NO834343L

NO834343L - Akridanon-derivater

Info

Publication number: NO834343L
Application number: NO834343A
Authority: NO
Inventors: Herrmann Bretschneider; Joachim Schantl; Urs Brombacher; Marc Montavon; Wolfgang Tuerk
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1982-11-26
Filing date: 1983-11-25
Publication date: 1984-05-28
Also published as: ES534033A0; ES8506012A1; FI834130A0; EP0111205A1; IE56310B1; AU564739B2; ES527550A0; GR79079B; AU2155383A; CU21558A3; ES8506014A1; KR840006652A; ZA838641B; FI834130A; US4544659A; DE3370627D1; JPS59106485A; PH21438A; ATE26275T1; IL70272A0

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører akridanon-derivater med ' den generelle formel

hvor den prikkede linje er en fakultativ binding,

1 2

R er hydrogen, halogen eller nitro, R er hydrogen

3 4 eller lavere alkyl, en av substituentene R og R

er hydrogen eller lavere alkyl og den andre sammen med R er en ytterligere binding og R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl eller ved halogen eller lavere alkoksy substituert lavere

alkyl,

samt farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav.

Disse nye stoffer har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan brukes ved bekjempelsen eller forebyggelsen av sykdommer .

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er akridanon-derivater med ovennevnte formel I og deres farmasøytisk aksepterbare salter som sådanne og som farmasøytiske aktivstoffer, fremstillingen av disse stoffer og mellomprodukter til deres fremstilling, samt disse inneholdende legemidler og fremstillingen av slike légemidler.

Uttrykket "lavere" slik det anvendes i foreliggende beskri-velse, betyr at de således betegnede forbindelser eller rester inneholder inntil 4 karbonatomer og kan være rett-kji edet eller forgrenet. Uttrykket "lavere alkyl" betegneir mettede hydrokarbonrester såsom metyl, etyl, n-butyl o:l. Uttrykket "lavere alkenyl" betegner hydrokarbonrester som inneholder en olefinisk dobbelbinding såsom allyl o.l. Uttrykket "lavere alkinyl" betegner hydrokarbonrester med

en trippelbinding såsom propargyl o.l. Uttrykket "lavere alkoksy" betegner lavere alkylgrupper som er bundet over et oksygenatom, såsom metoksy o.l. Uttrykket "ved halogen eller' lavere alkoksy substituert lavere alkyl" omfatter rester såsom 2-kloretyl, 2-metoksyetyl, 2,2-dimetoksyetyl o.l. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.

Forbindelsene med ovennevnte formel I kan, avhengig av be-tydningen av den prikkede linje og substituentene R, R 3,

R 4 og R 5, foreligge i foreskjellige tautomere former; den foreliggende oppfinnelse omfatter samtlige mulige tautomere former.

Den foretrukkede betydningsmulighet for R"<*>" er hydrogen.

R 2 betyr fortrinnsvis hydrogen. Fortrinnsvis betyr en av"substituentene R 3 og R<4>hydrogen og den andre sammen med R -en ytterligere binding. R 5 betyr fortrinnsvis hydrogen eller lavere alkyl.

En innenfor foreliggende oppfinnelses ramme spesielt foretrukket forbindelse er 10-metyl-9-akridanon-(2-tiazolyl)-hydrazon.

Ytterligere foretrukkede forbindelser med formel I er: 9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, 9-akridanon-(2-tiazolyl)hydrazon, 10-metyl-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)-hydrazon, 10-etyl-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, 9-akridanon-metyl(2-tiazolinyl)hydrazon og 10-(2-metoksyetyl) -9-akridanon- (2-tiazolidinyliden) hydrazon.

Akridanon-derivatene med den innledningsvis definerte formel I og deres farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man

<I>'a) sykliserer en forbindelse med den generelle formel

31 41 hvor en av substituentene R og R betyr hydrogen 4 2 eller lavere alkyl og den andre hydrogen,, R betyr hydrogen eller lavere alkyl og X' betyr en avgangs-12 5 gruppe, og R , R og R har ovennevnte betydning, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

I 51 hvor R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl eller lavere alkyl substituert ved halogen eller lavere alkoksy, X er en avgangsgruppe og r*-'betyr

et anion, og R^" har ovennevnte betydning,

med en forbindelse med den generelle formel

2 3 4 hvor den prikkede linje, R, R , R -og R har ovennevnte betydning, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel 4 2 1 hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, og R og R~* har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor X" er en avgangsgruppe, og R 2 og den prikkede linje har ovennevnte betydning, og i.

d) om ønsket overfører en oppnådd forbindelse med formel I

i et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt.

Ifølge fremgangsmåtevariant a) kan forbindelsene med formel I fremstilles ved at man sykliserer en forbindelse med formel II, III, IV, V, VI eller VII efter en i og for seg for enhver fagmann kjent metode.

Den - i formlene V og VI med X' betegnede avgangsgruppe er fortrinnsvis et halogenatom, spesielt et brom- eller klor-atom. Ringslutningsreaksjonen skjer eftersom hvilket utgangsmateriale som er brukt, temmelig lett og kan eventuelt fremmes eller fullstendiggjøres ved å la det henstå

i lengre tid og/eller ved å anvende varme. Utgangsstof-fene som anvendes for ringslutningsreaksjonen, behøver ikke nødvendigvis anvendes i isolert tilstand; som regel "viser det seg hensiktsmessig å syklisere disse utgangsstoffer direkte hhv. la de syklisere uten isolering fra reaksjonsblandingen hvor de er blitt fremstilt. Eftersom hvilke reaksjonsbetingelser som anvendes, er en isole-. ring i noen tilfeller overhode ikke mulig fordi sykliserin-gen skjer spontant.

Løsningsmidler som egner seg for foreliggende fremgangsmåteaspekt er f.eks. eter såsom tetrahydrofuran, dioksan, ety-lenglykol-dimetyleter, dietylenglykol-dimetyleter o.l., alkoholer såsom metanol, etanol o.l., dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril o.l. Reaksjonstemperaturen Tigger hensiktsmessig i et område mellom omtrent romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant b) kan forbindelsene med formel I fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel VIII eller IX med en forbindelse med formel X. Avgangs-gruppen som i forbindelsene med formel VIII og IX er betegnet med X, er fortrinnsvis et halogenatom, en lavere alka-noylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, spesielt et klor-atom, en acetyloksygruppe eller en metoksygruppe. Mens

I I

forbindelsene med formel VIII som regel er stabile substan-ser, er dette ved forbindelsene med formel IX ikke alltid tilfellet. Forbindelsene med formel IX fremstilles som nedenfor beskrevet og videreforarbeides direkte eventuelt uten isolering forut på hensiktsmessig måte kort før reaksjonen med en forbindelse' med formel X fra en forbindelse med den generelle formel

hvor R"<*>" og R"^ har ovennevnte betydning.

-Forbindelsen med formel X anvendes hensiktsmessig i form

av et syreaddisjonssalt, f.eks. i form av et hydroklorid eller hydrobromid. Reaksjonen kan.gjennomføres i nærvær -av et syrebindende middel, idet som syrebindende middel særlig natrium- og kaliumkarbonater, -bikarbonater og -acetater kommer i betraktning. Som oppløsningsmiddel for foreliggende fremgangsmåteaspekt egner seg f.eks. lavere alkoholer såsom metanol og etanol, og andre under reaksjonsbetingelsene inerte organiske oppløsningsmidler såsom dimetylformamid, acetonitril o.l. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i et område på mellom omtrent romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant c). kan forbindelsene med formel I oppnås ved omsetning av en forbindelse med formel XI med en forbindelse med formel XII. Den i formel XII med X" betegnede avgangsgruppe er fortrinnsvis et halogenatom, f.eks.

et klor- eller bromatom, eller tiolgruppen. Følgende, under reaksjonsbetingelsene inerte organiske oppløsnings-midler kan anvendes: eter såsom tetrahydrofuran, dioksan, dietyleter o.l., alkoholer såsom metanol, etanol o.l., dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril o.l. Re-

aksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i et område mellom omtrent romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.

Ifølge fremgangsmåtevariant d) kan akridanon-derivatene med den innledningsvis definerte formel I overføres i farmasøy-tisk aksepterbare syreaddisjonssalter. Fremstillingen av slike syreaddisjonssalter skjer efter generelt vanlige me-toder". Såvel salter med farmasøytisk aksepterbare uorganiske syrer som også salter med farmasøytisk aksepterbare organiske syrer kommer i betraktning, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, citrater, acetater, succinater, metansulfonater, p-toluensulfonater o.l.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel II, III, IV, V, VI, VII og XI, hvor R<5>er hydrogen, kan fremstilles ut fra forbindelsen med formel VIII ifølge efterføl-1 2 31 4142 -gende formelskjema I; substituentene R , R , R , R , R ,

6 7

X og X<1>har ovennevnte betydning, R og R betyr hver lavere alkyl eller sammen lavere alkylen, og R<8>betyr lavere alkyl,

-fenyl eller substituert fenyl.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel VIII. er kjente og kan fremstilles analogt med kjente representan-ter av denne stoffklasse.

Forbindelsene med. den generelle formel Xla og XVIa kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VIII

4 2

med et hydrazin med den generelle formel H-N-NH-R , hvor

4 2

R har ovennevnte betydning, hhv. med et tiosemikarbacid med den generelle formel H~N-NR4^-CS-NHR31, hvor R31 og

41

R har ovennevnte betydning, idet de ovenfor for fremgangs-variant b) angitte reaksjonsbetingelser kan anvendes.

Ved omstning av en forbindelse med formel XVIa med en for-2 2 bindelse med den generelle formel X'-CH2COR , hvor X' og R har ovennevnte betydning, oppnår man en forbindelse med formel Ila. Den med X<1>betegnede avgangsgruppe er fortrinnsvis et klor- eller bromatom. Som oppløsningsmidler egner seg særlig lavere alkoholer såsom metanol og etanol. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i et område mellom omtrent romtemperatur og reaksjonsblandingens koketempera-' tur.

Forbindelsene med formel IVa kan oppnås ved at man omsetter 31

en forbindelse med formel XVIa, hvor R er hydrogen,

2 32 med en forbindelse med den generelle formel X'-CH~-CHR -NHR , 2 32

hvor X<1>og R har ovennevnte betydning og R er hydrogen

41

eller, hvis R i forbindelsen med formel XVIa er hydrogen, også betyr lavere alkyl. Aminet anvendes herved hensiktsmessig i form av et syreaddisjonssalt, idet særlig hydro-kloridene eller hydrobromidene kommer på tale. Som oppløs-ningsmidler egner seg f.eks. lavere alkoholer såsom metanol og etanol, eter såsom tetrahydrofuran, dioksan og etylen-glykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril o.l. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis mellom omtrent romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.

Forbindelsene med formel Va kan oppnås ved at man omsetter

en forbindelse med formel XVIa i et inert organisk oppløs-ningsmiddel og i et område på omtrent romtemperatur og re-aks jonsblandingens koketemperatur med en forbindelse med

2 2 den generelle formel X^-CH^-CHR -X', hvor X<1>og R har oven-

l I

nevnte betydning, idet man anvender fortrinnsvis et diklorid' eller dibromid. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. alkoholer såsom metanol, etanol o.l., eter såsom tetrahydrofuran, dioksan o.l., dimetylformamid, dimetylsulfoksyd o.l.

Forbindelsene med formel Illa kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel Xla med et

isotiocyanat med den generelle formel

2 6 7

hvor R , R og R har ovennevnte betydning, og derefter hydrolyserer acetalgruppen i den erholdte forbindelse med den generelle formel XlVa. Første trinn gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk oppløsningsmidde, f.eks.

i en eter såsom dietyleter, t-butylmetyleter og tetrahydrofuran, eller i dimetylf ormamid, acetonitril o.l., ved temperaturer mellom omtrent romtemperatur og koketemperatur. Hydrolysen av acetalgruppen kan gjennomføres ved hjelp av

en vandig syre, idet man arbeider eventuelt i nærvær av en"oppløsningsformidler såsom tetrahydrofuran, dioksan, metanol, etanol, dimetylformamid e.l. Som syrer kommer f.eks. svo-velsyre, saltsyre, p.toluensulfonsyre o.l. i betraktning.. Temperaturen er ikke kritisk og kan variere i et vidt område.

Forbindelsene med formel Via kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formel Xla med et isotiocyanat

2 2 med den generelle formel S=C=N-CHR -Cr^-X1, hvor X' og R

har ovennevnte betydning. Man kan f.eks. anvende de re-aks jonsbetingelser som er angitt ovenfor for fremstillingen av forbindelsene med formel XlVa fra forbindelser med formel Xla.

Forbindelsene med formel Vila kan fremstilles ved at man behandler en forbindelse med formel Xla på i og for seg kjent måte med et middel som gir resten -COOR g, f.eks. et dialkyl- eller difenylkarbonat eller en klormaursyre-alkyl-eller fenylester, og omsetter den erholdte forbindelse med

i li

! I

den generelle formel XVa med et tiol med den generelle for-2 33 2

mel HS-CH„-CHR -NHR , hvor R har ovennevnte betydning,

33 42

og R er hydrogen eller hvis R i forbindelsen med formel XVa er hydrogen, også betyr lavere a^kyl. Dette andre trinn gjennomføres fortrinnsvis mellom omtrent romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur i et inert organisk opp-. løsningsmiddel, idet det som oppløsningsmiddel særlig eter såsom dietyleter, tetrahydrofuran o.l. og lavere alkoholer såsom metanol og etanol kommer i-betraktning.

Forbindelsene méd formel XVa kan på den andre side også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VIII med

42 8

et hydrazin med den generelle formel H^N-NR -COOR , hvor R 42 og R 8 har ovennevnte betydning, noe som kan skje på i og for seg kjent måte, f.éks. under anvendelse av de reaksjons-bétingelser som er angitt ovenfor for fremgangsmåtevariant

b) .

Som allerede nevnt ovenfor, er det ikke nødvendig (og i

hoen tilfeller heller ikke mulig) å isolere forbindelsene med formel II, III, IV, V, VI og VII; snarere har det som regel vist seg som hensiktsmessig å syklisere disse forbindelser direkte uten isolering fra reaksjonsblandingen hvor de er blitt fremstilt.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel IX samt forbindelsene med formel II, III, IV, V, VI, VII og XI, hvor R er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl eller ved halogen eller lavere alkoksy substituert lavere alkyl, kan fremstilles ut fra forbindelsene med formel XIII ifølge formelskjerna II nedenfor; substituenteneR1,R2,R31,R41,R42,R51,R6,R7,R8, X og X' har ovennevnte betydning. Forbindelsene med formel XIII tilhører en i og for seg kjent stoffklasse. De forbindelser med formel IX hvor X er et halogenatom, kan fremstilles ved at man behandler en forbindelse med formel XIII i et inert organisk oppløsningsmiddel med et haloge-ner ingsmiddel . I en foretrukket utførelsesform anvendes som halogeneringsmiddel oksalylklorid eller fosforoksyklorid og som oppløsningsmiddel halogenerte hydrokarboner såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan e.l., acetonitril eller'overflødig halogeneringsmiddel, idet man oppnår en forbindelse med formel IX, hvor X--er klor. Reaksjonstem-pera°turene varierer fordelaktig i et område mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens koketemperatur.

Forbindelser med formel IX, hvor X betyr en avgangsgruppe som er forskjellig fra halogen, oppnås fra tilsvarende halo-genforbindelser. Man kan f.eks. erstatte halogenatomet i en slik forbindelse på i og for seg kjent måte med andre avgangsgrupper, f.eks. med lavere alkoksygrupper eller lavere alkanoyloksygrupper.

Ved forbindelsene med formel IX dreier det seg om kvaternære ammoniumsalter hvorav noen, som allerede nevnt tidligere, ikke er spesielt stabile; disse videreforarbeides hensiktsmessig umiddelbart efter fremstillingen. Typen av anionet som er betegnet med avhenger av fremstillingsmåten av den tilsvarende forbindelse med formel IX. Fremstiller man f.eks. en forbindelse med formel IX hvor X er klor, og anvender man som halogeneringsmiddel oksalylklorid, så oppnår man en forbindelse med formel IX, hvor £<>>er et klorid-anion; anvender man som halogeneringsmiddel fosforoksyklorid, så oppnår man en tilsvarende forbindelse hvor betyr<p>o2ci2<->.

Forbindelsene med formel Ilb, Illb, IVb, Vb, VIb, Vllb og Xlb kan fremstilles fra forbindelser med formel IX, nemlig analog med fremstillingen av tilsvarende forbindelser som på akridanon-nitrogenet er substituert med hydrogen, fra forbindelser med formel VIII. De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II, III, IV, li ' I

V, VI og VII er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Akridanon-derivatene med ovennevnte formel I og farmasøy-tisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav har verdifulle farmakologiske egenskaper; de gir spesielt verdifulle schistosomicide virkninger og kan således anvendes ved-bekjempelsen hhv. forebyggelsen av Schistosomiasis.

Den schistosomicide virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan påvises ved dyreeksperimenter som angitt:: nedenfor: Albino-mus med en vekt på 15-18 g infiseres subcutant med 60+ 5 cercarier av en Liberia-stamme"av Schistosoma mansoni. 46 dager efter infeksjonen behandles dyrene engang peroralt -med substansene som skal vurderes. Det anvendes 5-10 dyr pr. forbindelse og. dosering. Som kontroll tjener 10 ubehand-lede dyr. Disseksjonen skjedde efter 60 dager, hvorefter -ormpar og enkelte ormer tas ut fra mesenterialvenene, hoved-pulsåre og lever og telles. Preparatvirkningen viser seg i et redusert antall levende parasitter i sammenligning med antallet i kontrolldyrene.

For bedømmelse beregnes den prosentuale reduksjon av para-sittene ved de behandlede dyr i sammenligning til de ube-handlede dyr. Man bestemmer VD^^.efter probitmetoden.

VD^q er den vermicide dose som bevirker en 50-% reduksjon

av ormantallet.

I den efterfølgende tabell vises resultatene som ble oppnådd med representative forbindelser ifølge oppfinnelsen. Det angis VD^q i mg/kg p.o. og DL,-q i mg/kg ved engangs oral administrasjon hos mus.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, lakktabletter, dragéer, hård- og mykgelatinekapsler, oppløsninger, emulsjoner eller suspensjoner.

Ved fremstilling av farmasøytiske preparater kan produktene ifølge oppfinnelsen forarbeides med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere. Som slike bærere kan det for tabletter, lakktabletter, drageer og hårdgelatinekaps-l.er anvendes f. eks. laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller salter derav o.l.. For mykgelatinekapsler egner seg som bærere f.eks. planteoljer, voks, fett, halvfaste og flytende pyoler o.l.; eftersom av hvilken art virkstoffet er, er det imidlertid ved mykgelatinekapsler overhode ikke nødvendig med noen bærere. Ved fremstilling av oppløsninger og siruper egner seg som bærere f.eks. vann, pyoler, sakkarose, invertsukker, glukose o.l.

De farmasøytiske preparater kan dessuten inneholde konser-veringsmidler, oppløsningsformidlere, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtstoffer, farvestoffer, aromatiseringsmidler, salter til forandring av det osmotiske trykk, puffer, overtrekksmidler eller antioksydanter. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.

Som nevnt ovenfor, er legemidler som inneholder et akridanon-derivat med formel I eller et farmasøytisk aksepterbart | 'syreaddisjonssalt av en slik forbindelse likeledes gjenstand' for foreliggende oppfinnelse, dessuten også en fremgangsmåte ved fremstilling av slike legemidler som erkarakterisert■ ved at man bringer en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen og eventuelt en eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administrasjonsform.

Som nevnt ovenfor, kan produktene ifølge oppfinnelsen anvendes ved bekjempelsen hhv. forebyggelsen av sykdommer. De egner seg spesielt til bekjempelsen hhv. forebyggelsen av Schistosomiasis. Doseringen kan variere innenfor vide grenser og skal naturligvis i hvert enkelt tilfelle tilpas-ses de individuelle forhold. Generelt turde en engangs oral administrasjon på omtrent 1-50 mg/kg kropsvekt være. passende for behandlingen av Schistosomiasis.--Følgende eksempler skal forklare nærmere foreliggende oppfinnelse, men på ingen måte begrense dennes omfang. Samtlige temperaturer er angitt i celsiusgrader.

EKSEMPEL 1

a) Man oppløser 1,0 g (4,7 mMol) 9-klorakridin, 0,926 g (4,6 mMol) 2-hydrazino-2-tiazolin-hydrobromid og 0,767 g

(9,3 mMol) vannfritt natriumacetat i 100 ml tørr etanol, oppvarmer i 2 timer under tilbakeløp til kokepunkt og inn-damper den røde oppløsning i vakuum. Man blander resten med vann og suger av den krystallinske masse. Efter om-krystalliseringen fra etanol oppnår man 9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, smp. 212-216°C (spaltning).

På analog måte oppnår man:

b) Fra 9-klorakridin og N-metyl-N-(2-tiazolin-2-yl)hydrazin-hydroklorid oppnår man 9-akridanon-metyl(2-tiazolin-2-yl)hydrazon, smp. 242-243°C.

i I

1 EKSEMPEL 2

Man oppløser 2,09 g (10 mMol) 9-metoksyakridin i 50 ml tørr etanol, blander med en oppløsning av 1,98 g (10 mMol) 2-hy-drazino-2-tiazolin-hydrobromid i 50 ml tørr etanol, oppvarmer i 1 time under tilbakeløp til kokepunktet og fjerner oppløsningsmiddelet i vakuum. Man blander resten med vandig ammoniakk (1:5) og ekstraherer med eddikester. Efter tørk-ning av ekstrakten over natriumsulfat og inndampning kry-stalliserer det erholdte produkt ved tilsetning av pentan. Man får 9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, smp. 214-215°C (spaltning).

EKSEMPEL 3

Man rører en blanding av 2,3 g 9-klor-l-nitro-akridin,

-1,65 g N-metyl-N-(2-tiazolyl)hydrazin-hydroklorid og 100 ml dimetylformamid i ca. 18 timer ved romtemperatur. Den mør-kerøde oppløsning inndampes, hvorefter resten innstilles alkalisk med sodaoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over natrium-sulf at og inndampes. Resten opptas i etanol, ansyres med etanolisk saltsyre og produktet utfelles ved tilsetning av eter. Efter avfiltrering og vasking med eter og petroleter tørkes det hygroskopiske salt over fosforpentoksyd. Man får l-nitro-9-akridanon-metyl(2-tiazolyl)hydrazon-hydroklorid, smp. 185°C (spaltning).

EKSEMPEL 4

Man oppløser 5,0 g (19,3 mMol) 9-klor-l-nitroakridin,

3,83 g (19,3 mMol) 2-hydrazino-2-tiazolin-hydrobromid og 3,17 g (38,6 mMol) vannfritt natriumacetat i 250 ml tørr metanol, oppvarmer i 1 time på dampbad og lar henstå over natten. Det utfelte materiale avfiltreres og om-krystalliseres fra metanol. Man får l-nitro-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)-hydrazon som ved 152°C begynner å sl palte seg.I

E KSEMPEL 5

3,12 g 9-akridanon-tiosemikarbazon og 2,33 g il-brom-2-butylamin-hydrobromid oppvarmes i 100 ml etanol i 15 timer under tilbakeløp til kokepunktet. Den enda varme oppløs-ning filtreres og inndampes, hvorefter resten innstilles alkalisk med sodaoppløsning og ekstraheres med metylenklorid. Ektrakten vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Efter to ganger omkrystallisering fra etanol får man 9-akridanon-/2-(4-etyl)tiazolidinyliden/hydrazon, smp. 101-103°C.

EKSEMPEL 6

6,24 g 9-akridanon-tiosemikarbazon, 3,5 g natriumacetat og 5,2 ml kloracetaldehyd (50-% vandig oppløsning) i 200 ml metanol oppvarmes i 6 timer under tilbakeløp til kokepunkt. Efter avdampning av oppløsningsmiddelet blander man resten med vann. Det utfelte produkt avfiltreres og vaskes med vann, litt etanol, eter og petroleter. Man får 9-akridanon-(2-tiazolyl)hydrazon, smp. 208-210°C (spaltning).

EKSEMPEL 7

a) 3,3 g 10-etyl-9-akridanon oppvarmes i 1,5 timer i 50 ml fosforoksyklorid under tilbakeløp til kokepunktet,

hvorefter oppløsningen inndampes. Resten (10-etyl-9-klor-akridinium-diklorfosfat) vaskes med eter, blandes med 6,6 g natriumacetat, 2,96 g 2-hydrazino-2-tiazolin-hydrobromid og 100 ml metanol og blandingen oppvarmes under til-bakeløp til kokepunktet. Efter 1 time avfiltreres det ut-krystalliserte materiale og vaskes med vann, derefter med metanol og så med eter. Man får lO-etyl-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)-hydrazon, smp. 187-188°C.

På analog måte får man:

bi ) Fra 10-metyl-9-akridanon og 2-hydrazino-2-tiazolin-hyidro-j bromid oppnår man 10-metyl-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden) hydrazon, smp. 180-181°C; c) fra 10-(n-butyl)-9-akridanon og 2-hydrazino-2-tiazolin-hydrobromid oppnår man 10-(n-butyl)-9-akridanon-(2-tiazoli-dinyliden) hydrazon, smp. 170-172°C; d) fira 10-allyl-9-akridanon og 2-hydrazino-2-tiazolin-hydrobromid oppnår man 10-allyl-9--akridanon-(2-tiazolidiny-liden)-hydrazon, smp. 219-221°C; e) fra 10-(2-metoksyetyl)-9-akridanon og 2-hydrazino-2-tiazolin-hydrobromid oppnår man 10-(2-metoksyetyl)-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, smp. 188-189°C.

EKSEMPEL 8

4,8 g l-nitro-9-akridanon oppløses i 200 ml dimetylformamid og behandles med 0,5 g natriumhydrid. Den mørkerøde oppløs-ning blandes med 2,5 ml metyljodid og røres i 4 timer ved romtemperatur. Det erholdte gule bunnfall avfiltreres og vaskes først med dimetylformamid, så med vann, etanol og eter. Man oppnår 10-metyl-l-nitro-9-akridanon, smp. 308-309°C.

4 g 10-metyl-l-nitro-9-akridanon oppvarmes til kokepunkt i 100 ml fosforoksyklorid i 2 timer under tilbakeløp, hvorefter den uklare oppløsning filtreres og inndampes. Resten (1,9-diklor-10-metyl-akridinium-diklqrfosfat) vaskes med eter, blandes med 100 ml metanol, 3,1 g 2-hydrazino-2-tiazolin-hydrobromid og 4 g natriumacetat og oppvarmes til kokepunkt under tilbakeløp. Efter 0,5 timer avkjøler man og avfUtre-rer det røde krystallisat. Til rensning suspenderer man det i metanol, ansyrer med etanolisk saltsyre og filtrerer. Filtratet konsentreres og stilles basisk med dietylamin, hvorefter det utfelte produkt avfiltreres og vaskes med etanol, så med vann og derefter igjen med etanol. Efter omrkystalliseringen fra n-butanol oppnår man l-klor-10-metyl-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, smp. 206-il ' EKSEMPEL 9

1.8 g lO-metyl-9-akridanon oppvarmes til kokepunkt i 50 ml fosforoksyklorid i 1 time under tilbakeløp, hvorefter opp-'løsningen . inndampes i vakuum. Resten oppslemmes i eter og avfiltreres. Det tørkede grønnaktige pulver (9-klor-10-metyl-akridiniumdiklorfosfat) oppløses i 100 ml metanol, blandes i 0,8 g tiosemikarbacid og røres i 1 time ved romtemperatur. Det utfelte produkt-avfiltreres, vaskes med etanol og eter og oppvarmes til kokepunkt med 50 ml kon-sentrert ammoniakk i 10 minutter. Det avfiltreres i enda varm tilstand og vaskes først med vann, så med etanol og til slutt med eter. Man oppnår 10-metyl-9-akridanon-tiosemikarbazon, smp. 196-198°C (spaltning).

1.9 g 10-metyl-9-akridanon-tiosemikarbazon suspenderes i 100 ml metanol og røres med 1,73 ml kloracetaldehyd (50-% vandig oppløsning) i 6 timer ved 50°C. Man konsentrerer, avfiltrerer det krystallinske produkt og vasker først med etanol, så med vann, med etanol og til slutt med eter. Man oppnår 10-metyl-9-akridanon-- (2-tiazolyl) hydrazon-hydroklorid , smp. 224-225°C (spaltning).

EKSEMPEL A

Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:

iMan blander aktivstoffet med laktosen og maisstivelsen, fukter med en vandig oppløsning av povidon og granulerer. Granulatet tørkes ved 40°C og siktes. Man blander med tal-kumet og magnesiumstearatet og presser det til tabletter.

Claims

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av akridanon-derivater med den generelle formel

hvor den prikkede linje er en fakultativ binding,

1 2 R er hydrogen, halogen eller nitro, R er hydrogen ' ' , 3 4 eller lavere alkyl, en av substituentene R og R er hydrogen eller lavere alkyl og den andre sammen med R er en ytterligere binding og R er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl eller ved halogen eller lavere alkoksy substituert lavere alkyl, samt farmasøytisk aksepterbare syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat man a) sykliserer en forbindelse med den generelle formel 31 41 hvor én av substituentene R og R betyr hydrogen 42 eller lavere alkyl og den andre hydrogen, R betyr hydrogen eller lavere alkyl og X' betyr en avgangs-12 5 gruppe, og R , R og R har ovennevnte betydning, eller b) omsetter en forbindelse med den generelle formel

1 I. hvor R 51 er lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkinyl eller lavere alkyl substituert ved halogen eller lavere alkoksy, X er en avgangsgruppe og betyr et anion, og R^" har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

2 3 4 hvor den prikkede linje, R, R , R og R har ovennevnte betydning, eller c) omsetter en forbindelse med den generelle formel 42 1 hvor R er hydrogen eller lavere alkyl, og R og R^ har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel

hvor X" er en avgangsgruppe, og R 2og den prikkede linje har ovennevnte betydning, og d) om ønsket overfører en oppnådd forbindelse med formel I .i et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt. I 2. Fremgangsmåte "som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller forbindelser med formel I hvor substituenten R"<*>" er i 1-stilling. 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller forbindelser med formel I hvor R"^ er hydrogen. 4. Fremgangsmåte som angitt i- ett av kravene 1 - 3,karakterisert vedat man fremstiller forbindelser med formel I hvor R 2er hydrogen. 5. Fremgangsmåte som angitt i ett av kravene 1-4,karakterisert vedat man fremstiller for-3 4 bindelser med formel I hvor én av substituentene R og R er hydrogen og den andre sammen med R betyr en ytterligere binding. 6. Fremgangsmåte som angitt i ett av kravene 1-5,karakterisert vedat man fremstiller forbindelser med formel I hvor R er hydrogen eller lavere alkyl. 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man fremstiller 10-metyl-9-akridanon-(2-tiazolyl)hydrazon. 8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisertvedat man fremstiller 9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, 9-akridanon-(2-tiazolyl)hydrazon, 10-metyl-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, 10-etyl-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon, 9-akridanon-metyl-(2-tiazolinyl)hydrazon og 10-(2-metoksyetyl)-9-akridanon-(2-tiazolidinyliden)hydrazon.