NO831727L - Nye aziridin- og fenetanolaminderivater. - Google Patents

Nye aziridin- og fenetanolaminderivater.

Info

Publication number
NO831727L
NO831727L NO831727A NO831727A NO831727L NO 831727 L NO831727 L NO 831727L NO 831727 A NO831727 A NO 831727A NO 831727 A NO831727 A NO 831727A NO 831727 L NO831727 L NO 831727L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
formula
compounds
hydroxy
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO831727A
Other languages
English (en)
Inventor
Leo Alig
Marcel Mueller
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO831727L publication Critical patent/NO831727L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aziridinderivater , fremgangsmåte til fremstilling derav, nye mellomprodukter for disse og farmasøytiske preparater på basis av de nye forbindelser.
Åziridinderivatene ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel
hvori Z er en rest med formel
i
1 2
Z en rest med formel
i
1 1 2 3 R og R hydrogen eller lavere alkyl; R hydrogen, halogen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydirok-1 I symetyl, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamino, nitro, karbamoyl, trifluormety1 eller lavere alkylsulfonylmety1;
■45 6
R og R hydrogen, halogen eller hydroksy; R hydrogen,
i lavere alkyl, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy,
17 ' 8 hydroksy lavere alkyl, acyloksy eller en rest -C(R )=C(R COOR9, -S02R10, -CH2R<10>eller -C(0)R10; R7, R8dg R9 hydro-
' 10 gen eller lavere alkyl; R amino, mono- eller di-lavere 'åiilkylamino, piperidino, morfolino, tiamorfolino, piDerazino eller eterresten av en lavere alifatisk, cykloalifatiské aller aralifatiske alkohol eller et fenol; og n et tall fra
I
. til 4, samt fysiologisk fordragelige salter derav.
Det her anvendte uttrykk "lavere" angir rester med 1-6
l
karbonatomer, idet rester med 1-4 karbonatomer er foretrukne. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedede e.Ller forgrenede. Eksempler er metyl, etyl, propyl, isopropyl n-butyl og isobutyl henholdsvis metoksy, etoksy, propoki;y, isopropoksy, butoksy og isobutoksy. Acylrester er avledet fra alifatiske, aralifatiske eller aromatiske karboksyl-syrer, f.eks. lavere alkankarboksy lsyrer, såsom maursyre,
j
eddiksyre, propionsyre og smørsyre, eller fenyl lavere i
alkankarboksy lsyrer, såsom f eny leddik sy re , eller benzosy::e.
110
Eksempler på alkoholrester R er lavere alkoksygrupper; cykloheksyloksy og cyklopentyloksy; samt benzyloksy og substituerte benzyloksygrupper, såsom p-metoksybenzyloksy. Halogen er fortrinnsvis klor eller brom.
Forbindelsen med formel I danner salter med syrer, hvilke likeledes er gjenstand for oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologisk fordragelige mineralsy::er, ^åsom saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre; eller med organiske syrer, såsom metansulfonsyre, eddiksyre:, propionsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, f eny leddiksyre eller salicylsyre. Karboksy lsyrer med formelj I kan foreligge som salter. Eksempler på slike salter eir a■ lkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammjI jniumi-samamlotenriu, mssaåslotm erN.a-, K-, Ca-, trimetylammonium- og etanol-
i
I
Forbindelsen med formel I inneholder et eller flere asylm-metriske karbonatomer og kan derfor foreligge som optisk aktive enantiomere, som diastereomere eller som racemater.
Forbindelsen med formél I og deres salter kan fremstilles ved_at_ man .dehydxatiserer en forbindelse med formel |
I
1 12 12
ivor Z , Z , R , R og n har den ovenfor angitte betydiinc
"om ønsket funksjonelt omvandler en reaktiv substituent L I 2 i resten R og/eller overfører reaksjonsproduktet i et fysiologisk fordragelig salt.
Dehydratiseringen av en forbindelse med formel II kan f:>re-jtas ved hjelp av trifenylfosfin/karbontetraklorid som dehydratiseringsreagens (Chem. Ber. 107, 1974, 5). Denns reaksjon utføres hensiktsmessig i et inert organisk løs-ningsmiddel, som acetonitril i nærvær av en base, f.eks. et amin, såsom trietylamin. Reaks jons temperaturen er ikte kritisk, hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer .mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, idet romtemperatur eller en litt høyere temperatur, f.ecs.
50 C foretrekkes.
behydratiseringen av en forbindelse med formel II kan også skje i to trinn ifølge metodene til Gabriel henholdsvis Wenker, idet man erstatter hydroksygruppen med et halogen-atom, f.eks. ved behandling med et halogeneringsmiddel såsom tionylklorid eller fosfortriklorid, eller overfører dien i en avspaltbar gruppe, f.eks. i en svovelsyreester, pg hvorpå man behandler det således fremstilte (3-halogen-jamin henholdsvis 3-aminohydrogensulfatet med alkali, f.eks.Ialkalimetallhydroksyder såsom natriumhydroksyd.
2 Som funksjonell omvandling av en substituent i resten Zj i Jforbindelsen med formel I kommer f.eks. foresteringen av én karboksygruppe,forsåpningen av en estergruppe, hvilken jf.eks. kan være tilstede som substituent -C (O) R1^ , og om-vandlingen av en karbamoylgruppe R^ i en nitril- eller jaminometylgruppe på tale.
Foresteringen kan også foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av alkylhalogenider, såsom metyljodid oq en base.
i
Forsåpningen av en estergruppe foretas hensiktsmessig under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig alkoholisk alkalihydroksyd, f.eks. vandig metanolisk kaliumhydroksyd.
En karbamoylgruppe R kan dehydratiseres ved hjelp av jtrif eny lf osf in/karbon tetraklorid i nærvær av en base, f.eks. et amin, såsom trietylamin, i et løsningsmiddel, såsom jacetonitril til cyangruppe.
! 5
En karbamoylgruppe R kan reduseres f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel, såsom tetra-~hydrofuran til aminometylgruppe.
i
Visse utgangsstoffer med formel II er kjente, f.eks. fra"Europeisk patentansøkning 21636 Al og 6735 Al.
iForbindelsene med formel
hivori Z<2>^" er en rest
!<R>^ er en rest -CH-R"<1>'"'' eller -SC- R"1"^; R 11 piperidino,
i ' 1 3_ 2 imorfolino, tiamorfolino eller piperazino, og Z , R , R
6 10 I R og R har den tidligere angitte betydning, I<p>g deres fysiologisk fordragelige salter er nye og likeledes gjenstand for oppfinnelsen. Videre vedrører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater på basis iv forbindelsen med formel II-I samt en fremgangsmåte ved fremstilling av disse forbindelser.
Forbindelsen med formel II-I kan fremstilles ved at man
i
å) omsetter en forbindelse med formel
mied en forbindelse med formel
eller
i
i
b) reduserer en forbindelse med en av formlene i
I12112I idet restene Z , Z , R , R og n i de ovenstående formler har den tidligere angitte betydning.
Omsetningen av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV kan foretas i et inert organisk"løsningsmiddel, hensiktsmessig i et protisk løsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol. Reaksjonstempera-
! turen er ikke kritisk og kan ligge mellom romtemperatur I" og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
I
i
Reduksjonen av en forbindelse med formel V kan foretas ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av edelmetallj-katalysatorer, såsom Pd- eller Pt-katalysatorer eller ved behandling med et komplekst metallhydrid, såsom NaBH^. Herunder kan de vanlige reaksjonsbetingelser for slike reduksjoner anvendes. Den katalytiske hydrogenering ut-føres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel!, såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol, ved romtemperatur eller litt høyere temperatur, f.eks. ved 20-80 C. Redukf s1 jonen med et komplekst metallhydrid utføres hensiktsmesisig i en lavere alkanol, f.eks. metanol, ved temperaturer fra 20-30°C.
I Forbindelsene med formel VI, VII, VIII og IX kan reduseres met et komplekst metallhydrid analogt med forbindelsen med
'i I
' formel V. Et egnet komplekst metallhydrid for reduksjonen aI v forbindelsene VI og VII er NaBH q .. Forbindelsen VIII II
..reduseres hensiktsmessig med LiAlH^. I
Foretrukne forbindelser med formeler I og II-I er slike "' 1 2
hvori R er hydrogen og R hydrogen eller metyl, spesielt metyl; og/eller hvor R"* er hydrogen, lavere alkyl, lavere 1 alkoksy, halogen eller trifluormety1; R 4 hydrogen eller h! alogen, og R 5 hydrogen. Særlig foretrukne er slike for-bi indelser hvori R 3 er hydrogen, klor eller trifluormetylI<,>
' 4 5
spesielt i metastilling, og R og R er hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvori R =r en gruppe -CH2R<10>, -C(0)R<10>eller -S02R<10>idet C(0)R<10>, spesielt karbamoyl, er særlig foretrukket. Eksempler på slike forbindelser er p-[(S)-3-[(S)-2-feny1-1-aziridinyl]-biutyl]benzamid og de fysiologisk fordragelige salter derav,
Foretrukne forbindelser med formel II-I er slike hvori er sulfamoyl og hvori R er en gruppe -CH_R , -C(0)R ,
10 7 8 9
pS02R eller -C(R )=C(R )COOR . Særlig foretrukne er slike forbindelser hvori R^ er en gruppe -C(0)R"^ eller -C(R7!)-'• 8 9 7 9 8 i =C(R )COOR hvori R og R er lavere alkyl og R hydrogen, -spesielt karbamoyl eller 2-etoksykarbonyl-l-metylviny1.
Forbindelsene med formel I og II-I og deres salter kan anvendes som virkestoffer i farmasøytiske preparater for behandling av fedme og/eller diabetes mellitus, spesieljt av den obese voksendiabetiker. I dyreeksperimenter observerte man etter administrering av forbindelsene med formel I og II-I en øket katabolisme, fremfor alt av fett. Videre observerte man at forbindelsene med formel I og II-I stil-mulerer dannelsen av brunt fettvev hos rotter og obes-hyper-glykemiske mus. Som kjent tilskrives defekter i det brune fett en vesentlig rolle for dannelsen av fedme. På obes-hyperglykemiske mus har forbindelsene med formel I og II-I en utpreget antidiabetisk virkning, idet de virker hypoglykemiske og reduserer glukosuri. Forbindelsene med formel I og II-I har bare liten virkning på hjerteaktivi-teten og kretsløpet. Doseringen kan være avhengig av
- i
virkningsstyrken til de enkelte forbindelser og pasientens individuelle behov 0,5-1000 mg, fortrinnsvis 2-200 mg pr. hag_ hos en voksen, i de t_ dosen kan gis som enkeltdose eljLer
i flere doser fordelt over dagen.
De farmasøytiske preparater inneholder virkestoffer sammen
mbeæd remeat teforridarle agesålisg om fvaramnnas, øygetilsakti, no, rggaumnmisi k aeralbleicr umuo, rglaancitsokse, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, poly-ålkylenglykoler eller vaseliner. De farmasøytiske preparater gis fortrinnsvis oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulver, granulater, løsninger, sirups, suspensjoner eller eliksirer. Administreringen kan imidler-tid også skje parenteralt, f.eks. i form av sterile løs-
j ninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske pireparater kan være sterilisert og/eller inneholde bestand-deler, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer, fukte-
I midler, emulgatorer, salter for å variere det osmotiske j I tirykk, og puffersubstanser.
i i
i i
! Aktiviteten til den nye forbindelsen med formel 1 og II-I l-blir tydelig fra de etterfølgende forsøksresultater:
1) Virkning på oksygenforbruket
j ! AIfalbsitne o shaatnt nri osttteor ffmsked ifvteebkut r1. 60B-u1r8e0 ne g bblle e evetntetr ile2r4 t tmimeedrs
i ! k<i>onstant 6 liter romluft pr. time, ekvilibrert ved et
• duggpunkt på 11°C. Fra utgangsluften ble etter ny ekvili-
! brering gjennom perioder på hver 14 minutter prøver samlet<1>pg oksygen- og CC^-innholdet analysert. Etter en tilpasj-
j ningstid på 4 timer fikk dyrene som var oppdelt i grupper på 6 enten placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøks-
I substansen (oppslemmet i 5 % gummi arabicum) pr» os. Der-
i etter ble bestemmelsene gjennomført i 12 timer. I tabeljL I
! er prosentdelen av det midlere oksygenforbruk etter behand-! ling gjennom de 3 første timer og den samlede forsøks-
I varighet (12 timer) av oksygenforbruket i tilpasningsperi-oden angitt, idet det er tatt hensyn til tilsvarende I korrekturer for endringer i placebo-gruppen.
i
2) Katabol virkning på lipidene
i
I
brupper på 4 albino hannrotter med vekt 320-360 g holdes ji stoffskiftebur uten tilgang på for. Oksygenforbruk og
!CO--produksjonen ble målt gjennom 12 timer. Etter 4 timerijfikk dyrene placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøks-substansen (oppslemmet i gummi arabicum) pr. os. I tabell ;II er den midlere reduksjon av den respiratoriske kvotientj(C02/02) i løpet av 8 timer etter administrering av for-søkssubstansen angitt i sammenligning med de siste 3 tiner<:>før administrering av f orsøkssubstansen. Endringer som
I
bpptrer i placebogruppene ble tatt hensyn til ved bereg-ningen.
j— 3) Virkning på urin- og blodglukose og dannelsen av brunt I fettvev
I I<i>Hyperglykemiske fett-hunnmus ble tilpasset en begrenset :formengde på 3 g/dag/dyr. Forsøksforbindelsen (oppslemmet ' 1 5 % gummi arabicum) eller placebo ( 5 % gummi arabicum!)
'i I ble gitt i 15 dager to ganger daglig oralt. Urin ble samlet j : ! .6 dager i uken og uringlukose bestemt. Blodglukose og vjekt-en av det interskalpulære brune fettvev ble bestemt ved forsøkets slutt.
i 1
!' i
i Forsøksresultatene er angitt i tabell III som prosentsatser |av kontrollverdiene.
I De følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen.
Eksempel 1
i
i
En blanding av 1,70 g rac-p-[3-(Ø-hydroksyfenetyl)amino]-propy1]benzamid, 0,8 ml trietylamin, 0,6 ml karbontetrar klorid, 1,65 g trifenylfosfin og 12 ml acetonitril ble opp-I o ' varmet 2,5 timer under røring ved 50 C. For opparbeiding i I helte man på isvann, ekstrahert med metylenklorid, vasket metylenkloridekstraktet med vann, tørket med Na2 oS04. og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på 150 g kiselgel. Med en blanding av kloroform, n-propanol og 25 % vandig ammoniakk (800:40:2) kunne 1,0 g rent p-[3-(2-fenyl-l-aziridinyl)propyl]benzamid med smeltepunkt 89-90°C i(CH2Cl2-eter) isoleres. £227=14860 ; E236 = 14300 .
Eksempel 2 i Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p- [ 3- [ [ (R)- Q>-hydroksyfenetyl]amino]propy1]benzamid et p-(3-((S)-2-
i propyl-l-aziridinyl]propyl]benzamid med smeltepunkt 101-106°C. [a]<28>= +89°C (c = 0,5 i metanol); ^224= 15900.
Eksempel 3<!>Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[[(S)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzamid et p-[3-[(R)-2-fenyl-l-aziridiny1]propy1]benzamid. Smp. 106-108°C; !
[a]20= -95,5°C (c = 1,0 i metanol); *22216000, fc23g f 14700.l
Eksempel 4
I
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p- [ (S)-3-[ [j(R) - 3-hydroksyf enetyl ] amino] butyl ]benzamid et p- [S-3- [ (S)-2,-|fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid. Smp. 129-130°C; [a]2)'° = I + 125,5°C (c = 1,0 i metano<l>)<;>= 15570 , C ooc = 1415^ l(Shulter).......... I lEksempel 5
pil en løsning av 3,1 g p-[(S)-3-[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]-butyl]benzamid i 150 ml etylacetat dryppet man ved 5°C under omrøring en løsning av 0,87 g hydrogenklorid i 20 ml etylacetat. Det utfelte bunnfall ble avfiltrert og om-krystallisert av metanoleter. Man fremstilte rent p-[(S)-3-[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid-dihydroklorid,
Smp. 186-188°C.
Eksempel 6
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[ (S)-3-[ [ (S)-■
3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid et p-[(S)-3-[ (R) -
2-fenyl-l-aziridinyl]buryl]benzamid. Smp. 145-146°C.
[a]<2>°= -64°C (c - 0,5 i CH30H). £22g = 16220.
Eksempel ' 7
""^Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[ (S)-3-[ [ (R)-|3-hydroksy fene tyl] amino] butyl] fenol et p-[ (S)-3-[ (S)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]fenol. Smp. 135-136°C (eter). ta]2<0>= +131°C (c = 0,6 i metanol). £22Q = 14880.
■ Eksempel 8
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(R)-3-[[(R)-p-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid et p-[(R)-3-[(S)-2-|fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid. Smp. 145-146°C (aceton-heksan) . [<x]D= +65°C (c = 1,0 i metanol) . £226 = 16540.
Eksempel 9
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[(3~
hydroksy-m-metoksyfenetyl)amino]propyl]benzamid et p-[3-[2-(m-metoksyfenyl)-1-aziridinyl]propyl]benzamid. Smp.
i 130-132°C (av aceton-heksan) ; = 18750; = 2800;
I /ZbZ 14
'£ = 2240
^ 280<Z>^<4U>-
i' Eksempel 10
"I
l
i
jl,73 g trifenylfosfin, 1,83 g (R,S)-5-[3-[(3-hydroksyfenetyl) amino] propyl] -2-tiof en-karbonsyreamid , 0,84 ml tri-letylamin, 0,58 ml karbontetraklorid og 12 ml acetonitril ' •ble rørt i 18 timer ved 25 oC. Reaksjonsblandingen ble inn-i
dampet i vakuum. Tilbakestanden ble oppløst i metylen--'iklorid og ekstrahert tre ganger med iskald 2N saltsyre. De sure løsningene ble stilt basisk med natronlut og eks-jtrahert tre ganger med me ty lenk lorid. Metylenkloridløs-
l
ningene ble nøytralvasket med vann, tørket og inndampet i [vakuum. Kromatografering av tilbakestanden med eter-ace-jton 9:1 på kiselgel ga 800 mg (R ,S) -5-[3-, (2-feny1-1-aziri-'dinyl) propyl] -2-tiofenkarbonsyreamid, Smp. 117-119°C (av
lacetonitril) , UV: 60, _ = 12290 ,<éo>c, = 8470, t~ nc = 10620.I (il / ZDD Z/D
I
I
I
' Eksempel 11
i
i
'Analogt med eksempel 10 ble det fremstilt av (R)-5-[3-"i [(3-hydroksyfenetyl)amino]propyl]-2-tiofenkarbonsyreamid et (S)-5-[3-(2-fenyl-l-aziridinyl)propyl]-2-tiofenkarbon-' or\ I I isyreamid. Smp' . 95-98°C; [a]_ D = +96°C (c = 1,0 i metanol);I|£218= 12100' ^56= 8830 ' E275= 11200-
Eksempel 12
i
i
i
En blanding av 2,98 g p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-propyl]benzamid, 3,0 ml trietylamin, 2,2 ml karbontetraklorid, 5,5 g trifenylfosfin og 100 ml acetonitril ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløp. Til opparbeidelse bleJreaksjonsblandingen helt på isvann, ekstrahert med etylj-I .acetat, ekstraktet ble vasket med vann, tørket med Na2 _SI O4. ,og inndampet i vakuum. Tilbakestanden ble kromatografervt;på 400 g kiselgel. Med heksan-aceton (9:1) kunne 1,8
i
;rent p-[3-[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]propyl]fenylcyanid
■bli eluert som fargeløs olje. [i]q° = +92,4°C (c = 1,0 i jmetanol) ,<f>231= 19600 .
Eksempel 13
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(S)-3-[ [ (R)-3i-h<y>droks<y>fenet<y>l]amino]but<y>l]benzamidet p-[(S)-3-[(S) - 2- fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid.
It
i
Eksempel 14
i
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[(3_hydroksy-m-trifluormety1-fenety1)amino]propy1]benzamid et p-[3-[2-(m-trifluormetylfenyl)-1-aziridiny1]propyl]benzamid. Smp. 135-138°C (av aceton-heksan).
i
Eksempel 15
i
I
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[(3~hydroksy-m-klorfenetyl)amino]propy1]benzamid et p-[3-[2-(m-klorfenyl)-1-aziridinyl]propyl]benzamid. Smp. 124-125°C |(av aceton-heksan) .
Eksempel 16
i
i
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av rac-p-[3-[(3-hydroksyfene tyl) amino] propyl] benzoesyre -mety lester et p-[3-!(2-feny 1-1-aziridiny 1) propyl] ben zoe sy re-me ty le ste r. Olje;i1*214= 11040 ; £239= 17330 ' £270= 123°-
Eksempel 17
iii Analogt med eksempel ble det fremstilt av p- [ (R)-3- [ [ (Si) -
: I
3- hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid et p-[(R)-3[(R)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid. Smp. 122-123 C (av aceton-heksan). l222= 15630 ; E236= 14400 -
i
Ei ksempel 18
i
1 Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[(3-hydroksy-3,5-diklorfenetyl)amino]propy1]benzamid et p-[3-[2-1(3',5'- diklorfenyl)-1-aziridinyl] propyl] benzamid; Smp_J
155-156°C (av aceton-heksan).
Eksempel 19
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(S)-2-[ (R,S) -3-hydroksy-m- (trif luormety 1) fenetyl] amino] propy lj] -
3-mety1-kanelsyre-metylester en 3-metyl-p-[(S)-2-[ (R)-2 -
(a,a,a-trifluor-m-toly1)-1-aziridinyl]propyl]kanelsyremetylester som gul olje, [a]<2>.<0>= -27°C (c = 0,3 i metanol), 274 = 20600, og en 3-metyl-p-[(S)-2-[(S)-2-(a,a,a-tri-fluor-m-toly1)-1-aziridinyl]propy1]kanelsyremetylester som i gul olje, [a]<20>= +161°C (c = 0,5 i metanol), £2?5=19^00,
Eksempel 2 0
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(R)-2-— —mj 3[(e-a[mt,(yReatl,,eySa-s)1--ttek3r-r aihnfeysldoulm osryorkgr-emsuy--l m-tmeoo-ltlyyj(et1lre), si-tf1[e-cltur a]^ ozerimn re= idt3y+-imn2ley6)tfl,ye4]np°lC e-rpoty-p(yc l[l](= Ra]mk)-ia0nn2,-eo5 ]l[psi (Syrmor)eep-y2 t-la--]-
nol), £274= 20700, og en 3-metyl-p- [ (R) -2-[ (R) -2-(a , a ,ja-jtrif luor-m-toly 1) -1-aziridinyl ] propyl] kanelsyremetylestjer som gul olje, [a]<2<>^ = -161,6°C (c = 0,6 i metanol, *274 =
0.8950.
i I
Eksempel 21
II i Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt p-[(R,S)-3-[[(R)-i 1 I
i 3-hydroksy-fenety1]amino]butyl]-N,N-dimetylbenzamid et j |"~ p- [ (R,S) -3- [ (S) -2-fenyl-l-aziridinyl] butyl] -N ,N-dimetylj-
i benzamid: amorf, £n,0 = 18700 (1:3 diastereomeren-bland-
I I.. 218
I ing).
I I
Eksempel 22
En blanding av 2,8 g p-[3-[ (S)-2-fenyl-l-aziridinyl]pro-
! pyl]benzamid og 1,5 g LiAlH^i 400 ml absolutt tetrahydrofuran ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3 ml toettet Na^jSO^-løsning tilsatt dråpeyis,_og derejtter bl|e _
det hvite bunnfallet filtrert og vasket med metylenklorid. Filtratet ble inndampet i vakuum og tilbakestanden kromu-tografert på 200 g kiselgel. Med kloroform-n-propanol-ges. NH3~løsning (800:50:3) kunne 1,95 g ren p-[3-[(S)-2-feny1-l-.aziridinyl]propyl]benzylamin bli eluert som fargeløs væske.
Eksempel 2 3
Analogt med;eksempel l.ble det fremstilt av p-[(S)-3-[[\R)-3- hydroksyf enetyl] amino] butyl] N-mety lbenzamid et p-[(S)--3[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]-N-metylbenzamid. Smp. 113-114°C. [a]20 = 120,7°C (c = 0,4 i CH3OH).
Eksempel 2 4
-Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p- [ 3- [ [ (R) -|}-hydroksyfenetyl]amino]pro<p>yl]toluol en p-[3[(S)-2-fenyl-l-1 ~ 20 aziridinyl]propyl]toluol som fargeløs væske. [cOD = hlI01,5°C (c = 1,0 i metanol); £217= 16030.
I
Eksempel 25
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]pro<p>yl]benzol et p-[3-[(S)-2-fenyl-20 1- aziridinyl]propyl]benzol som fargeløs væske. [a]D = 4- 100°C (c = 1,0 i metanol); C,,, = 12150.
Eksempel 26
-1
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzolsulfonamid et p-[3-[(S)-2- fenyl-l-aziridinyl]propyl]benzolsulfonamid med Smp. 161-16 3°C.
!
Eksempel 2 7
En blanding av 2 0,0 g 3-(4-aminosulfonylfenyl)-propylam:.n, 16,8 g (R)-styroloksyd og 500 ml acetonitril ble oppvarjjnet i ! avd40 amtpeimt er i vunakdeur um toig lbatkielbløakpe. sLtøansndein ngbsmle idkderolemat tbogle radfeerret tpjlteår 1 kg kiselgel. Med kloroform/n-propanol/25 % NH^ (1600:100: 4) kunne 8,3 g ren p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-propyl]-benzolsulfonamid med smeltepunkt 165-166°C (av jacetonitril) bli isolert. [a]<2>°= -13,4°C (c = 1,0 i metanol) ;<£>224= 14710 .
"I
jUtgangsaminet ble fremstilt som følger: p-aminosulfonylbenzaldehyd ble omsatt med dietyl-cyano-mety1-fosfonat/NaH i tetrahydrofuran til l-cyano-2-(4-m'amed inoRasnuelyfo-Cnyoblafelnt y s1o)m -ektaan ta, lhyvsaitlkoer t tbil le 3h-y(d4-reamrt inoi smueltfoannyoll-fenyl)-propylamin.
i
" Eksempel 28
Analogt med eksempel 27 ble det fremstilt av R-styroloksyd"og S-l-mety1-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin et p-[(S)-3-[[(R)-3-hydroksyfenety1]amino]butyl]benzolsylfonamid. Smp. 134-135°C (aceton-heksan), [a]<20>= -27,5°C(c = 0,2 i metanol); L„ = 26420 .
Utgangsaminet ble fremstilt som følger:
<!>U- (4-aminosulfonylfenyl) butanon-2 ble omsatt med S-(-)-ja-jfenylety lamin og p-toluolsufonsyre som katalysator i tolu-[ol ved vannutskillelse til " Schi f f ' schen " base S-N-(a- j metylbenzyl)-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)-pro<p>vlimin. Iminet ble hydrert i metanol i nærvær av Raney-Nickel til en blanding av optiske isomerer av N-(a-metylbenzyl)-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfeny1)propylamin. Aminet ble overført med joksalsyre i en blanding av oksalat, av hvilken det blej jfremstilt, gjennom to gangers krystallisering, ren S-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin-oksalat, Smp. |l23-127°C, [et]20 = -68° (c = 1,0 i metanol). Hydrogeno-'lyse av denne substans i alkohol ved 4 bar H2ved 60 C/i2 4 It i me r leverte ren S-l-mety 1-3- (4-aminosulf ony lfenyl) - | _ _propylamin.
j
Eksempel 29
!
Analogt med eksempel 27 ble det fremstilt av R-styroloksyd pg R-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin et p-[(R)-ta-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-3-butyl]benzolsulfonamLd. _Smp. 135-138°C (aceton-heksan); [a]2° = 0°C (c = 0,5 i metanol)<;>^225~14600.
i
i
Eksempel 30
10 g 5- (3-aminopropyl) -2-tiof en-karbonsyreamid og 6,8 m|l
j(R, S)-feny lety lenoksyd ble varmet i 136 ml DMSO i 18 timer ved 95°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og metylenklorid, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med metylenklorid; metylenkloridfasen ble vasket med vann,
jtørket over natrium og inndampet i vakuum. Kromatografejring av tilbakestanden med metanol på kiselgel ga 7,85 g (R,S)-5-[3-[(3-hydroksyfenetyl)amino]propy1]-2-tiofenkarbonsyre-a|£m2i7d6 ,=Sm1p09. 9011-6-117°C (av metanol-eter). UV: £257= 8<8>30,
i
Eksempel 31
i
i
A<i>nalogt med eksempel 30 ble det fremstilt av 5-(3-aminopropyl) -2-tiofenkarbonsyreamid og (R)-fenyletylenoksyd som i ;(R) -5- [3- [ (3-hydroksyfenetyl) amino) propyl] -2-tiofenkarbpIn-syreamid. Smp. 89-93°C [a]589<=><-1>9°C (c = 0,1 % i dioksan), UV: E256=8600, ^ = 10790.
Eksempel 32
Analogt med eksempel 30 ble det fremstilt av 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarbonsyreamid og (S)-fenylenoksyd et !(S) -5- [3- [ (3-hydroksyfenetyl) amino] propyl] -2-tiofenkarbpn-syreamid. Smp. 94-96°C, [a]5Qg = +19°C (c = 0,1 % i dioksan);
UV: £nc, = 8490, £___ = 10780. I
l 256 275 i
Utgangsamidet kan bli fremstilt som følger: 12-97(p1-, to22lu3o6) lsbulle fonoymsloaktst ym)perd opaycelttyiolkfeln ori(d J. oOg rgal. umChinemiu. mt3r6i,-klorid i metylenklorid til 5-acetyl-2-(p-toluolsulfony1-Joksy) propy ltiof en. Med natriumazid i DMSO ble det deravjfremstilt 5-(3-azidopropy 1)-2- tieny 1-metylketon . Oksyda-sjon med hypobromid ga 5-(3-azidopropy 1) -2-tiofen-karboi-"i o
syre, Smp. 71-72 C.
i
<i>Omsetning av denne syre med tionylklorid og deretter behandling med konsentrert ammoniakk førte til 5-(3-azido-propy 1)-2-tiofenkarbonsyreamid, Smp. 85-87°C. Derav fremstilte man, etter behandling med trifenylfosfin og hydr o-|lyse (J. Org. Chem. 40 , 1975, 1659) 5-(3-aminopropy 1)-2-jtiofenkarbonsyreamid, Snro. 143,5-144°C (av vann).
J
I
Eksempel 33
I
i 2,58 g 5-[ 3r-[[ (R)-3-hydroksyfenetyl] amino] propyl]-2-tiojfen-karbonsyreamid ble tilsatt i 129 ml tetrahydrofuran under iai rg3 on 1/p4 ortsimjeonr svveid s mteid lba1k,e2g9 ag ngl. iDteiurmeatltuemr inbilue mhdyedt ruind deog rk:>kt
i I kjøling tilsatt forsiktig 34 ml 2N natronlut og deretter i I :400 ml vann og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloro-1 formløsningene ble vasket nøytralt med vann og fortynnet I Ii
koksaltløsning, tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi på kiselgel med metanol og 0,5 % konsentrert ammoniakk<p>g krystallisasjon av acetonitri l-eter ga 914 mg (R)-a-[[[3-[ 5-(aminomety1)-2-tieny1]propyl]amino]metyl]benzylalkohbl, Smp. 64-65°C, [a]D= -18°C (i dioksan, c = 0,1 %), UV: ■<£>240= 9080 '
i i i Eksempel 34
Analogt med eksempel 33 ble det fremstilt av (R,S)-5-[3i-! •[ (3-hydroksyfenetyl) amino] propyl] -2-tiofenkarbonsyreamid! en (R,S)-a-[[[3-[5-(aminometyl)-2-tienyl]propyl]amino]-I metyl]benzylalkohol, Smp. 89-90°C, UV: £ 4Q = 8320 . |
Eksempel 35
9,91 g (R,S)-5-(3-aminobuty1)-2-tiofenkarbonsyreamid og 5,7 ml (R)-fenyletylenoksyd ble oppvarmet i 100 ml DMSO
i i 47 timer ved 100 QC. Reaksjonsblandingen ble helt på vann,<p>g ekstrahert tre ganger med metylenklorid; me ty lenklorjld-løsningene ble vasket med vann og fortynnet koksaltløsnlng, ;tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av tilbakestanden på kiselgel med eter-MeOH 4:1 ga 7,35 g 5-[(R,S)-3-i[ [ (R) - 3-hydroksyfenetyl] amino]butyl] -2-tiofenkarbonsyre - amid , Smp. 124-125°C (av acetonitril); [a]D= -24°C (i d!ioksan, c = 0,1 %) ; UV:£256= 8500 ,<6>275= 10830.
Uitgangsmaterialet kan ble fremstilt som følger:
I
i 4-(5-acetyl-2-tienyl)-2-butanon (tetrahedron 35, 1979,<i>B29) ble omsatt med etylenglykol, o-maursyretrietylester og p-toluolsylfonsyre i metylenklorid selektivt til metyl 5-'[2- (2-me ty 1-1, 3-dioksolan-2-y 1) etyl] - 2-tieny lke ton . Oksy-dasjon med natriumhypobromit og deretter hydrolyse ga 5-j(3-oksobutyl)-2-tiof enkarbonsyre. Med NaBH^ble derav fremstilt 5-(3-hydroksybuty1)-2-tiofenkarbonsyre, hvilken ble overført i dimetylacetamid med metyljodid qq natrium-bikarbonat i metylesteren. Behandling med p-toluolsulfoj-klorid i pyridin og reaksjon med natriumazid i DMSO ga 5-j( 3-azidobuty 1) -2-tiof enkarbonsyreme ty les ter , av hvilken i
den tilsvarende syre ble fremstilt ved forsåpning. Med i
tionylklorid ble syrekloridet fremstilt, av hvilket det ble fremstilt med konsentrert ammoniakk i eter 5-(3-azido-
i butyl)-2-tiofenkarbonsyreamid. Reduksjon av azidogruppen med trifenylfosfin og deretter hydrolyse ga (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarbonsyreamid, Smp. 65-75°C, UV: ;£256 = 7780'£275= "00-
i
Eksempel 36
i
På analog måte med eksempel 10 ble det fremstilt:
i
a) 5-[(RS)-3-[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]- 2- tiofen-[ _ karbonsyreamid, Smp. 76-78°C, [a]^0 = +99°C, (c = 0,1 % i dioksan), £275= 10560, . 0) p-[2-[ (S)-2-fenyl-l-aziridinyl] etyl] benzamid , Smp. 121-122°C, [a]20= +113°C (c = 0,1 % i MeOH), *225= 15930,
c) 5-[3-(S)-(2-fenyl-l-aziridinyl)propyl]-2-tiofenkarbon-_syremetylester, [1]^° = +95°C (c = 0,1 % i dioksan), £2Lg =
12420, toc, = 9360.
I 2b 4 .
Den, for fremstilling av aziridin i punkt c) anvendte S1-jf( r3e-mamsitniolpt rvoepy d 1a) -t 2m-tan ioffeonrkesartbeorensr yr5e--(m3e-tay ziledos pteror pkya1n )-b2-litio-
fenkarbonsyre med metyljodid, og at den derved erholdte 5-(3-azidopropy1)2-tiofenkarbonsyremetylester hydreres k1atal<y>tisk<.>
1 Eksempel 37
"På analog måte med eksempel 30 ble det fremstilt:
a) 5-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofen-karbonsyremetyles ter, Smp. 81-82°C, taJ^ = -15°C (c = 0,1%
i dioksan>; ?254 = 9340 , É277= 12410,i
b) (E) -5- [ (RS) -3- [ [ (R) -3-hydroksyfenetyl] amino]butyl] -3j-mety 1-2-tiofenakry lsyreety lester , Smp. 72°C, ^ a^^ = _19°C
'i(c= 0,1 % i dioksan), £.,.,, = 18690 , i
c) 5- [2- [ [ (R) -3-hydroksyfenetyl] amino] etyl] -2-tiof enkar j-bonsyreamid, Smp. 95-97°C; [a]<20>= -27°c (c = 0,1 % i MeOH); i |£257 = 9000 ' £275= 10520 ' I1d) 5-[(RS)-2-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tio- J fenkarbonsyreamid, [a]20 = -18°C (c = 0,1 % i dioksan); j jf257 = 8560 , £2?5 = 10340 , | e) (E)-5-[(RS)-3-[[(RS)-3-hydroksy-m-(trifluormety1)-fenetyl] amino]butyl]-3-metyl-2rtiofenakry.lsyreetyle_ster, I .*32i = 16730 ' f) 5-[(RS)-3-[[(RS)-3-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl - amino]butyl]-2-tiofenkarbonsyreamid, Smp. 165-166°C,
E275= 11000,
g) (E) -5- [ (RS) -2- [ [ (R) -3-hydroksy f enetyl ] amino] propyl] -li-me ty 1-2-tiof enkarbonsyreety lester, [alp0 = -14°C (c = 0,1 %
i dioksan), ^220= 17130,
I
h) (E)-5-[(RS)-2-[[(RS)-3-hydroksy-m-(trifluormetyl)-fenetyl] amino]propyl]-3-mety1-2-tiofenakrylsyreetylester,
Smp.101-102°C,<«>321<=>19140 ,
i) 5-[(RS)-3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-2-tienyl-metylketon, Smp. 66-68°C, [a]<20>= -19°C (c = 0,1 % i dioksan), £264= 8730 , *294= 11940 ,
j) 5-[(RS)-2-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tieny1-metylketon, [a]20 = -23°C (c = 0,1 % i MeOH)- , *264= 8410 , £294= 11260 '
k) 5-[(RS)-3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-2-tio-•ifenkarbonsyremetylester, Smp. 102-103°C, [a]D = -27°C
(c = 0,1 % i MeOH), ^ 25S = 9500, £279= 12620 .
Den, for fremstilling av alkoholer i punktene b) og e) janvendte (E) -5- [ (RS) -3-aminobuty 1] -3-mety 1-2-tiofenakryl-syreetylester kan fremstilles som følger: 1(R9S76)-, 4-47(29-)t, ieancyet1y)-lk2-lbourtid anoog l a(Cloumliln. iCumzkeclhor. iCd hbemle . Comomsmat. t<41>i, metylenklorid til (RS)-3-(5-acety1-2-tienyl)-1-metylpropyl-|acetat. Med NaOH i metanol ble dette forsåpet til (RS) -5-(3-hydroksybutyl)-2-tienyImetylketon. Dette reagerte i ^alkohol i motsetning til natriumalkoholat med trietylfos-jfonoacetat til (E)-5-[ (RS)-3-hydroksybutyl]-3-metyl-2-'tiofenakry lsyreety lester . Omsetning med p-toluolsulfoklbric log . deretter behandling med natriumazid ga (E) -5-[ (RS)-3\- _ jazidobutyl]-3-mety 1-2-tiof enakry lsyreety lester. Derav bjl.e jdet fremstilt gjennom reduksjon med trifenylfosfin og deretter hydrolyse (E)-5-[(RS)-3-aminobuty1]-3-mety1-2-tio-jfenakry lsyreety les ter , ^ 20 = 17465 .
I
1
jDen, for fremstilling av alkohol i punkt c) anvendte 5-(2-jaminoetyl)-2-tiofenkarbonsyreamid kan fremstilles som f£l-_iger: 2-(2-tienyl)ety1-p-tolyolsulfonat (J.A.C.S. 95, 1973, 1247) acetylklorid og aluminiumklorid ble omsatt i me ty lenkloorid jtil 2-[ (5-acetyl-2-tieny 1) etyl] -p-toluolsulfonat (Smp. 111-jll2°C, av etanol). Dette ble overført med natriumazid i DMSO i det 5-(2-azidoety1)-2-tienylmetylketonet. Oksyda-■sjon med natriumhypo-bromit leverte 5-(2-azidoetyl)-2-itiofenkarbonsyre med Smp. 53-55°C, som ga det tilsvarende "!syreklorid med tionylklorid, hvilket ble omsatt med ammoni-! j!alk0k 5°Cti, l av 5-e(2t-anaozild) o. eRtyealk)s-2jo-n timoefed nktraribfeonnysylrfoesamfiin d o(Sg mhpy. dr1o0i-4-
lyse (J. Org. Chem. 40 , 1975 , 1659) ga 5-(2-aminoety 1)-2-Itiofenkarbonsyreamid, Smp. 134-136°C, av acetonitril.
I
1 Den, for fremstilling av alkohol i punkt d) anvendte 5-
i
i[(RS)-2-aminopropyl]-2-tiofenkarbonsyreamid kan fremstilles som følger: !<x-mety 1-2-tiofenetanol (J.A.C.S. 64 , 1942 , 477), acetylj-1 I klorid og aluminiumklorid ble omsatt i metylenklorid til l(RS)-2-(5-acetyl-2-tienyl)-1-metyletylacetat. Med natron-jlut i metanol ble dette forsåpet til 5-[ (RS)-2-hydroksyi-propy 1 ]-2-tieny lmety lketon og deretter omsatt med p-tol;uol4 ' sulfoklorid til (RS) -2-(5-acety 1-2-tieny 1)-1-metyletyl-jip-toluolsulfonat, Smp. 101-103°C. Med natriumazid i DMSO ble det derav fremstilt 5-[(RS)-2-azidopropy1]-2-tienylmety1-keton, hvilket ble oksydert med brom i natronlut til 5-! ;[ (RS) - 2-azidopropy 1 ] -2-tiofenkarbonsyre . Med SOC1- ble der-rI ! ' av fremstilt det tilsvarende syreklorid , og av dette fx! em-)'-stilt med ammoniakk 5-[(RS)-2-azidopropy1]-2-tiofenkarbon-syreamid, . Smp. 7?~80°C, av eter... Beh^ndling...med_J:ri^fjenyJl-
jfosfin og hydrolyse ga 5-[(RS)-2-aminopropyl]-2-tiofen-i karbonsyreamid, Smp. 91-92 oC av acetonitril.
i
Den, for fremstilling av alkoholer i punktene g) og h)
[anvendte (E) - 5- [ (RS) -2-aminopropyl ] -3-mety1-2-tiofenakry1-syreetylester kan fremstilles som følger: 5-[(RS)-2-hydroksypropyl]-2-tienylmetylketon og trietyl-— i
jf osf onoace tat ble omsatt i alkohol i motsetning til natriumetylat til (E)-5-[(RS)-2-hydroksypropyl]-3-mety1-■2-tiofenakry lsyreety les ter. Med p-toluolsulf oklorid ble Jderav fremstilt (E) -3-metyl-5- [ (RS) -2- [ (p-toluolsulfony 1) - pksy]propyl]-2-tiofenakrylsyreetylester (Smp. 121°C, av metylenklorid-alkohol). Reaksjon med natriumazid i DMSO :ga (E) -5- [ (RS) -2-azidopropy 1] -3-mety1-2-tiofenakrylsyre-etylester. Reduksjon med trifenylfosfin og hydrolyse følrte " jtil (E) -5- [ (RS) -2-aminopropyl] -3-me ty 1-2-tiof enakry lsyre-ety lester, £320= 17970.
i
i
<i>Den, for fremstilling av alkohol i punkt 1) anvendte 2-jacetyl-5-[ (RS)-3-aminobuty 1 ] tiofen kan fremstilles som jf ølger: i(RS) -5- ( 3-hydroksybuty 1) t2-tieny lmety lketon blir omsatt med p-toluolsulfoklorid til (RS)-3-(5-acety1-2-tienyl)-1-metylpropyl-p-toluolsulfonat, Smp. 61-63°C. Med natrium- ! |azid fremstiller man derav mety 1- (RS)-5-( 3-azidobuty 1) -j2-jtienylketon, hvilket blir hydrert katalytisk til 2-acetyl-5-[(RS)-3-aminobuty1]tiofen.
i
Den, for fremstilling av alkohol i punkt j) anvendte 2-acety 1-5-[ (RS) -2-aminopropyl] tiofen kan fremstilles vedj at man omsetter 5-[(RS)-2-azido-propyl]-2-tienylmetyl- | keton med trifenylfosfin og deretter hydrolyserer den med vandig ammoniakk.<!>
<i>Den, for fremstilling av alkohol i punkt k) anvendte 5-'[(RS)-3-aminobutyl]-2-tiofenkarbonsyremetylester kan fremstilles ved at man omsetter 5-(3-azidobutyl)-2-tiofen- |
Ikarbonsyrenretylester med trifenylfosfin i pyridin, og hydrolyserer med konsentrert ammoniakk til 5-[(RS)-3-amLno-butyl] -2-tiofenkarbonsyremetylester, 11280,^54= 8760.
Eksempel 3 8
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[[(R)- 3-
I
hydroksyfenetyl]amino]propy1]benzoesyremetylester en p[B-;[ (S)-2-fenyl-l-aziridinyl] propyl] benzoesyremety lester som i o n
olje, £238= 17130, [a]Q = +85°C (c = 0,8 i metanol).
Eksempel 39
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-(S)-[[(RS)-(3-hydroksy-m- (trif luormetyl) fenetyl] amino] butyl] -3-mety 1-"kanelsyremetylester en
I
i
|(E) -3-metyl-p- [ (S) -3- [ (R) -2- (a , a , a-trif luor-m-toly 1) -1-^aziridinyljbutyljkanelsyremetylester som fargeløs olje, l[a]20 = -49°C (c = 0,5 i metanol), \ n^ = 18250 , og en
l(E) -3-metyl-p- [ (S) -3- [ (S) -2- (a, a, a-trif luor-m-toly 1) -1-aziridinyl]butyl]kanelsyremetylester som fargeløs olje, j[a]n = +100°C (c = 0,6 i metanol),£~n. = 19880.
Iu Z 14 I
I
Eksempel 40 i i 1<!>! Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[ 3- (R) - [ [ ( RS) -4I 3-hydroksy-m- (trif luormetyl) fenetyl] amino] butyl] -3-niety'l- |
1 kanelsyremetylester en
!(E) -3-metyl-p- [ (R) -3- [ (S) -2- (a , a , a-trif luor-m-toly 1) -1-1 aziridinyl]butyl]kanelsyremetylester som fargeløs olje,
'[a]20 = +53°C (c = 0,7 i metanol), t = 19840 og en 1 D ^2 74 3
i
j(E) -3-metyl-p- [ (R) -3- [ (R) -2- (a , a , a-trif luor-m-tolyl) -1-azridinyl]butyl]kanelsyremetylester som fargeløs olje, ![a]p°.= -104°C (c =_.1,P. i metanol) .^274 ..= .19;0AP _|,
Eksempel 41
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(R)-3-[[(RS)-i3-hydroksy-m- (trif luormetyl) -fenetyl] amino] butyl] benzamid Jet p- [ (R) -3- [2 - (a , a, a-trif luor-m-toly 1) -1-aziridinyl] - ■butyl ] benzamid i form av en ca. l:4-blanding en 2-R- og |2-S-form, Smp. 149-153°C (av eter), [a]2<0>= +49°C (c = 0,7 ji metanol), ^230= 17820.
i
!
Eksempel 42
I
Det blir på sedvanlig måte fremstilt tabletter med føl-gende sammensetning:

Claims (12)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel
i hvor Z er en rest med formelen i
' 2 Z en rest med formelen
, 1 2 3 • i R og R hydrogen eller lavere alkyl; R hydrogen, haloj-gen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksyj, hydroksymety1, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamji.no, nitro, karbamoyl, trif luormety 1 eller lavere alky lsulf ony 1-, 4 56 ' metyl; R og R hydrogen, halogen eller hydroksy; R hydro gen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere alkyl, acyloksy eller en rest -C(R7)=C(R8)COOR9, -SO^R10, -CH9R10 eller -C(0)R10; R7, j
8 9 10 ' R og R hydrogen eller lavere alkyl; R amino, mono-eller di-lavere alkylamino, piperidino, morfolino, tiamorfolino, piperazino eller eterresten av en lavere alij-fatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk alkohol eller én fenol; og n et helt tall fra 1 til 4, <p> g av fysiologisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man dehydratiserer en forbindelse med formelen i
i "'' 12 12 hvori Z , Z , R , R og n har den i krav 1 angitte betydning, i om ønsket funksjonelt omvandler en reaktiv substituent l riesten Z <2> og/eller overfø'rer reaksjonsproduktet i et fysiologisk fordragelig salt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med i I 2 formel I ifølge krav 1, hvor R og R er hydrogen eller "li avere alkyl, R <3> hydrogen, halogen, hydroksy, benzyloksy, ! I lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymety1, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamino, nitro, tri fluormety1 I 4 5 i "eller lavere alkylsulfonylmety1, R og R hydrogen, halo gen eller hydroksy, R^ karboksy, hydroksy, hydroksy-lavére alkyl, acyloksy eller en rest -C(R <7> )=C(R <8> )COOR <9> , -SO- R <10> , \ 7 8 9 10 CH-R , og R , R , R og R har de i krav 1 angitte bej-tydning, samt fysiologisk fordragelige salter derav, | karakterisert ved at man anvender tilr s1varende substituerte utgangsmaterialer. i i
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen
21 hvor Z er en rest i
R <61> en rest -CH R11 eller -SO R10;R11 oiperidin o, morfo-112 6 "lino, tiamorfo]ino eller piperazino, og Z , R , R , R pg ! 10 R har den i krav 1 angitte betydning, pg av fysiologisk fordragelige salter derav, k a r a c-jterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formel
med en forbindelse med formelen !
eller b) reduserer en forbindelse med en av formlene I : 12112 hvorunder restene Z , Z , R , R og n har de tidligere angitte betydninger i de foranstående formler.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge 12 krav 1, 2 eller 3 hvori R er hydrogen og R hydrogen .ej ller metyl, spesielt metyl, karakteriserti y e d at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-mjaterial er.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge ! 3 kravene 1, 3 eller 4, i hvilke R er hydrogen, lavere i alkyl, lavere alkoksy, halogen eller tri fluormety1, R <4> hydrogen eller halogen, og R"*hydrogen, karakter-i j isert ved at man anvender tilsvarende substitu- e; rte utgangsmaterialer. Iii i
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge et av kravene 1-5, hvori R 3 er hydrogen, klor eller tri-i ' 4 5 fluormetyl, spesielt i meta-sti Iling, og R og R er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med ! formel I ifølge krav 1, 2 og 4-6, i hvilke R er en gruppe -CH2 R <10> , -C(0)R <10> eller -S02 R <10> , karakter i- j sert ved at man anvender tilsvarende substituerte I utgangsmaterialer. L I
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med fpr-mel I ifølge et av kravene 1, 2 og 4-7 i hvilke R er en gruppe -C(0)R" '"<0> , spesielt karbamoyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte uit <g> an <g> smaterialer. i
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel II-I ifølge kravene 3-6 i hvilke R^ er sulfamoyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel II-I ifølge kravene 3-6 i hvilke R er en av gruppene -CH-R <10> , -C(0)R <10> , -S00 R <10> eller -C(R <7> )=C(R <8> )-COOR , karakterisert ved at man an-render tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. i
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med 'formel II-I ifølge kravene 3-6 og 10 i hvilke R^ er en ' 10 7 8 9 7 9 1 gruppe -C(0)R eller -C(R )=C(R )COOR , hvor R og R er18 I lavere alkyl og R hydrogen, spesielt karbamoyl eller 2J-etoksykarbony1-1-metylvinyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. <i>
12. Fremgangsmåte ved fremstilling av p-[(S)-3-[ (S)-2-fenyl-1 1-aziridinyl]butyl]benzamid og de fysiologisk fordrageli1 ge! salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO831727A 1982-05-14 1983-05-13 Nye aziridin- og fenetanolaminderivater. NO831727L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH301382 1982-05-14
CH143483 1983-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831727L true NO831727L (no) 1983-11-15

Family

ID=25687635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831727A NO831727L (no) 1982-05-14 1983-05-13 Nye aziridin- og fenetanolaminderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4652679A (no)
EP (1) EP0094595B1 (no)
AU (1) AU1442483A (no)
CA (1) CA1219865A (no)
DE (1) DE3369130D1 (no)
DK (1) DK209383A (no)
ES (1) ES522403A0 (no)
FI (1) FI831617L (no)
HU (1) HU191523B (no)
IL (1) IL68635A (no)
MC (1) MC1516A1 (no)
NO (1) NO831727L (no)
NZ (1) NZ204177A (no)
PT (1) PT76688B (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
CA1292747C (en) * 1983-11-21 1991-12-03 John Robert Carson Aralykyl (arylethynyl) aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives
WO1988007038A1 (en) * 1987-03-12 1988-09-22 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. Process for producing aziridines
SI9111433B (sl) * 1991-08-22 1999-02-28 Pliva Novi N-sulfonil-tetrahidro-/1,3/-dioksepino/5,6-b/azirini, postopek priprave, intermediati za njihovo pripravo in uporaba
US5321036A (en) * 1993-02-10 1994-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists
DE4335718A1 (de) * 1993-10-20 1995-04-27 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminderivate
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
EP0669335A1 (en) * 1994-02-21 1995-08-30 PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US5808080A (en) * 1996-09-05 1998-09-15 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
ES2171839T3 (es) 1996-09-05 2002-09-16 Lilly Co Eli Analogos de carbazol como agonistas adrenergicos selectivos de beta3.
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
AU2002360561A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Sepracor, Inc. 4-substituted piperidines, and methods of use thereof

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE108532C (no) *
DD45721A (no) *
US3092636A (en) * 1959-10-21 1963-06-04 Upjohn Co Alpha-[2-(1-alkyleneimino) ethylamino]-alkanophenones and the corresponding alcohols
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3732300A (en) * 1966-09-23 1973-05-08 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3514465A (en) * 1966-12-30 1970-05-26 Degussa Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones
DE1593836A1 (de) * 1967-06-29 1971-08-19 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
DE1593837A1 (de) * 1967-06-29 1970-10-29 Degussa Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen
US3867455A (en) * 1970-06-02 1975-02-18 Allen & Hanburys Ltd Preparation of phenylaminoethanols
US3709913A (en) * 1970-09-14 1973-01-09 Smith Kline French Lab N-thienylalkyl-beta-alkoxy-trifluoro-methylphenalkylamines
US3803173A (en) * 1971-04-26 1974-04-09 Degussa 3-(3-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-hydroxypropyl-(2)-amino)-propionyl)-thiophene
DD108532A1 (no) * 1973-02-15 1974-09-20
CA1030146A (en) * 1974-04-18 1978-04-25 American Home Products Corporation Thiophene ethanolamines
GB1540463A (en) * 1976-10-07 1979-02-14 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
GB1593651A (en) * 1977-02-03 1981-07-22 Allen & Hanburys Ltd Amides
US4374149A (en) * 1977-06-03 1983-02-15 Sterling Drug Inc. α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
CA1147342A (en) * 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
DE2965655D1 (en) * 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IL57670A (en) * 1978-07-03 1982-11-30 Lilly Co Eli Phenethanolamines,their preparation and pharmaceutical formulations comprising them
IL57671A (en) * 1978-07-03 1982-11-30 Lilly Co Eli Phenethanolamines,process for their preparation and pharmaceutical and animal feed compositions containing the same
DK269079A (da) * 1978-07-03 1980-02-01 Lilly Co Eli Fremgangsmaade til fremstilling af phenethanolaminer
US4338333A (en) * 1979-06-16 1982-07-06 Beecham Group Limited Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3061205D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-05 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
DE3062216D1 (en) * 1979-09-06 1983-04-07 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0028105B1 (en) * 1979-10-25 1983-01-19 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0029320B1 (en) * 1979-11-15 1985-07-10 Beecham Group Plc Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE3161165D1 (en) * 1980-05-08 1983-11-17 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
EP0040915B1 (en) * 1980-05-22 1984-03-21 Beecham Group Plc Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
GB2084577B (en) * 1980-09-26 1984-05-02 Beecham Group Ltd Secondary amines
IT1149846B (it) * 1980-10-16 1986-12-10 Blasinachim Spa Processo per la sintesi di 1-ammino-3-p(b-metossi-etil)-fenosi-2-propanolo
DE3169094D1 (en) * 1980-11-20 1985-03-28 Beecham Group Plc Secondary amines
EP0068699A1 (en) * 1981-06-22 1983-01-05 Beecham Group Plc Decahydroquinolyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4379166A (en) * 1981-08-03 1983-04-05 Schering Corporation Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols
EP0095827B1 (en) * 1982-04-08 1985-07-24 Beecham Group Plc N-substituted derivatives of ethanol amine
EP0091749A3 (en) * 1982-04-08 1984-12-05 Beecham Group Plc Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA1258454A (en) * 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines

Also Published As

Publication number Publication date
ES8407004A1 (es) 1984-08-16
DK209383A (da) 1983-11-15
EP0094595B1 (de) 1987-01-14
FI831617A0 (fi) 1983-05-10
DE3369130D1 (en) 1987-02-19
FI831617A7 (fi) 1983-11-15
IL68635A (en) 1986-10-31
EP0094595A1 (de) 1983-11-23
CA1219865A (en) 1987-03-31
IL68635A0 (en) 1983-09-30
MC1516A1 (fr) 1984-02-10
AU1442483A (en) 1983-11-17
HU191523B (en) 1987-03-30
US4652679A (en) 1987-03-24
NZ204177A (en) 1986-04-11
FI831617L (fi) 1983-11-15
ES522403A0 (es) 1984-08-16
PT76688A (en) 1983-06-01
DK209383D0 (da) 1983-05-10
PT76688B (en) 1986-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO832867L (no) Nye fenetanolaminer
NO831727L (no) Nye aziridin- og fenetanolaminderivater.
US10662170B2 (en) Substituted benzothiophenyl derivatives as GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes
CA1262729A (en) Phenoxypropanolamines
JP2657324B2 (ja) ヘテロ環を有するフェニルカルボン酸誘導体
NO159016B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater.
CA1249992A (en) Oxazolidines
US20070099991A1 (en) Selective rxr ligands
NO179834B (no) Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler
JPH04502334A (ja) ３―アリールオキサゾリジノン誘導体、それらの製造方法及び治療での使用
US20090005354A1 (en) New Amino Derivatives and Their Use as Pharmaceuticals
SK164297A3 (en) 1,6-disubstituted isochromans for treatment of migraine headaches
US20100240642A1 (en) 1H-Indole-2-Carboxylic Acid Derivatives Useful As PPAR Modulators
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
KR101071748B1 (ko) 아미노알콜 유도체
EP2114913B1 (en) Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents
KR20020022102A (ko) 1,4-치환 4,4-디아릴 시클로헥산
JPH0368554A (ja) ４―フェニルメチル―１ｈ―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物
US8546603B2 (en) Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity
TW200922596A (en) 4,4-disubstituted piperidines
EP0322164B1 (en) Ethanolamine derivatives
US4996218A (en) Chloroaniline derivatives
HU196373B (en) Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them
ZA200300121B (en) Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives as inhibitors of neutral endopeptidase.
HUT50825A (en) Process for producing 3-methylenespiro/benzofuran piperidine/ derivatives and pharmaceutical compositions comprising same