonium-p-tolueenisulfonaattia 0,72 g (53,0 %) C^-CD*ydr-oksi£T(RS) -2-/O3RS, 7RS, 11RS) -3,7,11,15-tetrametyyliheksa-dekyyl47oksi7-3-Z27(RS) -3,7-dimetyylioktyyli7oksi7propoksi7-20 fosfinyyli7oksi7butyyli7trimetyyliammoniumhydroksidia (sisäinen suola).
NMR: 0,80-0,95 (multipletti CH3), 1,05-2,44 (leveä multipletti CH2 ja CH), 3,30 (leveä singletti CH3-N), 3,3-4,1 (leveä multipletti CH2-O ja CH-O).
25 Alkuaineanalyysi C40H84NO6P:lle
Laskettu: C 68,04, H 11,99, N 1,98 Löydetty: C 68,12, H 12,44, N 1,95 (1,59 % vettä).
Esimerkki 9
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1 g:sta (2,26 30 mmol) (RS)-1-0-ORS)-dimetyylioktyyU7-2-0-ZT(3RS, 7RS)-3,7, ll-trimetyylidodekyyljjglyseriiniä ja 1,8 g:sta (5,9 mmol) (4-hydroksibutyyli)-trimetyyliammonium-p-tolueenisulfonaat-tia 0,5 g £4-Z"£hydroksi-£l(RS)-2-/7iC(3RS,7RS)-3,7,ll-trimetyy-lidodekyyli7oksi7-3-/ZT(RS)-3,7-dimetyylioktyyli7oksi7prop-35 oksi7fosfinyyli7oksi7butyyli7trimetyyliammoniumhydroksidia (sisäinen suola).
10 78299 NMR: 0,75-0,95 (multipletti CH3), 1,05-2,42 (leveä multi-pletti CH2 ja CH) , 3,34 (leveä singletti CH3-N) , 3,40-4,15 (leveä multipletti CH2-N, CH2-0 ja CH-O).
Alkuaineanalyysi Cj^Hy^NOgP:lie 5 Laskettu: C 66,10, H 11,73, N 2,20 Löydetty: C 66,10, H 11,88, N 2,24 (2,73 % vettä).
Esimerkki 10
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 0,9 g:sta (1,38 mmol) (RS)-2,3-bisZT(3RS, 7R, HR)-2,7,11,15-tetrame-10 tyyliheksadekyyli7oksi7propanolia ja 0,69 g:sta (2,1 mmol) (4-hydroksisykloheksyyli)-trimetyyliammonium-p-tolueenisul-fonaattia 0-9 g (74,9 %) £"(cis/trans)-4-Z£if(RS)-2,3-bis-/*£*(3RS, 7R, 11R) -3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli7oksi7-propoksi7hydroksifosfinyyli7oksi7 sykloheksyyli7trimetyyli-15 ammoniumhydroksidia (sisäinen suola).
NMR: 0,80-0,96 (multipletti, CH3), 1,05-2,44 (leveä multipletti CH2 ja CH), 3,08 (singletti CH3-N), 3,33-4,0 (leveä multipletti CH-N, CH2-0 ja CH-O).
Alkuaineanalyysi Ctj2Hi06NO6P: 20 Laskettu: C 71,59, N 12,25, N 1,61 Löydetty: C 71,40, H 12,07, N 1,92 (1,47 % vettä).
(4-hydroksisykloheksyyli)-trimetyyliammonium-p-to-lueenisulfonaattia valmistettiin vastaavasti kuten esimerkissä A kohdassa a) cis/trans-4-dimetyyliamino-sykloheksa-25 nolista.
Esimerkki 11
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 0,9 g:sta (2,42 mmol) (RS)-2,3-bis£"Zr(3RS, 7RS)-3,7,11-trimetyylidode-kyyli7oksi7propanolia ja 0,87 g:sta (2,64 mmol) (4-hydrok-30 sisykloheksyyli)-trimetyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia 0,7 g (39,6 %) £1 ci s/trans) -4-£ZZ"(RS) - 2,3-bis£03RS, 7RS) - 3,7,ll-trimetyylidodekyyli7oksi7propoksi7hydroksifosfinyy-li7oksi7sykloheksyyli7trimetyyliammoniumhydroksidia (sisäinen suola).
35 NMR: 0,80-0,97 (multipletti CH3), 1,05-2,75 (leveä multipletti CH2 ja CH), 3,10 (singletti CH3-N), 3,35-4,15 (leveä multipletti CH-N, CH2-O ja CH-O).
n 78299
Alkuaineanalyysi C^HggNOgP: lie
Laskettu: C 68,90, H 11,84, N 1,91 Löydetty: C 68,31, H 11,49, N 1,61 (2,85 % vettä).
Esimerkki 12 5 Vastaavsti kuten esimerkissä A saatiin 1 g:sta (1,72 mmol) (RS) -l-0-£"(3RS, 7R, HR) -3,7,11,15-tetrametyyliheksyy-lidekyyli7-2-0-£l3RS,7RS)-3,7,ll-trimetyylidodekyyli7gly-seriiniä ja 0,86 g:sta (2,6 mmol) (4-hydroksisykloheksyyli)-trimetyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia 0,8 g (58,1 %) 10 ZT(cis/trans) -4-^hydroksi-£’(RS) -33RS, 7R, 11R) -3,7,11,15-tetrametyyliheksyylidekyyli7oksi7-2-^r(3RS,7RS)-3,7,11-tri-metyylidodekyyli7oksi7propoksi7fosfinyyli7oksi7sykloheksyy-li7trimetyyliammoniumhydroksidia (sisäinen suola).
NMR: 0,79-0,97 (multipletti CH3) , 1,00-2,50 (leveä multi-15 pietti CH2 ja CH), 3,09 (singletti CH3-N), 3,38-3,97 (leveä multipletti CH-N, CH2-0 ja CH-O).
Alkuaineanalyysi C^yHggNOgP:He
Laskettu: C 70,37, H 12,06, N 1,75 Löydetty: C 70,00, H 12,13, N 1,99 (1,3 % vettä).
20 Esimerkki 13
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1,2 g:sta (2,34 mmol) (RS)-2-0-£"(RS)-3,7-dimetyylioktyyli7”l-0“£’(3RS, 7R, HR)-3,7, H, 15-tetrametyyliheksadekyyli7glyseriiniä ja 1,16 g:sta (352 mmol) (4-hydroksisykloheksyyli)-trimetyyli-25 ammonium-p-tolueenisulfonaattia 0,96 g (56 %) £"(cis/trans) - 4-/_ZJiydroksi£‘(RS) -3-££"(3RS, 7R, HR) -3,7, H, 15-tetrametyyli-heksadekyyli^oksi7-2~iiZ"(RS) “3 f 7-dimetyylioktyyli7okst7pro-poksl7fosfinyyli7oksiJ sykloheksyyli7 trimetyyliammonium-hydroksidia (sisäinen suola).
30 NMR: 0,80-1,00 (multipletti CH3) , 1,10-2,50 (leveä multipletti CH2 ja CH), 3,14 (singletti CH3-N), 3,40-4,20 (leveä multipletti CH-N, CH2-0 ja CH-O).
Esimerkki 14
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 0,91 g:sta 35 (1,56 mmol) (RS)-2-0-Z7(3RS,7R,llR)-2,7,ll,15-tetrametyyli- heksadekyyli7-l-0-Z~(3RS, 7RS)-3,7, ll-trimetyylidodekyyli7" i2 78299 glyseriiniä ja 0,8 g:sta (2,43 mmol) (4-hydroksisyklohek-syyli)-trimetyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia 0,7 g (56 %) Ocis/trans)-4-Z"ZTiydroksi-ORS)-2-^H3RS)-2-£T(3RS, 7R, 11R) -3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli7oksi7-3-^’£-(3RS, 5 7RS)-3,7,ll-trimetyylidodekyyli7oksi7p^opoksi7fosfinyyli7-oks:iJsykloheksyyli7trimetyyliammoniumhydroksidia (sisäinen suola).
NMR: 0,78-0,93 (raultipletti CH3), 1,05-2,44 (leveä multi-pietti CH2 ja CH), 3,06 (singletti CH3-N), 3,37-3,95 (le-10 veä multipletti CH-N, CH2-0 ja CH-O).
Alkuaineanalyysi C^^HggNOgP:lie
Laskettu: C 70,37, H 12,06, N 1,75 Löydetty: C 70,13, H 12,19, N 1,86 (2,57 % vettä).
Esimerkki 15 15 Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 0,9 g:sta (2,03 mmol) (RS)-2-0-£!RS)-3,7-dimetyylioktyyli7~l, 0-£1(3RS, 7RS)-3,7,ll-trimetyylidodekyyli7glyseriiniä ja 1,12 g:sta (3,4 mmol) (4-hydroksisykloheksyyli)-trimetyyliammonium-p-tolueenisulfonaattia 1 g (74,3 %) £"(cis/trans)-4-£Zhydrok-20 si-/(RS)-3-//(3RS,7RS)-3,7, H-trimetyylidodekyyli7oksi7~2- £Z"(RS) -3,7-dimetyylioktyyli7oksi7propoksi7fosfinyyH7°ksi7~ sykloheksyyli7trimetyyliammoniumhydroksidia (sisäinen suola) .
NMR: 0,80-1,00 (multipletti CH-j) , 1,08-2,50 (leveä multi-25 pietti CH2 ja CH), 3,14 (singletti CH3-N), 3,40-4,00 (leveä multipletti CH-N, CH2-0 ja CH-O).
Alkuaineanalyysi C37H76N06P:lle
Laskettu: C 67,13, H 11,75, N 2,12 Löydetty: C 66,76, H 11,35, N 2,05 (1,06 % vettä).
30 Esimerkki 16
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 0,9 g:sta (1,76 mmol) (RS)-l-0-/f(RS)-3,7-dimetyylioktyyli7-2-0-£“(3RS, 7RS,11RS)-3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli7glyseriiniä ja 1,2 g:sta (3,64 mmol) (4-hydroksisykloheksyyli)-trimetyy-35 liammonium-p-tolueenisulfonaattia 0,4 g ZT(cis/trans)-4- £hydroksi-ZT(RS) - 2~CC( 3RS,7 RS,11 RS )-3,7,11,15-tetrametyyli- i3 78299 heksadekyyli7oks:jJ“3-£Zr(RS)-3,7-dimetyylioktyyli7oksi7prop-oksi7 fosfinyyli7oksi7sykloheksyyli7 trimetyyliammoniumhydr-oksidia (sisäinen suola).
NMR: 0,77-0,95 (multipletti CH3), 1,00-2,65 (leveä multi-5 pietti CH2 ja CH), 3,20 (singletti CH3-N), 3,33-4,23 (leveä multipletti CH-N, CH2-0 ja CH-O).
Alkuaineanalyysi C42H86N06P:lle
Laskettu: C 68,90, H 11,84, N 1,91 Löydetty: C 68,62, H 11,55, N 1,74 (2,83 % vettä).
10 Esimerkki 17
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1 g:sta (2,26 mmol) (RS)-l-0-£'(RS)-dimetyylioktyyli7_2-0-£l(3RS,7RS)- 3,7,ll-trimetyylidodekyyli7glyseriiniä ja 2,1 g:sta (6,37 mmol) (4-hydroksisykloheksyyli)-trimetyyliammonium-p-toluee-15 nisulfonaattia 0,4 g £“(cis/trans)-4-££hydroksiZ7(RS)-2- ^iC(3RS, 7RS) -3,7, ll-trimetyylidodekyyli7oksi7“3-^f(RS) -3,7-dimetyylioktyyli7oks47p^opoksi7fosfinyyli7oksi7sykloheksyy-147trimetyyliammoniumhydroksidia (sisäinen suola).
NMR: 0,77-0,85 (multipletti CH3), 1,00-1,83 ja 2,08-2,58 20 (2 leveätä multiplettiä CH2 ja CH), 3,25 (leveä singletti CH3-N), 3,33-4,25 (leveä multipletti CH-N, CH20 ja CH-O). Esimerkki 18
Vastaavasti kuten esimerkissä A saatiin 1 g:sta (1,53 mmol (RS)-2,3-bis^T(3RS,7R,11R)-3,7,11,15-tetrametyyliheksa-25 dekyyljjoksjjpropanolia ja 1,3 g:sta (4,3 mmol) 4-hydroksi- 1.1- dimetyyli-piperidinium-p-tolueenisulfonaattia 0,5 g (38,7%) 4-£rr(RS)-2,3-bis/CT(3RS,7RS,llRS)-3,7,ll,15-tetra- metyyliheksadekyyli7oksi7propoksi7hydroksifosfinyyli7oksi7- 1.1- dimetyylipiperidiniumhydroksidia (sisäinen suola).
30 NMR: 0,78-0,93 (multipletti CH3), 0,97-1,72 (leveä multipletti, CH2 ja CH, alkyyliketju), 2,00-2,30 ja 2,70-2,97 (2 leveätä multiplettiä CH2, rengas, 3,29 (leveä singletti, CH3-N), 3,34-2,98 (leveä multipletti CH2-N, CH2-0 ja CH-O-P), ca 4,44 (leveä multipletti CH-O).
35 Alkuaineanalyysi C50H102NO6p:lle Laskettu: C 71,13, H 12,18, N 1,66 Löydetty: C 70,42, H 12,03, N 1,68 (0,57 % vettä).
i4 78299 4-hydroksi-l,1-dimetyylipiperidinium-p-tolueenisulfo-naattia valmistettiin vastaavsati kuten esimerkissä A, kohdassa a) 4-hydroksi-l-metyylipiperidiinistä.
Esimerkki 19 5 1,0 g esimerkissä 2 valmistettua yhdistettä, 2,4 g sakkaroosia ja 7,5 ml vettä sekoitetaan 1 tunnin ajan intensiivisesti magneettisekoittimella. Tällöin muodostuu maitomainen dispersio, joka sisältää pääasiallisesti multi-lamellaarisia liposomeja.
10 Tätä dispersiota käsitellään lopuksi (20°C:ssa, pH:n ollessa 7,0 sekä typpikaasussa) 20 min ajan ultraäänellä (Branson Sonifier B-12), jolloin muodostuu heikosti opali-soiva liposomi-liuos, joka koostuu suurimmaksi osaksi pienistä monolamellaarisista liposomeista.
15 Karkeampien osasten poistamiseksi liuos sentrifugoi- daan lopuksi ja suodatetaan 0,22yu-Millipore-suodattimella. Sitten liuos täytetään ampulloihin ja steriloidaan kuumassa (20 min ajan 120°C:ssa).
Esimerkki 20 20 Esimerkissä 19 saatuun heikosti opalisoivaan liposo- miliuokseen liuotetaan ennen suodatusta 4,1 mg/ml diatse-paamia sekoittaen. Lopuksi menetellään kuten edellä. Tällöin saadaan diatsepaami-injektioliuos, joka on kuukausien ajan stabiili.
25 Esimerkki 21 0,78 g Na-glykokolaattia ja 1,02 g esimerkissä 2 valmistettua yhdistettä liuotetaan 10 ml:aan metanolia. Haihduttamalla nopeasti vakuumissa saadaan tästä liuoksesta tulokseksi kolvin seinämälle ohut kalvo. Tämä liuotetaan 30 jälleen lisäämällä 8,38 ml vettä, jolloin muodostuu kirkas sekamiselli-liuos.
Sen jälkeen kun on suodatettu 0,22 /i-Millipore-suo-dattimella, miselli-liuos täytetään ampulleihin ja steriloidaan (20 minuuttia 120°C:ssa).

Claims (14)

1. Glyseriinieetterifosfatidi, tunnettu siitä, että sen kaava on 5 CH--0-R1 | 2 CH-O-R2 (I) J:h2-o-r3 12 3 jossa kaksi substituenteista R , R ja R tarkoittaa Cio_3o"alkyyliryhmää, jossa on vähintään 8 C-atomia suorassa ketjussa, jolloin ainakin toinen näistä ryhmistä on substituoitu vähintään kahdella C^_3~alkyyliradikaa- 15 lilla ja C-atomien kokonaislukumäärä molemmissa ryhmissä 12 3 on yli 20, ja yksi substituenteista R , R ja R on ryh- _ 4 4 mä -P(O) (O ) OR , jossa R on kvaternäärisellä ammonium-ryhmällä substituoitu butyyli- tai C^_^-sykloalkyyliryh-mä tai N,N-di-(alempialkyyli)-C4_g-atsasykloalkyyliryh-20 mä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen glyseriinieetteri- 1 2 fosfatidi, tunnettu siitä, että R ja R tarkoittavat C^Q_2Q-alkyyliryhmää, jossa on vähintään 8 C-atomia suorassa ketjussa, ja joka on substituoitu vähintään kah-25 della C^_3-alkyyliradikaalilla.
3. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen glyseriinieetterifosfatidi, tunnettu siitä, että kaksi subs- 12.3 tituenteista R , R ja R tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on 30 |- CH3 Ί CH3 CH3 --CH2-CH2-CH-CH2-- CH2-CH2-CH-CH2-CH2-CH2-CH-CH3 - —m jossa n on kokonaisluku 0-4. ie 78299
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen glyseriinieette- rifosfatidi, tunnettu siitä, että kaksi substituen-i 2 3 teista R-1-, R ja R tarkoittaa tetrahydrogeranyyliä, heksa-hydrofarnesyyliä tai dihydrofytyyliä.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen glyserii- 4 nieetterifosfatidi, tunnettu siitä, että R on tri-(alempi-alkyyli)-ammonio-C^_7-sykloalkyyli tai N,N-di-alempi-alkyyli-C^_g-atsasykloalkyyli.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen glyserii- 4 10 nieetterifosfatidi, tu n n e t t u siitä, että R on 4-(trimetyyliammonio)-butyyli, 4-(trimetyyliammonio)syklo-heksyyli tai N,N-dimetyyli-4-piperidyyli.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen glyseriinieette-rifosfatidi, tunnettu siitä, että se on £3-ZZ/0RS)- 15 2,3-bisZX*( 3RS; 7RS, 11RS) -3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyli7- oksi7propoksi7hydroksifosf inyyli7oksi/butyyli7trimetyyli-ammoniumhydroksidi (sisäinen suola).
8. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen glyse-riinieetterifosfatidin valmistamiseksi, tunnettu 20 siitä, että glyseriinieetteri, jonka kaava on CH^-O-R1 I 2 I 21 CH-O-R (II) I 31
25 CH..-0-R 21 31 [jossa yksi symboleista R , R ja R on vety ja muut tarkoittavat edellä määriteltyä C^Q^Q-alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan fosforioksikloridin kanssa emäksen 30 läsnäollessa ja tämän jälkeen alkoholin R4OH kanssa, jolloin R4 tarkoittaa samaa kuin edellä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, t u n-: n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- 17 78299 diste, jossa Rx ja R tarkoittavat C1Q_3Q-alkyyliryhmää, jossa on 8 C-atomia suorassa ketjussa ja joka on substi-tuoitu vähintään kahdella Ci_3-alkyyliradikaalilla.
10. Patenttivaatimuksen 8 tai 9 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa kaksi substituenteista R , R ja R tarkoittaa ryhmää, jonka kaava on 10 Γ ?h3 Ί ch3 ch3 --CH2-CH2-CH“CH2-- ch2-ch2-ch-ch2-ch2-ch2-ch-ch3 n jossa n on kokonaisluku 0-4.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh- . i o . o diste, jossa kaksi substituenteista R , Rx ja RJ tarkoittaa tetrahydrogeranyyliä, heksahydrofarnesyyliä tai dihydrofy-tyyliä.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 8-11 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on tri-(alempi-alkyyli)-ammonio-Cg.y-sykloalkyyli tai N,N-di-alempi-alkyyli-C4_6-atsasyklo-alkyyli.
13. Jonkin patenttivaatimuksen 8-12 mukainen menetel mä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on 4-(trimetyyliammonio)butyyli, 4-(trimetyyliammonio)sykloheksyyli tai N,N-dimetyyli-4-pi-peridyyli.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan £3-ZYiT(RS)-2,3-bis-OT(3RS ,7RS,11RS )-3,7,11,15-tetrametyyliheksadekyyliJoksi7-propoksi7hydroksifosfinyyliJoksiJbutyyliJtrimetyyli-ammo-niumhydroksidi (sisäinen suola). 18 78299
FI850972A 1984-03-15 1985-03-12 Glycerineterfosfatider och foerfarande foer deras framstaellning. FI78299C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH128784 1984-03-15
CH128784 1984-03-15
CH49185 1985-02-04
CH49185 1985-02-04

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850972A0 FI850972A0 (fi) 1985-03-12
FI850972L FI850972L (fi) 1985-09-16
FI78299B FI78299B (fi) 1989-03-31
FI78299C true FI78299C (fi) 1989-07-10

Family

ID=25684726

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850972A FI78299C (fi) 1984-03-15 1985-03-12 Glycerineterfosfatider och foerfarande foer deras framstaellning.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4694084A (fi)
EP (1) EP0154977B1 (fi)
AR (1) AR241022A1 (fi)
AU (1) AU574440B2 (fi)
CA (1) CA1264162A (fi)
DE (1) DE3570239D1 (fi)
DK (1) DK117985A (fi)
ES (2) ES8606233A1 (fi)
FI (1) FI78299C (fi)
HU (1) HU195828B (fi)
IL (1) IL74540A (fi)
MC (1) MC1649A1 (fi)
NO (1) NO851006L (fi)
NZ (1) NZ211368A (fi)
PH (1) PH20750A (fi)
PT (1) PT80112B (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1319886C (en) 1987-02-03 1993-07-06 Alberto Ferro Mixed micelle solutions
CN1017435B (zh) * 1987-03-24 1992-07-15 日本化学医药株式会社 新的甘油衍生物的制备方法
CA2033725C (en) * 1990-01-24 2001-05-29 Folker Pittrof Pharmaceutical and cosmetic compositions containing a salt of cholanic acid
FR2687314A1 (fr) * 1992-02-18 1993-08-20 Oreal Dispersion de vesicules lipidiques, composition cosmetique et/ou pharmaceutique la contenant et procede de preparation de ladite dispersion.
AU2245295A (en) * 1994-04-15 1995-11-10 Hemagen/Pfc Fluorochemical emulsions containing 1,3-dialkylglycerophosphoryl choline surfactants and methods of use
JP2740153B2 (ja) * 1995-03-07 1998-04-15 エフ・ホフマン−ラ ロシユ アーゲー 混合ミセル
CA2453441C (en) * 2001-07-13 2011-10-18 Nanocarrier Co., Ltd. Lyophilizing composition of drug-encapsulating polymer micelle and method for preparation thereof
AU2002951216A0 (en) * 2002-09-05 2002-09-19 Dbl Australia Pty Ltd Surfactants and lyotropic phases formed therefrom
JP2007504256A (ja) * 2003-09-01 2007-03-01 メイン・ファ−マ・インタ−ナショナル・プロプライエタリ−・リミテッド 生物活性剤の送達のための組成物及び方法
DE102005016152A1 (de) * 2005-04-07 2006-10-12 Basf Ag Herstellung von (Co)Tensiden durch Umsetzung von Polyolen mit Olefinen
CA3165769A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable lipids for the delivery of active agents
WO2016037128A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Nano Precision Medical, Inc. Polymeric stabilizing formulations
US12071516B2 (en) 2014-09-04 2024-08-27 Nano Precision Medical, Inc. Polymeric stabilizing formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1202370B (it) * 1976-07-12 1989-02-09 Hoffmann La Roche Soluzioni inietabili in cui l'atti vita' emolitica degli agenti di formazione di micelle naturali e' evitata mediante l'aggiunta di lipoidi e relativi prodotti
DE2820893C2 (de) * 1978-05-12 1986-02-20 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
CA1173360A (en) * 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
DE3011738A1 (de) * 1980-03-26 1981-10-01 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Neue glycerin-3-phosphorsaeurehalogenalkylester
IL64397A0 (en) * 1981-01-07 1982-02-28 Weder Hans G Process for the preparation of liposomal medicaments
US4493832A (en) * 1981-07-03 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain glycerol-phosphoryl choline derivatives, compositions containing same and method of using same
US4562179A (en) * 1982-04-19 1985-12-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Phospholipid derivatives, and pharmaceutical composition of the same
JPS59163389A (ja) * 1983-03-07 1984-09-14 Takeda Chem Ind Ltd リン脂質
JPS59184195A (ja) * 1983-04-04 1984-10-19 Takeda Chem Ind Ltd グリセロ−ル誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
ES550920A0 (es) 1987-02-16
PT80112A (en) 1985-04-01
AR241022A1 (es) 1991-04-30
CA1264162A (en) 1990-01-02
AR241022A2 (es) 1991-04-30
AU3971085A (en) 1985-09-19
DK117985A (da) 1985-09-16
IL74540A (en) 1989-02-28
EP0154977B1 (de) 1989-05-17
AU574440B2 (en) 1988-07-07
ES8703481A1 (es) 1987-02-16
MC1649A1 (fr) 1986-04-07
PT80112B (en) 1987-03-24
NZ211368A (en) 1988-11-29
NO851006L (no) 1985-09-16
FI850972A0 (fi) 1985-03-12
DE3570239D1 (en) 1989-06-22
DK117985D0 (da) 1985-03-14
HU195828B (en) 1988-07-28
IL74540A0 (en) 1985-06-30
HUT36824A (en) 1985-10-28
EP0154977A3 (en) 1986-02-19
FI78299B (fi) 1989-03-31
ES541242A0 (es) 1986-04-16
US4694084A (en) 1987-09-15
EP0154977A2 (de) 1985-09-18
ES8606233A1 (es) 1986-04-16
PH20750A (en) 1987-04-02
FI850972L (fi) 1985-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78299C (fi) Glycerineterfosfatider och foerfarande foer deras framstaellning.
Lindh et al. A general method for the synthesis of glycerophospholipids and their analogs via H-phosphonate intermediates
EP0691327B1 (en) Amine derivative and dermatologic preparation containing the same
US4734225A (en) D-mannite derivatives as starting products for the synthesis of phospholipids
EP0880530B1 (de) Phosphatidyloligoglycerine
Satterthwait et al. Monomeric methyl metaphosphate. 3. Electrophilic aromatic substitution in solution
HUT64075A (en) Process for producing chelate complexes and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0036583A2 (de) Glycerin-3-phosphorsäurehalogenalkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und Weiterverarbeitung
EP0099068B1 (de) Neue Glycerinderivate zur Synthese von Phospholipiden
Rosenthal [48] Chemical synthesis of phospholipids and analogues of phospholipids containing carbon-phosphorus bonds
NL9002742A (nl) Glycerolderivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan en therapeutische preparaten, die ze bevatten.
US8097752B2 (en) Antiprotozoal ring-substituted phospholipids
DK168385B1 (da) Anvendelse af oxazaphospholaner, oxazaphosphorinaner eller oxazaphosphepaner som mellemprodukter til fremstilling af phosphatidylforbindelser
Bittman et al. Isosteric phosphonate analogs of ET-16-OMe. Synthesis and biological evaluation of the enantiomers of 2'-(trimethylammonio) ethyl 4-(hexadecyloxy)-3-methoxybutanephosphonate and 2'-(trimethylammonio) ethyl 4-(hexadecylthio)-3-methoxybutanephosphonate
EP0229128B1 (de) Glycero-3(2)-phospho-l-serinderivate und diese enthaltende pharmazeutischen präparate
Ravily et al. Synthesis of Highly Fluorinated Di‐O‐alk (en) yl‐glycerophospholipids and Evaluation of Their Biological Tolerance
JPS60215693A (ja) グリセリンエーテルホスフアタイド類
Garcia et al. Synthesis of new ether glycerophospholipids structurally related to modulator
Ramirez et al. Synthesis of lecithin analogs by means of cyclic enediol phosphates. Derivatives of 1-octadecanol and of cholesterol
EP0574355A1 (en) Phosphinyloxy propanaminium inner salt derivatives
DE2922054A1 (de) Aralkyl- und aryloxyalkylphosphonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzung
McGuigan et al. Synthesis of phospholipids by phosphoramidite methodology
FR2602233A1 (fr) Derives de l'isoquinoleine
FI68243C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva difosfonatderivat
JPH08505406A (ja) 新規のリン含有スピン捕捉組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG