HU191498B - Process for producing acridinone derivatives - Google Patents

Process for producing acridinone derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU191498B
HU191498B HU834023A HU402383A HU191498B HU 191498 B HU191498 B HU 191498B HU 834023 A HU834023 A HU 834023A HU 402383 A HU402383 A HU 402383A HU 191498 B HU191498 B HU 191498B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
compound
hydrazone
Prior art date
Application number
HU834023A
Other languages
English (en)
Inventor
Hermann Bretschneider
Urs Brombacher
Marc Montavon
Joachim Schantl
Wolfgang Tuerk
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch filed Critical F. Hoffmann-La Roche Et Co Ag,Ch
Publication of HU191498B publication Critical patent/HU191498B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Találmányunk új akridanon-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű akridinon-származékok - a képletben a pontozott vonal adott esetben jelenlevő kötést jelent;
R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom és R4 és R együtt további kötést képez, vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 és R együtt további kötést képez;
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.
Az (I) általános képletű új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és betegségek - különösen schistosomiasis - kezelésére, valamint megelőzésére alkalmazhatók.
Találmányunk az (I) általános képletű új akridinon-származékok gyógyászatilag alkalmas sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó, egyenes- vagy elágazóláncú csoportokat jelöl A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-butilcsoport stb.). A „kis szénatomszámú alkenilcsoport” kifejezés olefintípusú kettőskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. allilcsoport stb.). A „kis szénatomszámú alkoxiesoport” kifejezésen oxigénatomon keresztül kapcsolódó kis szénatomszámú alkilcsoportok értendők (pl. metoxiesoport stb.). A „kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport” pl. 2-metoxi-etil-, 2,2-dimetoxi-etil-csoport stb. lehet. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.
Az (I) általános képletű vegyületek a pontozott vonal, R, R3, R4 és R5 jelentésétől függően különböző tautomer formák alakjában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges tautomer formájának előállítására kiterjed.
R1 előnyösen hidrogénatomot jelent. R2 előnyösen hidrogénatomot képvisel. R3 és R4 közül az egyik előnyösen hidrogénatomot jelent és a másik R-rel további kötést képez. R5 előnyösen hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik a 10metil-9-akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös képviselői az alábbi származékok: 9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon;
9- akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon;
10- metil-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon;
10-etil-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon;
9- akridinon-metil-(2-tiazolinil)-hidrazon és
10- (2-metoxi-etil)-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)hidrazon.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (XVI) általános képletű vegyületet a képletben R41 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R1 és R5 jelentése a fent megadott - valamely (XVII) vagy (XVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben X' jelentése halogénatom és R2 a fenti jelentésű; vagy
b) valamely (VIII) általános képletű vegyületet a képletben X jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoport és R1 a fenti jelentésű valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben a pontozott vonal, R, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű; vagy
c) valamely (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R51 jelentése 16 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport; Y“ jelentése valamely anion és R1 és X a fenti jelentésű - valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben a pontozott vonal, R, R2, R3 és R4 a fenti jelentésű;
majd kívánt esetben az a), b) vagy c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint valamely (XVI) általános képletű vegyületet egy (XVII) vagy (XVIII) általános képletű vegyülettel szokásos és a szakember által ismert módon reagáltatunk.
A (XVII) és (XVIII) általános képletű vegyületekben X' helyén levő halogénatom előnyösen bróm- vagy klóratom lehet.
A (XVIII) általános képletű vegyületet célszerűen savaddíciós sója - előnyösen hidroklorid vagy hidrobromid - alakjában alkalmazhatjuk.
Az eljárásnál oldószerként pl. étereket (pl. tetrahidrofuránt, dioxánt, etilénglikol-dimetilétert, dietilénglikol-dimetilétert stb.), alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.), dimetil-formamidot, dimetilszulfoxidot, acetonitrilt stb. alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A találmányunk tárgyát képező b) és c) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (VIII) és (IX) általános képletű vegyületekben levő X kilépő csoport előnyösen klóratom vagy metoxiesoport lehet. A (VIII) általános képletű kiindulási anyagok általában stabil anyagok, a (IX) általános képletű vegyületek azonban nem mindig. (A IX) általános képletű vegyületeket ezért célszerűen röviddel a (X) általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt jgy (XIII) általános képletű vegyületből - a képletben R1 és R51 jelentése a fent megadott - az alábbi-2191 498 akban ismertetésre kerülő módon állítjuk elő és adott esetben izolálás nélkül, közvetlenül alakítjuk tovább.
A (X) általános képletű vegyületeket célszerűen savaddíciós sóik (pl. hidrokloridjaik vagy hidrobromidjaik) alakjában alkalmazhatjuk. A reakciót savmegkötöszer jelenlétében végezhetjük el. E célra előnyösen nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot, nátrium-acetátot vagy káliumacetátot alkalmazhatunk. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt stb.) vagy az adott reakciókörülmények között inért szerves oldószereket (pl. dimetil-formamidot, acetonitrilt stb.) használhatunk. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőfokon hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A savaddíciós sók előállítása önmagában ismert módon történik. A sók gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, citrátok, acetátok, szukcinátok, metán-szulfonátok, p-toluol-szulfonátok stb.) lehetnek.
Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű kiindulási anyagokat a (VIII) általános képletű vegyületekből, az A-reakciósémán bemutatott módon állíthatjuk elő. A képletekben R1 és R41 jelentése a fent megadott.
A (VIII) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy e vegyületcsalád ismert képviselőivel analóg módon állíthatók elő.
A (XVIa) általános képletű vegyületeket egy (VIII) általános képletű vegyület és H2N—NR41—CS—NH2 általános képletű tioszemikarbazid-származék (ahol R41 jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót a b) és c) eljárásnál ismertetett körülmények között végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű vegyületeket, valamint az R5 helyén kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkenilvagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket a (XIII) általános képletű vegyületekből kiindulva a B-reakciósémán feltüntetett módon állíthatjuk elő. A képletekben R1, R41 és X jelentése a fent megadott. A (XIII) általános képletű vegyületek ismert vegyületcsaládhoz tartoznak.
. Az X helyén halogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben halogénezőszerreí kezelünk. Halogénezőszerként előnyösen oxalilkloridot vagy foszfor-oxi-kloridot, míg oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pi. metilénkloridot, kloroformot, 1,2-diklór-etánt stb.), acetonitrilt vagy a halogénezőszer fölöslegét alkalmazhatjuk. A fenti módszerrel X helyén klóratomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Az X helyén halogénatomtól eltérő kilépő csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő halogén-vegyületekből állíthatjuk elő. így pl. a halogénatomot önmagában ismert módon kis szénatomszámú alkoxicsoportra cserélhetjük le.
A (IX) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsók. Néhány (IX) általános képletű vegyület - mint már említettük - nem különösebben stabil és ezeket célszerűen előállításuk után közvetlenül továbbalakítjuk. Az Y“ jelzésű anion jellege a megfelelő (IX) általános képletű vegyület előállításának módjától függ. így pl. X helyén klóratomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeknek oxalil-klorid halogénezőszer segítségével történő előállítása esetén Y“ helyén klorid-aniont tartalmazó vegyületeket kapunk. Amennyiben halogénezőszerként foszfor-oxi-kloridot alkalmazunk, Y helyén PO2C12 csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket kapunk.
A (XVIb) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, éspedig a megfelelő, az akridinon-nitrogénatomon hidrogénatommal helyettesített vegyületeknek a (VIII) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon.
Az (I) általános képletű akridinon-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik hasznos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen értékes schistosomicid tulajdonságokat fejtenek ki és ezért schistosomiasis kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók.
A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek schistosomicid hatását az alábbi állatkísérletekkel igazoljuk:
15-18 g testsúlyú albínóegereket 60 ±5 db, a Libéria törzshöz tartozó Schistostosoma mansoni törzs cercáriáival szubkutáns megfertőzünk. Az állatokat 46 nappal a fertőzés után a teszt-vegyülettel orálisan egyszer kezeljük. Minden teszt-vegyülethez és dózishoz 5-10 állatot alkalmazunk. Kontrollként 10 kezeletlen állat szolgál. Az állatokat 60 nap múlva felboncoljuk, majd a mezentéria vénában, kapuérben és májban levő féregpárokat és egyes férgeket kipreparáljuk és megszámláljuk. A teszt-vegyület hatékonyságát az mutatja, hogy a kezelt állatokban levő élő paraziták száma kisebb, mint a kontroll állatok esetében.
Az értékelést oly módon végezzük el, hogy kiszámítjuk a kezelt állatokban levő paraziták számának a kezeletlen kontrolihoz viszonyított százalékos csökkenését. A VD50 értéket a probit-módszerrel számítjuk ki. VDS0 értéknek a férgek számának 50%-os csökkenését előidéző dózist tekintjük.
Az I. táblázatban az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott eredményeket tüntetjük fel. A Táblázatban a VDJ0 [mg/kg, p.o] és DLj0 [mg/kg, egyszeri orális adagolás egéren] értékeket tüntetjük fel.
191 498
1. Táblázat
(1) általános képletú vegyület VDS0 mg/kg p.o. DLS0 mg/kg p.o.
9-akridinon-(2-tiazplidinilidén)- hidrazon 26 1250-2500
IÖ-me(íÍ-9-akridinon-2-(tiazol)- hidrazon-hidroklorid 9 >5000
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és inért hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények pl. tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók lehetnek.
A gyógyászati készítmények előállítása oly módon történik, hogy a hatóanyagot inért hordozóanyagokkal összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. A lágyzselatinkapszulák előállításához hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. használhatunk; a hatóanyag tulajdonságaitól függően lágyzselatinkapszuláknál nincs is minden esetben szükség hordozóanyagra. Az oldatok és szirupok előállításához hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálöszereket, édesítőanyagokat, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy egy vagy több, a fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját galenikus adagolási formára hozunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket betegségek - különösen sisztosomiazis - kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A dozirozás tág határokon belül változhat és természetesen az adott eset követelményeitől függ. Schistosomiasis kezelése esetében egyszeri oráiis dózisban kb. 1-50 mg/kg testsúly hatóanyagot tartalmazó készítményt alkalmazhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
/. példa
a) 1,0 g (4,7 millimól) 9-klór-akridint, 0,926 g (4,6 millimól) 2-hidrazino-2-tiazoIin-hidrobromidol és 0,767 g (9,3 millimól) vízmentes nátriumacetátot 100 ml vízmentes etanolban oldunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és a vörös oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és a kristályos masszát leszűrjük. Etanolos átkristályosítás után 212-216 °C-on bomlás közben olvadó 9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazont kapunk. Kitermelés; 0,76 g (55%).
b) Az a) bekezdés szerinti eljárással analóg módon 9-klór-akridin és N-metiI-N-(2-tiazolin-2-il)hidrazin-hidroklorid reakciójával 9-akridinonmetil-(2-tiazolin-2-il)-hidrazont állítunk elő. Op.: 242-243 °C.
2. példa
2,09 g (10 millimól) 9-metoxi-akridint 50 ml vízmentes etanolban oldunk, az oldatot 1,98 g (10 millimól) 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromid és 50 ml vízmentes etanol oldatával elegyítjük, a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vizes ammóniával (1:5) elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentán hozzáadásával kristályosítjuk. A kapott 9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)hidrazon 214-215 °C-on olvad (bomlás).
3. példa
2,3 g9-klór-l-nitro-akridin, 1,65 g N-metil-N-(2tiazolil)-hidrazin-hidroklorid és 100 ml dimetilformamid elegyét kb. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A sőtétvőrős oldatot bepároljuk, a maradékot nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolban feloldjuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk és a terméket éter hozzáadásával kicsapjuk. A terméket szűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk. A higroszkópos sót foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott 1-nitro9-akridinon-metil-(2-tiazolil)-hidrazon-hidroklorid 185 °C-on olvad (bomlás).
4. példa
5,0 g (19,3 millimól) 9-klór-l-nítro-akridin, 3,83 g (19,3 millimól) 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromid és 3,17 g (38,6 millimól) vízmentes nátriumacetát 250 ml vízmentes metanollal képezett elegyét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. A kapott l-nitro-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon 152 °C-on kezdődő bomlást mutat.
5. példa
3,12 g 9-akridinon-tioszemikarbazon, 2,33 g
1-bróm-szekunder butilamin-hidrobromid és 100 ml etanol elegyét 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A még forró oldatot
191 498 szűrjük és bepároljuk. A maradékot nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kétszeri etanolos átkristályositás után 101-103 ’C-on olvadó 9-akridinon-[2-(4-etil)-tiazolidinilidén]hidrazont kapunk. Kitermelés: 1,9 g (50,9%).
6. példa
6,24 g 9-akridinon-tioszemikarbazon, 3,5 g nátrium-acetát és 5,2 ml klór-acetaldehid (50%-os vizes oldat) 200 ml metanollal képezett elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot vízzel elegyítjük. A kiváló terméket szűrjük és egymásután vízzel, kevés etanollal, éterrel és petroléterrel mossuk. A kapott 9-akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon-hidroklorid 208-210 ’C-on olvad (bomlás).
7. példa
a) 3,3 g 10-etil-9-akridinont 50 ml foszfor-oxikloridban 1,5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot bepároljuk. A maradékot (lO-etil-9-klór-akridínium-diklórfoszfát) éterrel mossuk, majd 6,6 g nátrium-acetáttal, 2,96 g 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromiddal és 100 ml metanollal elegyítjük, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Egy óra múlva a kikristályosodó anyagot szűrjük és egymásután vízzel, metanollal és éterrel mossuk. A kapott 10-etil-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon 187-188 ’C-on olvad. Kitermelés: 2,05 g (43,0%).
A fenti eljárással analóg módon
b) 10-metil-9-akridinon és 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromid felhasználásával 10-metil-9-akridinon-2-(tiazolidinilidén)-hidrazont (op.: 180-181 ’C);
c) 10-(n-butil)-9-akridinon és 2-hidrazino-2tiazolin-hidrobromid felhasználásával lO-(n-butil)9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazont (op.: 170-172 ’C);
d) 10-allil-9-akridinon és 2-hidrazino-2-tiazolinhidrobromid felhasználásával 10-allil-9-akridinon(2-tiazolidinilidén)-hidrazont (op.: 219-221 ’C); és
e) 10-(2-metoxi-etil)-9-akridinon és 2-hidrazino2-tiazolin-hidrobromid felhasználásával 10-(2-metoxi-etil)-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazont(op.; 188-189 ’C) állítunk elő.
8. példa
4,8 g l-nitro-9-akridinont 200 ml dimetil-formamidban oldunk és 0,5 g nátrium-hidridet adunk hozzá. A mélyvörös oldatot 2,5 ml metil-jodiddal elegyítjük és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sárga csapadékot szűrjük és egymásután dimetil-formamiddal, vízzel, etanollal és éterrel mossuk. A kapott 10-metil-lnitro-9-akridinon 308-309 ’C-on olvad.
g 10-metil-l-nitro-9-akridinont 100 ml foszforoxi-kloridban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd a zavaros oldatot szűrjük és bepároljuk. A maradékot (1,9-diklór-10metil-akridinium-diklórfoszfát) éterrel mossuk, majd 100 ml metanollal, 3,1 g 2-hidrazino-2-tiazolin-hidrobromiddal és 4 g nátrium-acetáttal elegyítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet félóra elteltével lehűtjük, a vörös kristályokat leszűrjük. A kristályos terméket tisztítás céljából metanolban szuszpendáljuk, etanolos sósavval megsavanyítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és dietil-aminnal meglúgosítjuk. A kiváló terméket szűrjük és egymásután etanollal, vízzel és ismét etanollal mossuk. A kapott l-klór-Í0-metil-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)hidrazon n-butanolos átkristályositás után 206-207 ’C-on olvad.
9. példa
1.8 g 10-metil-9-akridinont 50 ml foszfor-oxikloridban 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és leszűrjük. A szárított zöldes port (9-klór-10-metil-akridinium-diklórfoszfát) 100 ml metanolban oldjuk, 0,8 g tioszemikarbaziddal elegyítjük és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló anyagot szűrjük, etanollal és éterrel mossuk, majd 50 ml tömény ammóniával 10 percen át forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, majd egymásután vízzel, etanollal és éterrel mossuk. A kapott 10-metil-9-akridinon-tioszemikarbazon 196-198 ’C-on olvad (bomlás).
1.9 g 10-metil-9-akridinon-tioszemikarbazont 100 ml metanolban szuszpendálunk és 1,73 ml klóracetaldehid (50%-os vizes oldat) hozzáadása után 6 órán át 50 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet betömény tjük, a kiváló kristályos anyagot szűrjük, egymásután etanollal, vízzel, etanollal és éterrel mossuk. A kapott 10-metil-9-akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon-hidroklorid 224-225 ’C-on olvad (bomlás).
10. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/tabletta
10-mttil-9-akridinon-(2-tiazolil)-hidrazin 100 Tejcukor 100
Kukoricakeményítő 85
Povidon 10
Talkum 3
Magrézium-sztearát 2 összsúly: 300
A hatóanyagot a tejcukorral és a kukoricakeményitővel összekeverjük, Povidon vizes oldatával megnedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot 40 ’C-on szárítjuk és szitáljuk, majd a talkummal és magnézium-sztearáttal összekeverjük és tablettákká préseljük.

Claims (8)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) általános képletü akridinon-származékok - a képletben a pontozott vonal adott esetben jelenlevő kötést 5 jelent;
    R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy nitrocsoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; 10
    R3 jelentése hidrogénatom és R4 és R együtt további kötést képez, vagy R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R3 és R együtt további kötést képez;
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos al- 15 kil-, 2-5 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport és gyógyászatilag alkalmas, savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy 20
    a) valamely (XVI) általános képletü vegyületet a képletben R41 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és R1 és R5 jelentése a fent megadott - valamely (XVII) vagy (XVIII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletek- 25 ben X' jelentése halogénatom és R2 a fenti jelentésű; vagy
    b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására ahol R5 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy valamely (VIII) általános képletü vegyületet 30 - a képletben X jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport és R1 a fenti jelentésű valamely (X) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletben a pontozott vonal, R, R2, R3 és
    R4 a fenti jelentésű; vagy 35
    c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására ahol Rs jelentése a hidrogénatom kivételével a fenti jelentésű, oly módon, hogy valamely (IX) általános képletü vegyületet - a képletben R31 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil- 40 vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített
    1-4 szénatomos alkilcsoport; Y' jelentése valamely anion és R1 és X a fenti jelentésű - valamely (X) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - a képletben a pontozott vonal, R, R2, R3, és R4 a 45 fenti jelentésű;
    majd kívánt esetben az a), b) vagy c) eljárások bármelyike szerint előállított (I) általános képletü vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. 50
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R* helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására - a képletben a pontozott vonal, R, R2, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására - ahol R, R1, R3, R4, R5 és a pontozott vonal jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R3 és R4 közül az egyik hidrogénatomot jelent és a másik és R együtt további kötést képeznek és R1, R2, R5 és a pontozott vonal jelentése az 1-3. igénypontok bármelyikében megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R5 helyén hidrogénatomot vagy 1-6 szénatornos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására - a képletben a pontozott vonal, R, R1, R2, R3 és R4 jelentése az 1-4. igénypontok bármelyikében megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-metil-9rkridinon-(2-tiazolil)-hidrazon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás
    9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon,
    9-akridinon-(2-tiazolil)-hidrazon,
    10-metil-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon,
    10-etil-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon,
    9-akridinon-metil-(2-tiazolinil)-hidrazon és 10-(2-metoxi-etil)-9-akridinon-(2-tiazolidinilidén)-hidrazon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen a schistosomiasis kezelésére és megelőzésére felhasználható készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet - a képletben R‘, R2, R3, R4, R5, R és a pontozott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU834023A 1982-11-26 1983-11-23 Process for producing acridinone derivatives HU191498B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH689582 1982-11-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU191498B true HU191498B (en) 1987-02-27

Family

ID=4316746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU834023A HU191498B (en) 1982-11-26 1983-11-23 Process for producing acridinone derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4544659A (hu)
EP (1) EP0111205B1 (hu)
JP (1) JPS59106485A (hu)
KR (1) KR840006652A (hu)
AT (1) ATE26275T1 (hu)
AU (1) AU564739B2 (hu)
BR (1) BR8306505A (hu)
CS (1) CS235990B2 (hu)
CU (1) CU21558A3 (hu)
DE (1) DE3370627D1 (hu)
DK (1) DK542183D0 (hu)
EG (1) EG16489A (hu)
ES (2) ES527550A0 (hu)
FI (1) FI834130A (hu)
GR (1) GR79079B (hu)
HU (1) HU191498B (hu)
IE (1) IE56310B1 (hu)
IL (1) IL70272A (hu)
MC (1) MC1555A1 (hu)
NO (1) NO834343L (hu)
NZ (1) NZ206316A (hu)
PH (1) PH21438A (hu)
PT (1) PT77728B (hu)
ZA (1) ZA838641B (hu)
ZW (1) ZW22983A1 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4711889A (en) * 1983-11-15 1987-12-08 Hoffman-La Roche Inc. Schistosomicidal acridanone hydrazones

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH96608A (de) * 1920-10-28 1922-11-01 Hoechst Ag Verfahren zur Darstellung eines Acridinderivates.
CH94982A (de) * 1921-09-12 1922-10-02 Hoechst Ag Verfahren zur Darstellung eines Acridinderivates.
GB1068595A (en) * 1964-06-08 1967-05-10 Gevaert Photo Prod Nv Colour photographic process
DE1811409A1 (de) * 1968-11-28 1970-06-18 Bayer Ag Mittel zur Bekaempfung von Insekten,Milben,Hasenartigen und Nagetieren
DE2235177A1 (de) * 1972-07-18 1974-02-07 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von lactamhydrazonen aromatischer systeme

Also Published As

Publication number Publication date
ES534033A0 (es) 1985-06-16
ES8506012A1 (es) 1985-06-16
NO834343L (no) 1984-05-28
FI834130A0 (fi) 1983-11-10
EP0111205A1 (de) 1984-06-20
IE56310B1 (en) 1991-06-19
AU564739B2 (en) 1987-08-27
ES527550A0 (es) 1985-06-16
GR79079B (hu) 1984-10-02
AU2155383A (en) 1984-05-31
CU21558A3 (en) 1987-07-02
ES8506014A1 (es) 1985-06-16
KR840006652A (ko) 1984-12-01
ZA838641B (en) 1984-07-25
FI834130A (fi) 1984-05-27
US4544659A (en) 1985-10-01
DE3370627D1 (de) 1987-05-07
JPS59106485A (ja) 1984-06-20
PH21438A (en) 1987-10-20
ATE26275T1 (de) 1987-04-15
IL70272A0 (en) 1984-02-29
CS235990B2 (en) 1985-05-15
MC1555A1 (fr) 1984-08-31
NZ206316A (en) 1987-06-30
DK542183D0 (da) 1983-11-25
ZW22983A1 (en) 1985-05-22
PT77728B (en) 1986-06-18
EP0111205B1 (de) 1987-04-01
IE832769L (en) 1984-05-26
PT77728A (en) 1983-12-01
BR8306505A (pt) 1984-06-26
IL70272A (en) 1986-11-30
EG16489A (en) 1988-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
KR850001858B1 (ko) 2-구아니디노-4-헤테로아릴티아졸의 제조 방법
NZ206614A (en) Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
HU198713B (en) Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DD255344A5 (de) Heteroaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
US4217356A (en) 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles
KR900003368B1 (ko) 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법
US4260610A (en) Disubstituted piperazines
US4678785A (en) Thiadiazine compounds
HU176110B (en) Process for producing thiourea- and guanidine derivatives
RU2285001C2 (ru) Деслоратадин-полусульфат, способ его получения, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ получения исходного продукта
KR870001681B1 (ko) 히단토인 유도체의 제조방법
US4758567A (en) 7-(4-amino-piperazinyl)- or 7-(4-chloro-piperazinyl)quinolinone and azaquinolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU193067B (en) Process for the production of new pyridazinon-derivatives and of their salts
US3383382A (en) N-amino-iminodibenzyl
HU191498B (en) Process for producing acridinone derivatives
US3426017A (en) Sulfonylurea compounds
US4808727A (en) Imidazolium hydrogen carbonates
EP0110298B1 (de) Acridanon-Derivate
US3946010A (en) 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones
DE3432985C2 (hu)
US5414006A (en) Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these
US4460585A (en) 1-Aryl-4-hydrazinyl-s-triazin-2-ones