NO831727L - Nye aziridin- og fenetanolaminderivater. - Google Patents
Nye aziridin- og fenetanolaminderivater.Info
- Publication number
- NO831727L NO831727L NO831727A NO831727A NO831727L NO 831727 L NO831727 L NO 831727L NO 831727 A NO831727 A NO 831727A NO 831727 A NO831727 A NO 831727A NO 831727 L NO831727 L NO 831727L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- compounds
- hydroxy
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 44
- -1 hydroxy, benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 7
- CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N methyl trans-cinnamate Chemical compound COC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CCRCUPLGCSFEDV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 7
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 6
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 6
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N (R)-styrene oxide Chemical compound C1O[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- RYKMBRQIAMJWEU-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound NCCCC1=CC=C(C(N)=O)S1 RYKMBRQIAMJWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- WKUCZAMEOKOYJI-DFLTZVLMSA-N 4-[(3s)-3-(2-phenylaziridin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound C([C@H](C)N1C(C1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 WKUCZAMEOKOYJI-DFLTZVLMSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N sodium;hypobromite Chemical compound [Na+].Br[O-] CRWJEUDFKNYSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UXTDUVSLJXVJSO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[5-(2-azidoethyl)thiophen-2-yl]propan-2-one Chemical compound N(=[N+]=[N-])CCC1=CC=C(S1)CC(=O)CC=1SC(=CC1)CCN=[N+]=[N-] UXTDUVSLJXVJSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVHASPNUPMVSQK-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[5-(2-hydroxypropyl)thiophen-2-yl]propan-2-one Chemical compound OC(CC1=CC=C(S1)CC(=O)CC=1SC(=CC=1)CC(C)O)C KVHASPNUPMVSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKLBGSKRPVSQQV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[5-(3-hydroxybutyl)thiophen-2-yl]propan-2-one Chemical compound OC(CCC1=CC=C(S1)CC(=O)CC=1SC(=CC=1)CCC(C)O)C DKLBGSKRPVSQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJKEFPXGNCWCH-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-azidopropyl)thiophen-2-yl]ethanone Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)CC1=CC=C(C(C)=O)S1 QXJKEFPXGNCWCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 2-diethoxyphosphorylacetonitrile Chemical compound CCOP(=O)(CC#N)OCC KWMBADTWRIGGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- CROOTHFHCNJSLF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(5-acetylthiophen-2-yl)ethyl]-4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound S1C(C(=O)C)=CC=C1CCC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1C CROOTHFHCNJSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJFUYJHXJQEQCM-UHFFFAOYSA-N 4-(3-aminopropyl)benzenesulfonamide Chemical compound NCCCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 QJFUYJHXJQEQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUQRWFJKWHWUFF-UHFFFAOYSA-N 4-(5-acetylthiophen-2-yl)butan-2-one Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=C(C(C)=O)S1 GUQRWFJKWHWUFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKUCZAMEOKOYJI-ZPTDFLPOSA-N 4-[(3R)-3-(2-phenylaziridin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound C([C@@H](C)N1C(C1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 WKUCZAMEOKOYJI-ZPTDFLPOSA-N 0.000 description 1
- MICITYZABAFVCF-YCMKEVRSSA-N 4-[(3S)-3-(2-phenylaziridin-1-yl)butyl]phenol Chemical compound C([C@H](C)N1C(C1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(O)C=C1 MICITYZABAFVCF-YCMKEVRSSA-N 0.000 description 1
- YOEQANQKAJKLEO-JQOGRIKYSA-N 4-[(3s)-3-(2-phenylaziridin-1-yl)butyl]benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@H](C)N1C(C1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 YOEQANQKAJKLEO-JQOGRIKYSA-N 0.000 description 1
- CZIVGZSHNQOSLJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(1-phenylethylamino)butyl]benzenesulfonamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C)NC(C)CCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 CZIVGZSHNQOSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVIWDRLFWMZSRR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-phenylaziridin-1-yl)propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CCCN1C(C=2C=CC=CC=2)C1 CVIWDRLFWMZSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAYGSYMEHLKFBN-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-phenylaziridin-1-yl)propyl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1CCCN1C(C=2C=CC=CC=2)C1 XAYGSYMEHLKFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJWMVEYGGKPTMG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(2-phenylaziridin-1-yl)propyl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CCCN1C(C=2C=CC=CC=2)C1 IJWMVEYGGKPTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPASTGTIQCCCM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(3-chlorophenyl)aziridin-1-yl]propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CCCN1C(C=2C=C(Cl)C=CC=2)C1 UUPASTGTIQCCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMOHAYNPDJXPGI-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(3-methoxyphenyl)aziridin-1-yl]propyl]benzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C2N(C2)CCCC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)=C1 SMOHAYNPDJXPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDCQCKLJUVOGQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]aziridin-1-yl]propyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N)=CC=C1CCCN1C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)C1 APDCQCKLJUVOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKGMOSXLGSNFQN-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5-acetylthiophen-2-yl)-2-methylbutyl]benzenesulfonic acid Chemical compound C=1C=C(S(O)(=O)=O)C=CC=1CC(C)CCC1=CC=C(C(C)=O)S1 WKGMOSXLGSNFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCPUKVSTMLHXQF-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 PCPUKVSTMLHXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AALHGKIMYLYESB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)thiophene-2-carboxamide Chemical compound NCCC1=CC=C(C(N)=O)S1 AALHGKIMYLYESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPSFUGBOSXSKW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-azidoethyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCN=[N+]=[N-])S1 DDPSFUGBOSXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLIXWOGVCHHOTC-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxybutyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC(O)CCC1=CC=C(C(O)=O)S1 LLIXWOGVCHHOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VULOTKHHGNMHDA-IKJXHCRLSA-N 5-[3-[(2S)-2-phenylaziridin-1-yl]propyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C(=O)N)=CC=C1CCCN1[C@@H](C=2C=CC=CC=2)C1 VULOTKHHGNMHDA-IKJXHCRLSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical compound NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N Carbon-12 Chemical compound [12C] OKTJSMMVPCPJKN-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEBAUJPHVHSNMY-KATGSKEPSA-N N-methyl-4-[(3S)-3-(2-phenylaziridin-1-yl)butyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NC)=CC=C1CC[C@H](C)N1C(C=2C=CC=CC=2)C1 BEBAUJPHVHSNMY-KATGSKEPSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004283 SiO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000009937 brining Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N formyl cyanide Chemical compound O=CC#N TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035780 glucosuria Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WNPZREZPHDCWRC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(3-methylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC(C)=C1 WNPZREZPHDCWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIOXZOBOYLMPBC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(3-azidopropyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CCCN=[N+]=[N-])S1 FIOXZOBOYLMPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1 NCCHARWOCKOHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye aziridinderivater , fremgangsmåte til fremstilling derav, nye mellomprodukter for disse og farmasøytiske preparater på basis av de nye forbindelser.
Åziridinderivatene ifølge oppfinnelsen er forbindelser med formel
hvori Z er en rest med formel
i
1 2
Z en rest med formel
i
1 1 2 3 R og R hydrogen eller lavere alkyl; R hydrogen, halogen,
hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksy, hydirok-1 I symetyl, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamino, nitro, karbamoyl, trifluormety1 eller lavere alkylsulfonylmety1;
■45 6
R og R hydrogen, halogen eller hydroksy; R hydrogen,
i lavere alkyl, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy,
17 ' 8 hydroksy lavere alkyl, acyloksy eller en rest -C(R )=C(R COOR9, -S02R10, -CH2R<10>eller -C(0)R10; R7, R8dg R9 hydro-
' 10 gen eller lavere alkyl; R amino, mono- eller di-lavere 'åiilkylamino, piperidino, morfolino, tiamorfolino, piDerazino eller eterresten av en lavere alifatisk, cykloalifatiské aller aralifatiske alkohol eller et fenol; og n et tall fra
I
. til 4, samt fysiologisk fordragelige salter derav.
Det her anvendte uttrykk "lavere" angir rester med 1-6
l
karbonatomer, idet rester med 1-4 karbonatomer er foretrukne. Alkyl- og alkoksygrupper kan være rettkjedede e.Ller forgrenede. Eksempler er metyl, etyl, propyl, isopropyl n-butyl og isobutyl henholdsvis metoksy, etoksy, propoki;y, isopropoksy, butoksy og isobutoksy. Acylrester er avledet fra alifatiske, aralifatiske eller aromatiske karboksyl-syrer, f.eks. lavere alkankarboksy lsyrer, såsom maursyre,
j
eddiksyre, propionsyre og smørsyre, eller fenyl lavere i
alkankarboksy lsyrer, såsom f eny leddik sy re , eller benzosy::e.
110
Eksempler på alkoholrester R er lavere alkoksygrupper; cykloheksyloksy og cyklopentyloksy; samt benzyloksy og substituerte benzyloksygrupper, såsom p-metoksybenzyloksy. Halogen er fortrinnsvis klor eller brom.
Forbindelsen med formel I danner salter med syrer, hvilke likeledes er gjenstand for oppfinnelsen. Eksempler på slike salter er salter med fysiologisk fordragelige mineralsy::er, ^åsom saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre, fosforsyre; eller med organiske syrer, såsom metansulfonsyre, eddiksyre:, propionsyre, sitronsyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre, f eny leddiksyre eller salicylsyre. Karboksy lsyrer med formelj I kan foreligge som salter. Eksempler på slike salter eir a■ lkalimetall-, jordalkalimetall-, ammonium- og alkylammjI jniumi-samamlotenriu, mssaåslotm erN.a-, K-, Ca-, trimetylammonium- og etanol-
i
I
Forbindelsen med formel I inneholder et eller flere asylm-metriske karbonatomer og kan derfor foreligge som optisk aktive enantiomere, som diastereomere eller som racemater.
Forbindelsen med formél I og deres salter kan fremstilles ved_at_ man .dehydxatiserer en forbindelse med formel |
I
1 12 12
ivor Z , Z , R , R og n har den ovenfor angitte betydiinc
"om ønsket funksjonelt omvandler en reaktiv substituent L I 2 i resten R og/eller overfører reaksjonsproduktet i et fysiologisk fordragelig salt.
Dehydratiseringen av en forbindelse med formel II kan f:>re-jtas ved hjelp av trifenylfosfin/karbontetraklorid som dehydratiseringsreagens (Chem. Ber. 107, 1974, 5). Denns reaksjon utføres hensiktsmessig i et inert organisk løs-ningsmiddel, som acetonitril i nærvær av en base, f.eks. et amin, såsom trietylamin. Reaks jons temperaturen er ikte kritisk, hensiktsmessig arbeider man ved temperaturer .mellom romtemperatur og reaksjonsblandingens kokepunkt, idet romtemperatur eller en litt høyere temperatur, f.ecs.
50 C foretrekkes.
behydratiseringen av en forbindelse med formel II kan også skje i to trinn ifølge metodene til Gabriel henholdsvis Wenker, idet man erstatter hydroksygruppen med et halogen-atom, f.eks. ved behandling med et halogeneringsmiddel såsom tionylklorid eller fosfortriklorid, eller overfører dien i en avspaltbar gruppe, f.eks. i en svovelsyreester, pg hvorpå man behandler det således fremstilte (3-halogen-jamin henholdsvis 3-aminohydrogensulfatet med alkali, f.eks.Ialkalimetallhydroksyder såsom natriumhydroksyd.
2 Som funksjonell omvandling av en substituent i resten Zj i Jforbindelsen med formel I kommer f.eks. foresteringen av én karboksygruppe,forsåpningen av en estergruppe, hvilken jf.eks. kan være tilstede som substituent -C (O) R1^ , og om-vandlingen av en karbamoylgruppe R^ i en nitril- eller jaminometylgruppe på tale.
Foresteringen kan også foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av alkylhalogenider, såsom metyljodid oq en base.
i
Forsåpningen av en estergruppe foretas hensiktsmessig under alkaliske betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig alkoholisk alkalihydroksyd, f.eks. vandig metanolisk kaliumhydroksyd.
En karbamoylgruppe R kan dehydratiseres ved hjelp av jtrif eny lf osf in/karbon tetraklorid i nærvær av en base, f.eks. et amin, såsom trietylamin, i et løsningsmiddel, såsom jacetonitril til cyangruppe.
! 5
En karbamoylgruppe R kan reduseres f.eks. ved hjelp av litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel, såsom tetra-~hydrofuran til aminometylgruppe.
i
Visse utgangsstoffer med formel II er kjente, f.eks. fra"Europeisk patentansøkning 21636 Al og 6735 Al.
iForbindelsene med formel
hivori Z<2>^" er en rest
!<R>^ er en rest -CH-R"<1>'"'' eller -SC- R"1"^; R 11 piperidino,
i ' 1 3_ 2 imorfolino, tiamorfolino eller piperazino, og Z , R , R
6 10 I R og R har den tidligere angitte betydning, I<p>g deres fysiologisk fordragelige salter er nye og likeledes gjenstand for oppfinnelsen. Videre vedrører foreliggende oppfinnelse farmasøytiske preparater på basis iv forbindelsen med formel II-I samt en fremgangsmåte ved fremstilling av disse forbindelser.
Forbindelsen med formel II-I kan fremstilles ved at man
i
å) omsetter en forbindelse med formel
mied en forbindelse med formel
eller
i
i
b) reduserer en forbindelse med en av formlene i
I12112I idet restene Z , Z , R , R og n i de ovenstående formler har den tidligere angitte betydning.
Omsetningen av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV kan foretas i et inert organisk"løsningsmiddel, hensiktsmessig i et protisk løsningsmiddel, såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol. Reaksjonstempera-
! turen er ikke kritisk og kan ligge mellom romtemperatur I" og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur.
I
i
Reduksjonen av en forbindelse med formel V kan foretas ved katalytisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av edelmetallj-katalysatorer, såsom Pd- eller Pt-katalysatorer eller ved behandling med et komplekst metallhydrid, såsom NaBH^. Herunder kan de vanlige reaksjonsbetingelser for slike reduksjoner anvendes. Den katalytiske hydrogenering ut-føres hensiktsmessig i et inert organisk løsningsmiddel!, såsom en lavere alkanol, f.eks. etanol, ved romtemperatur eller litt høyere temperatur, f.eks. ved 20-80 C. Redukf s1 jonen med et komplekst metallhydrid utføres hensiktsmesisig i en lavere alkanol, f.eks. metanol, ved temperaturer fra 20-30°C.
I Forbindelsene med formel VI, VII, VIII og IX kan reduseres met et komplekst metallhydrid analogt med forbindelsen med
'i I
' formel V. Et egnet komplekst metallhydrid for reduksjonen aI v forbindelsene VI og VII er NaBH q .. Forbindelsen VIII II
..reduseres hensiktsmessig med LiAlH^. I
Foretrukne forbindelser med formeler I og II-I er slike "' 1 2
hvori R er hydrogen og R hydrogen eller metyl, spesielt metyl; og/eller hvor R"* er hydrogen, lavere alkyl, lavere 1 alkoksy, halogen eller trifluormety1; R 4 hydrogen eller h! alogen, og R 5 hydrogen. Særlig foretrukne er slike for-bi indelser hvori R 3 er hydrogen, klor eller trifluormetylI<,>
' 4 5
spesielt i metastilling, og R og R er hydrogen.
Foretrukne forbindelser med formel I er slike hvori R =r en gruppe -CH2R<10>, -C(0)R<10>eller -S02R<10>idet C(0)R<10>, spesielt karbamoyl, er særlig foretrukket. Eksempler på slike forbindelser er p-[(S)-3-[(S)-2-feny1-1-aziridinyl]-biutyl]benzamid og de fysiologisk fordragelige salter derav,
Foretrukne forbindelser med formel II-I er slike hvori er sulfamoyl og hvori R er en gruppe -CH_R , -C(0)R ,
10 7 8 9
pS02R eller -C(R )=C(R )COOR . Særlig foretrukne er slike forbindelser hvori R^ er en gruppe -C(0)R"^ eller -C(R7!)-'• 8 9 7 9 8 i =C(R )COOR hvori R og R er lavere alkyl og R hydrogen, -spesielt karbamoyl eller 2-etoksykarbonyl-l-metylviny1.
Forbindelsene med formel I og II-I og deres salter kan anvendes som virkestoffer i farmasøytiske preparater for behandling av fedme og/eller diabetes mellitus, spesieljt av den obese voksendiabetiker. I dyreeksperimenter observerte man etter administrering av forbindelsene med formel I og II-I en øket katabolisme, fremfor alt av fett. Videre observerte man at forbindelsene med formel I og II-I stil-mulerer dannelsen av brunt fettvev hos rotter og obes-hyper-glykemiske mus. Som kjent tilskrives defekter i det brune fett en vesentlig rolle for dannelsen av fedme. På obes-hyperglykemiske mus har forbindelsene med formel I og II-I en utpreget antidiabetisk virkning, idet de virker hypoglykemiske og reduserer glukosuri. Forbindelsene med formel I og II-I har bare liten virkning på hjerteaktivi-teten og kretsløpet. Doseringen kan være avhengig av
- i
virkningsstyrken til de enkelte forbindelser og pasientens individuelle behov 0,5-1000 mg, fortrinnsvis 2-200 mg pr. hag_ hos en voksen, i de t_ dosen kan gis som enkeltdose eljLer
i flere doser fordelt over dagen.
De farmasøytiske preparater inneholder virkestoffer sammen
mbeæd remeat teforridarle agesålisg om fvaramnnas, øygetilsakti, no, rggaumnmisi k aeralbleicr umuo, rglaancitsokse, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, poly-ålkylenglykoler eller vaseliner. De farmasøytiske preparater gis fortrinnsvis oralt, f.eks. i form av tabletter, kapsler, piller, pulver, granulater, løsninger, sirups, suspensjoner eller eliksirer. Administreringen kan imidler-tid også skje parenteralt, f.eks. i form av sterile løs-
j ninger, suspensjoner eller emulsjoner. De farmasøytiske pireparater kan være sterilisert og/eller inneholde bestand-deler, såsom konserveringsmidler, stabilisatorer, fukte-
I midler, emulgatorer, salter for å variere det osmotiske j I tirykk, og puffersubstanser.
i i
i i
! Aktiviteten til den nye forbindelsen med formel 1 og II-I l-blir tydelig fra de etterfølgende forsøksresultater:
1) Virkning på oksygenforbruket
j ! AIfalbsitne o shaatnt nri osttteor ffmsked ifvteebkut r1. 60B-u1r8e0 ne g bblle e evetntetr ile2r4 t tmimeedrs
i ! k<i>onstant 6 liter romluft pr. time, ekvilibrert ved et
• duggpunkt på 11°C. Fra utgangsluften ble etter ny ekvili-
! brering gjennom perioder på hver 14 minutter prøver samlet<1>pg oksygen- og CC^-innholdet analysert. Etter en tilpasj-
j ningstid på 4 timer fikk dyrene som var oppdelt i grupper på 6 enten placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøks-
I substansen (oppslemmet i 5 % gummi arabicum) pr» os. Der-
i etter ble bestemmelsene gjennomført i 12 timer. I tabeljL I
! er prosentdelen av det midlere oksygenforbruk etter behand-! ling gjennom de 3 første timer og den samlede forsøks-
I varighet (12 timer) av oksygenforbruket i tilpasningsperi-oden angitt, idet det er tatt hensyn til tilsvarende I korrekturer for endringer i placebo-gruppen.
i
2) Katabol virkning på lipidene
i
I
brupper på 4 albino hannrotter med vekt 320-360 g holdes ji stoffskiftebur uten tilgang på for. Oksygenforbruk og
!CO--produksjonen ble målt gjennom 12 timer. Etter 4 timerijfikk dyrene placebo (5 % gummi arabicum) eller forsøks-substansen (oppslemmet i gummi arabicum) pr. os. I tabell ;II er den midlere reduksjon av den respiratoriske kvotientj(C02/02) i løpet av 8 timer etter administrering av for-søkssubstansen angitt i sammenligning med de siste 3 tiner<:>før administrering av f orsøkssubstansen. Endringer som
I
bpptrer i placebogruppene ble tatt hensyn til ved bereg-ningen.
j— 3) Virkning på urin- og blodglukose og dannelsen av brunt I fettvev
I I<i>Hyperglykemiske fett-hunnmus ble tilpasset en begrenset :formengde på 3 g/dag/dyr. Forsøksforbindelsen (oppslemmet ' 1 5 % gummi arabicum) eller placebo ( 5 % gummi arabicum!)
'i I ble gitt i 15 dager to ganger daglig oralt. Urin ble samlet j : ! .6 dager i uken og uringlukose bestemt. Blodglukose og vjekt-en av det interskalpulære brune fettvev ble bestemt ved forsøkets slutt.
i 1
!' i
i Forsøksresultatene er angitt i tabell III som prosentsatser |av kontrollverdiene.
I De følgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen.
Eksempel 1
i
i
En blanding av 1,70 g rac-p-[3-(Ø-hydroksyfenetyl)amino]-propy1]benzamid, 0,8 ml trietylamin, 0,6 ml karbontetrar klorid, 1,65 g trifenylfosfin og 12 ml acetonitril ble opp-I o ' varmet 2,5 timer under røring ved 50 C. For opparbeiding i I helte man på isvann, ekstrahert med metylenklorid, vasket metylenkloridekstraktet med vann, tørket med Na2 oS04. og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på 150 g kiselgel. Med en blanding av kloroform, n-propanol og 25 % vandig ammoniakk (800:40:2) kunne 1,0 g rent p-[3-(2-fenyl-l-aziridinyl)propyl]benzamid med smeltepunkt 89-90°C i(CH2Cl2-eter) isoleres. £227=14860 ; E236 = 14300 .
Eksempel 2 i Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p- [ 3- [ [ (R)- Q>-hydroksyfenetyl]amino]propy1]benzamid et p-(3-((S)-2-
i propyl-l-aziridinyl]propyl]benzamid med smeltepunkt 101-106°C. [a]<28>= +89°C (c = 0,5 i metanol); ^224= 15900.
Eksempel 3<!>Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[[(S)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzamid et p-[3-[(R)-2-fenyl-l-aziridiny1]propy1]benzamid. Smp. 106-108°C; !
[a]20= -95,5°C (c = 1,0 i metanol); *22216000, fc23g f 14700.l
Eksempel 4
I
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p- [ (S)-3-[ [j(R) - 3-hydroksyf enetyl ] amino] butyl ]benzamid et p- [S-3- [ (S)-2,-|fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid. Smp. 129-130°C; [a]2)'° = I + 125,5°C (c = 1,0 i metano<l>)<;>= 15570 , C ooc = 1415^ l(Shulter).......... I lEksempel 5
pil en løsning av 3,1 g p-[(S)-3-[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]-butyl]benzamid i 150 ml etylacetat dryppet man ved 5°C under omrøring en løsning av 0,87 g hydrogenklorid i 20 ml etylacetat. Det utfelte bunnfall ble avfiltrert og om-krystallisert av metanoleter. Man fremstilte rent p-[(S)-3-[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid-dihydroklorid,
Smp. 186-188°C.
Eksempel 6
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[ (S)-3-[ [ (S)-■
3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid et p-[(S)-3-[ (R) -
2-fenyl-l-aziridinyl]buryl]benzamid. Smp. 145-146°C.
[a]<2>°= -64°C (c - 0,5 i CH30H). £22g = 16220.
Eksempel ' 7
""^Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[ (S)-3-[ [ (R)-|3-hydroksy fene tyl] amino] butyl] fenol et p-[ (S)-3-[ (S)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]fenol. Smp. 135-136°C (eter). ta]2<0>= +131°C (c = 0,6 i metanol). £22Q = 14880.
■ Eksempel 8
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(R)-3-[[(R)-p-hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid et p-[(R)-3-[(S)-2-|fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid. Smp. 145-146°C (aceton-heksan) . [<x]D= +65°C (c = 1,0 i metanol) . £226 = 16540.
Eksempel 9
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[(3~
hydroksy-m-metoksyfenetyl)amino]propyl]benzamid et p-[3-[2-(m-metoksyfenyl)-1-aziridinyl]propyl]benzamid. Smp.
i 130-132°C (av aceton-heksan) ; = 18750; = 2800;
I /ZbZ 14
'£ = 2240
^ 280<Z>^<4U>-
i' Eksempel 10
"I
l
i
jl,73 g trifenylfosfin, 1,83 g (R,S)-5-[3-[(3-hydroksyfenetyl) amino] propyl] -2-tiof en-karbonsyreamid , 0,84 ml tri-letylamin, 0,58 ml karbontetraklorid og 12 ml acetonitril ' •ble rørt i 18 timer ved 25 oC. Reaksjonsblandingen ble inn-i
dampet i vakuum. Tilbakestanden ble oppløst i metylen--'iklorid og ekstrahert tre ganger med iskald 2N saltsyre. De sure løsningene ble stilt basisk med natronlut og eks-jtrahert tre ganger med me ty lenk lorid. Metylenkloridløs-
l
ningene ble nøytralvasket med vann, tørket og inndampet i [vakuum. Kromatografering av tilbakestanden med eter-ace-jton 9:1 på kiselgel ga 800 mg (R ,S) -5-[3-, (2-feny1-1-aziri-'dinyl) propyl] -2-tiofenkarbonsyreamid, Smp. 117-119°C (av
lacetonitril) , UV: 60, _ = 12290 ,<éo>c, = 8470, t~ nc = 10620.I (il / ZDD Z/D
I
I
I
' Eksempel 11
i
i
'Analogt med eksempel 10 ble det fremstilt av (R)-5-[3-"i [(3-hydroksyfenetyl)amino]propyl]-2-tiofenkarbonsyreamid et (S)-5-[3-(2-fenyl-l-aziridinyl)propyl]-2-tiofenkarbon-' or\ I I isyreamid. Smp' . 95-98°C; [a]_ D = +96°C (c = 1,0 i metanol);I|£218= 12100' ^56= 8830 ' E275= 11200-
Eksempel 12
i
i
i
En blanding av 2,98 g p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-propyl]benzamid, 3,0 ml trietylamin, 2,2 ml karbontetraklorid, 5,5 g trifenylfosfin og 100 ml acetonitril ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløp. Til opparbeidelse bleJreaksjonsblandingen helt på isvann, ekstrahert med etylj-I .acetat, ekstraktet ble vasket med vann, tørket med Na2 _SI O4. ,og inndampet i vakuum. Tilbakestanden ble kromatografervt;på 400 g kiselgel. Med heksan-aceton (9:1) kunne 1,8
i
;rent p-[3-[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]propyl]fenylcyanid
■bli eluert som fargeløs olje. [i]q° = +92,4°C (c = 1,0 i jmetanol) ,<f>231= 19600 .
Eksempel 13
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(S)-3-[ [ (R)-3i-h<y>droks<y>fenet<y>l]amino]but<y>l]benzamidet p-[(S)-3-[(S) - 2- fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid.
It
i
Eksempel 14
i
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[(3_hydroksy-m-trifluormety1-fenety1)amino]propy1]benzamid et p-[3-[2-(m-trifluormetylfenyl)-1-aziridiny1]propyl]benzamid. Smp. 135-138°C (av aceton-heksan).
i
Eksempel 15
i
I
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[(3~hydroksy-m-klorfenetyl)amino]propy1]benzamid et p-[3-[2-(m-klorfenyl)-1-aziridinyl]propyl]benzamid. Smp. 124-125°C |(av aceton-heksan) .
Eksempel 16
i
i
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av rac-p-[3-[(3-hydroksyfene tyl) amino] propyl] benzoesyre -mety lester et p-[3-!(2-feny 1-1-aziridiny 1) propyl] ben zoe sy re-me ty le ste r. Olje;i1*214= 11040 ; £239= 17330 ' £270= 123°-
Eksempel 17
iii Analogt med eksempel ble det fremstilt av p- [ (R)-3- [ [ (Si) -
: I
3- hydroksyfenetyl]amino]butyl]benzamid et p-[(R)-3[(R)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]benzamid. Smp. 122-123 C (av aceton-heksan). l222= 15630 ; E236= 14400 -
i
Ei ksempel 18
i
1 Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[(3-hydroksy-3,5-diklorfenetyl)amino]propy1]benzamid et p-[3-[2-1(3',5'- diklorfenyl)-1-aziridinyl] propyl] benzamid; Smp_J
155-156°C (av aceton-heksan).
Eksempel 19
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(S)-2-[ (R,S) -3-hydroksy-m- (trif luormety 1) fenetyl] amino] propy lj] -
3-mety1-kanelsyre-metylester en 3-metyl-p-[(S)-2-[ (R)-2 -
(a,a,a-trifluor-m-toly1)-1-aziridinyl]propyl]kanelsyremetylester som gul olje, [a]<2>.<0>= -27°C (c = 0,3 i metanol), 274 = 20600, og en 3-metyl-p-[(S)-2-[(S)-2-(a,a,a-tri-fluor-m-toly1)-1-aziridinyl]propy1]kanelsyremetylester som i gul olje, [a]<20>= +161°C (c = 0,5 i metanol), £2?5=19^00,
Eksempel 2 0
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(R)-2-— —mj 3[(e-a[mt,(yReatl,,eySa-s)1--ttek3r-r aihnfeysldoulm osryorkgr-emsuy--l m-tmeoo-ltlyyj(et1lre), si-tf1[e-cltur a]^ ozerimn re= idt3y+-imn2ley6)tfl,ye4]np°lC e-rpoty-p(yc l[l](= Ra]mk)-ia0nn2,-eo5 ]l[psi (Syrmor)eep-y2 t-la--]-
nol), £274= 20700, og en 3-metyl-p- [ (R) -2-[ (R) -2-(a , a ,ja-jtrif luor-m-toly 1) -1-aziridinyl ] propyl] kanelsyremetylestjer som gul olje, [a]<2<>^ = -161,6°C (c = 0,6 i metanol, *274 =
0.8950.
i I
Eksempel 21
II i Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt p-[(R,S)-3-[[(R)-i 1 I
i 3-hydroksy-fenety1]amino]butyl]-N,N-dimetylbenzamid et j |"~ p- [ (R,S) -3- [ (S) -2-fenyl-l-aziridinyl] butyl] -N ,N-dimetylj-
i benzamid: amorf, £n,0 = 18700 (1:3 diastereomeren-bland-
I I.. 218
I ing).
I I
Eksempel 22
En blanding av 2,8 g p-[3-[ (S)-2-fenyl-l-aziridinyl]pro-
! pyl]benzamid og 1,5 g LiAlH^i 400 ml absolutt tetrahydrofuran ble rørt i 6 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3 ml toettet Na^jSO^-løsning tilsatt dråpeyis,_og derejtter bl|e _
det hvite bunnfallet filtrert og vasket med metylenklorid. Filtratet ble inndampet i vakuum og tilbakestanden kromu-tografert på 200 g kiselgel. Med kloroform-n-propanol-ges. NH3~løsning (800:50:3) kunne 1,95 g ren p-[3-[(S)-2-feny1-l-.aziridinyl]propyl]benzylamin bli eluert som fargeløs væske.
Eksempel 2 3
Analogt med;eksempel l.ble det fremstilt av p-[(S)-3-[[\R)-3- hydroksyf enetyl] amino] butyl] N-mety lbenzamid et p-[(S)--3[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]-N-metylbenzamid. Smp. 113-114°C. [a]20 = 120,7°C (c = 0,4 i CH3OH).
Eksempel 2 4
-Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p- [ 3- [ [ (R) -|}-hydroksyfenetyl]amino]pro<p>yl]toluol en p-[3[(S)-2-fenyl-l-1 ~ 20 aziridinyl]propyl]toluol som fargeløs væske. [cOD = hlI01,5°C (c = 1,0 i metanol); £217= 16030.
I
Eksempel 25
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]pro<p>yl]benzol et p-[3-[(S)-2-fenyl-20 1- aziridinyl]propyl]benzol som fargeløs væske. [a]D = 4- 100°C (c = 1,0 i metanol); C,,, = 12150.
Eksempel 26
-1
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]benzolsulfonamid et p-[3-[(S)-2- fenyl-l-aziridinyl]propyl]benzolsulfonamid med Smp. 161-16 3°C.
!
Eksempel 2 7
En blanding av 2 0,0 g 3-(4-aminosulfonylfenyl)-propylam:.n, 16,8 g (R)-styroloksyd og 500 ml acetonitril ble oppvarjjnet i ! avd40 amtpeimt er i vunakdeur um toig lbatkielbløakpe. sLtøansndein ngbsmle idkderolemat tbogle radfeerret tpjlteår 1 kg kiselgel. Med kloroform/n-propanol/25 % NH^ (1600:100: 4) kunne 8,3 g ren p-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-propyl]-benzolsulfonamid med smeltepunkt 165-166°C (av jacetonitril) bli isolert. [a]<2>°= -13,4°C (c = 1,0 i metanol) ;<£>224= 14710 .
"I
jUtgangsaminet ble fremstilt som følger: p-aminosulfonylbenzaldehyd ble omsatt med dietyl-cyano-mety1-fosfonat/NaH i tetrahydrofuran til l-cyano-2-(4-m'amed inoRasnuelyfo-Cnyoblafelnt y s1o)m -ektaan ta, lhyvsaitlkoer t tbil le 3h-y(d4-reamrt inoi smueltfoannyoll-fenyl)-propylamin.
i
" Eksempel 28
Analogt med eksempel 27 ble det fremstilt av R-styroloksyd"og S-l-mety1-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin et p-[(S)-3-[[(R)-3-hydroksyfenety1]amino]butyl]benzolsylfonamid. Smp. 134-135°C (aceton-heksan), [a]<20>= -27,5°C(c = 0,2 i metanol); L„ = 26420 .
Utgangsaminet ble fremstilt som følger:
<!>U- (4-aminosulfonylfenyl) butanon-2 ble omsatt med S-(-)-ja-jfenylety lamin og p-toluolsufonsyre som katalysator i tolu-[ol ved vannutskillelse til " Schi f f ' schen " base S-N-(a- j metylbenzyl)-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)-pro<p>vlimin. Iminet ble hydrert i metanol i nærvær av Raney-Nickel til en blanding av optiske isomerer av N-(a-metylbenzyl)-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfeny1)propylamin. Aminet ble overført med joksalsyre i en blanding av oksalat, av hvilken det blej jfremstilt, gjennom to gangers krystallisering, ren S-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin-oksalat, Smp. |l23-127°C, [et]20 = -68° (c = 1,0 i metanol). Hydrogeno-'lyse av denne substans i alkohol ved 4 bar H2ved 60 C/i2 4 It i me r leverte ren S-l-mety 1-3- (4-aminosulf ony lfenyl) - | _ _propylamin.
j
Eksempel 29
!
Analogt med eksempel 27 ble det fremstilt av R-styroloksyd pg R-l-metyl-3-(4-aminosulfonylfenyl)propylamin et p-[(R)-ta-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]-3-butyl]benzolsulfonamLd. _Smp. 135-138°C (aceton-heksan); [a]2° = 0°C (c = 0,5 i metanol)<;>^225~14600.
i
i
Eksempel 30
10 g 5- (3-aminopropyl) -2-tiof en-karbonsyreamid og 6,8 m|l
j(R, S)-feny lety lenoksyd ble varmet i 136 ml DMSO i 18 timer ved 95°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og metylenklorid, den vandige fase ble ekstrahert to ganger med metylenklorid; metylenkloridfasen ble vasket med vann,
jtørket over natrium og inndampet i vakuum. Kromatografejring av tilbakestanden med metanol på kiselgel ga 7,85 g (R,S)-5-[3-[(3-hydroksyfenetyl)amino]propy1]-2-tiofenkarbonsyre-a|£m2i7d6 ,=Sm1p09. 9011-6-117°C (av metanol-eter). UV: £257= 8<8>30,
i
Eksempel 31
i
i
A<i>nalogt med eksempel 30 ble det fremstilt av 5-(3-aminopropyl) -2-tiofenkarbonsyreamid og (R)-fenyletylenoksyd som i ;(R) -5- [3- [ (3-hydroksyfenetyl) amino) propyl] -2-tiofenkarbpIn-syreamid. Smp. 89-93°C [a]589<=><-1>9°C (c = 0,1 % i dioksan), UV: E256=8600, ^ = 10790.
Eksempel 32
Analogt med eksempel 30 ble det fremstilt av 5-(3-aminopropyl)-2-tiofenkarbonsyreamid og (S)-fenylenoksyd et !(S) -5- [3- [ (3-hydroksyfenetyl) amino] propyl] -2-tiofenkarbpn-syreamid. Smp. 94-96°C, [a]5Qg = +19°C (c = 0,1 % i dioksan);
UV: £nc, = 8490, £___ = 10780. I
l 256 275 i
Utgangsamidet kan bli fremstilt som følger: 12-97(p1-, to22lu3o6) lsbulle fonoymsloaktst ym)perd opaycelttyiolkfeln ori(d J. oOg rgal. umChinemiu. mt3r6i,-klorid i metylenklorid til 5-acetyl-2-(p-toluolsulfony1-Joksy) propy ltiof en. Med natriumazid i DMSO ble det deravjfremstilt 5-(3-azidopropy 1)-2- tieny 1-metylketon . Oksyda-sjon med hypobromid ga 5-(3-azidopropy 1) -2-tiofen-karboi-"i o
syre, Smp. 71-72 C.
i
<i>Omsetning av denne syre med tionylklorid og deretter behandling med konsentrert ammoniakk førte til 5-(3-azido-propy 1)-2-tiofenkarbonsyreamid, Smp. 85-87°C. Derav fremstilte man, etter behandling med trifenylfosfin og hydr o-|lyse (J. Org. Chem. 40 , 1975, 1659) 5-(3-aminopropy 1)-2-jtiofenkarbonsyreamid, Snro. 143,5-144°C (av vann).
J
I
Eksempel 33
I
i 2,58 g 5-[ 3r-[[ (R)-3-hydroksyfenetyl] amino] propyl]-2-tiojfen-karbonsyreamid ble tilsatt i 129 ml tetrahydrofuran under iai rg3 on 1/p4 ortsimjeonr svveid s mteid lba1k,e2g9 ag ngl. iDteiurmeatltuemr inbilue mhdyedt ruind deog rk:>kt
i I kjøling tilsatt forsiktig 34 ml 2N natronlut og deretter i I :400 ml vann og ekstrahert tre ganger med kloroform. Kloro-1 formløsningene ble vasket nøytralt med vann og fortynnet I Ii
koksaltløsning, tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi på kiselgel med metanol og 0,5 % konsentrert ammoniakk<p>g krystallisasjon av acetonitri l-eter ga 914 mg (R)-a-[[[3-[ 5-(aminomety1)-2-tieny1]propyl]amino]metyl]benzylalkohbl, Smp. 64-65°C, [a]D= -18°C (i dioksan, c = 0,1 %), UV: ■<£>240= 9080 '
i i i Eksempel 34
Analogt med eksempel 33 ble det fremstilt av (R,S)-5-[3i-! •[ (3-hydroksyfenetyl) amino] propyl] -2-tiofenkarbonsyreamid! en (R,S)-a-[[[3-[5-(aminometyl)-2-tienyl]propyl]amino]-I metyl]benzylalkohol, Smp. 89-90°C, UV: £ 4Q = 8320 . |
Eksempel 35
9,91 g (R,S)-5-(3-aminobuty1)-2-tiofenkarbonsyreamid og 5,7 ml (R)-fenyletylenoksyd ble oppvarmet i 100 ml DMSO
i i 47 timer ved 100 QC. Reaksjonsblandingen ble helt på vann,<p>g ekstrahert tre ganger med metylenklorid; me ty lenklorjld-løsningene ble vasket med vann og fortynnet koksaltløsnlng, ;tørket og inndampet i vakuum. Kromatografi av tilbakestanden på kiselgel med eter-MeOH 4:1 ga 7,35 g 5-[(R,S)-3-i[ [ (R) - 3-hydroksyfenetyl] amino]butyl] -2-tiofenkarbonsyre - amid , Smp. 124-125°C (av acetonitril); [a]D= -24°C (i d!ioksan, c = 0,1 %) ; UV:£256= 8500 ,<6>275= 10830.
Uitgangsmaterialet kan ble fremstilt som følger:
I
i 4-(5-acetyl-2-tienyl)-2-butanon (tetrahedron 35, 1979,<i>B29) ble omsatt med etylenglykol, o-maursyretrietylester og p-toluolsylfonsyre i metylenklorid selektivt til metyl 5-'[2- (2-me ty 1-1, 3-dioksolan-2-y 1) etyl] - 2-tieny lke ton . Oksy-dasjon med natriumhypobromit og deretter hydrolyse ga 5-j(3-oksobutyl)-2-tiof enkarbonsyre. Med NaBH^ble derav fremstilt 5-(3-hydroksybuty1)-2-tiofenkarbonsyre, hvilken ble overført i dimetylacetamid med metyljodid qq natrium-bikarbonat i metylesteren. Behandling med p-toluolsulfoj-klorid i pyridin og reaksjon med natriumazid i DMSO ga 5-j( 3-azidobuty 1) -2-tiof enkarbonsyreme ty les ter , av hvilken i
den tilsvarende syre ble fremstilt ved forsåpning. Med i
tionylklorid ble syrekloridet fremstilt, av hvilket det ble fremstilt med konsentrert ammoniakk i eter 5-(3-azido-
i butyl)-2-tiofenkarbonsyreamid. Reduksjon av azidogruppen med trifenylfosfin og deretter hydrolyse ga (R,S)-5-(3-aminobutyl)-2-tiofenkarbonsyreamid, Smp. 65-75°C, UV: ;£256 = 7780'£275= "00-
i
Eksempel 36
i
På analog måte med eksempel 10 ble det fremstilt:
i
a) 5-[(RS)-3-[(S)-2-fenyl-l-aziridinyl]butyl]- 2- tiofen-[ _ karbonsyreamid, Smp. 76-78°C, [a]^0 = +99°C, (c = 0,1 % i dioksan), £275= 10560, . 0) p-[2-[ (S)-2-fenyl-l-aziridinyl] etyl] benzamid , Smp. 121-122°C, [a]20= +113°C (c = 0,1 % i MeOH), *225= 15930,
c) 5-[3-(S)-(2-fenyl-l-aziridinyl)propyl]-2-tiofenkarbon-_syremetylester, [1]^° = +95°C (c = 0,1 % i dioksan), £2Lg =
12420, toc, = 9360.
I 2b 4 .
Den, for fremstilling av aziridin i punkt c) anvendte S1-jf( r3e-mamsitniolpt rvoepy d 1a) -t 2m-tan ioffeonrkesartbeorensr yr5e--(m3e-tay ziledos pteror pkya1n )-b2-litio-
fenkarbonsyre med metyljodid, og at den derved erholdte 5-(3-azidopropy1)2-tiofenkarbonsyremetylester hydreres k1atal<y>tisk<.>
1 Eksempel 37
"På analog måte med eksempel 30 ble det fremstilt:
a) 5-[3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tiofen-karbonsyremetyles ter, Smp. 81-82°C, taJ^ = -15°C (c = 0,1%
i dioksan>; ?254 = 9340 , É277= 12410,i
b) (E) -5- [ (RS) -3- [ [ (R) -3-hydroksyfenetyl] amino]butyl] -3j-mety 1-2-tiofenakry lsyreety lester , Smp. 72°C, ^ a^^ = _19°C
'i(c= 0,1 % i dioksan), £.,.,, = 18690 , i
c) 5- [2- [ [ (R) -3-hydroksyfenetyl] amino] etyl] -2-tiof enkar j-bonsyreamid, Smp. 95-97°C; [a]<20>= -27°c (c = 0,1 % i MeOH); i |£257 = 9000 ' £275= 10520 ' I1d) 5-[(RS)-2-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tio- J fenkarbonsyreamid, [a]20 = -18°C (c = 0,1 % i dioksan); j jf257 = 8560 , £2?5 = 10340 , | e) (E)-5-[(RS)-3-[[(RS)-3-hydroksy-m-(trifluormety1)-fenetyl] amino]butyl]-3-metyl-2rtiofenakry.lsyreetyle_ster, I .*32i = 16730 ' f) 5-[(RS)-3-[[(RS)-3-hydroksy-m-(trifluormetyl)fenetyl - amino]butyl]-2-tiofenkarbonsyreamid, Smp. 165-166°C,
E275= 11000,
g) (E) -5- [ (RS) -2- [ [ (R) -3-hydroksy f enetyl ] amino] propyl] -li-me ty 1-2-tiof enkarbonsyreety lester, [alp0 = -14°C (c = 0,1 %
i dioksan), ^220= 17130,
I
h) (E)-5-[(RS)-2-[[(RS)-3-hydroksy-m-(trifluormetyl)-fenetyl] amino]propyl]-3-mety1-2-tiofenakrylsyreetylester,
Smp.101-102°C,<«>321<=>19140 ,
i) 5-[(RS)-3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-2-tienyl-metylketon, Smp. 66-68°C, [a]<20>= -19°C (c = 0,1 % i dioksan), £264= 8730 , *294= 11940 ,
j) 5-[(RS)-2-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]propyl]-2-tieny1-metylketon, [a]20 = -23°C (c = 0,1 % i MeOH)- , *264= 8410 , £294= 11260 '
k) 5-[(RS)-3-[[(R)-3-hydroksyfenetyl]amino]butyl]-2-tio-•ifenkarbonsyremetylester, Smp. 102-103°C, [a]D = -27°C
(c = 0,1 % i MeOH), ^ 25S = 9500, £279= 12620 .
Den, for fremstilling av alkoholer i punktene b) og e) janvendte (E) -5- [ (RS) -3-aminobuty 1] -3-mety 1-2-tiofenakryl-syreetylester kan fremstilles som følger: 1(R9S76)-, 4-47(29-)t, ieancyet1y)-lk2-lbourtid anoog l a(Cloumliln. iCumzkeclhor. iCd hbemle . Comomsmat. t<41>i, metylenklorid til (RS)-3-(5-acety1-2-tienyl)-1-metylpropyl-|acetat. Med NaOH i metanol ble dette forsåpet til (RS) -5-(3-hydroksybutyl)-2-tienyImetylketon. Dette reagerte i ^alkohol i motsetning til natriumalkoholat med trietylfos-jfonoacetat til (E)-5-[ (RS)-3-hydroksybutyl]-3-metyl-2-'tiofenakry lsyreety lester . Omsetning med p-toluolsulfoklbric log . deretter behandling med natriumazid ga (E) -5-[ (RS)-3\- _ jazidobutyl]-3-mety 1-2-tiof enakry lsyreety lester. Derav bjl.e jdet fremstilt gjennom reduksjon med trifenylfosfin og deretter hydrolyse (E)-5-[(RS)-3-aminobuty1]-3-mety1-2-tio-jfenakry lsyreety les ter , ^ 20 = 17465 .
I
1
jDen, for fremstilling av alkohol i punkt c) anvendte 5-(2-jaminoetyl)-2-tiofenkarbonsyreamid kan fremstilles som f£l-_iger: 2-(2-tienyl)ety1-p-tolyolsulfonat (J.A.C.S. 95, 1973, 1247) acetylklorid og aluminiumklorid ble omsatt i me ty lenkloorid jtil 2-[ (5-acetyl-2-tieny 1) etyl] -p-toluolsulfonat (Smp. 111-jll2°C, av etanol). Dette ble overført med natriumazid i DMSO i det 5-(2-azidoety1)-2-tienylmetylketonet. Oksyda-■sjon med natriumhypo-bromit leverte 5-(2-azidoetyl)-2-itiofenkarbonsyre med Smp. 53-55°C, som ga det tilsvarende "!syreklorid med tionylklorid, hvilket ble omsatt med ammoni-! j!alk0k 5°Cti, l av 5-e(2t-anaozild) o. eRtyealk)s-2jo-n timoefed nktraribfeonnysylrfoesamfiin d o(Sg mhpy. dr1o0i-4-
lyse (J. Org. Chem. 40 , 1975 , 1659) ga 5-(2-aminoety 1)-2-Itiofenkarbonsyreamid, Smp. 134-136°C, av acetonitril.
I
1 Den, for fremstilling av alkohol i punkt d) anvendte 5-
i
i[(RS)-2-aminopropyl]-2-tiofenkarbonsyreamid kan fremstilles som følger: !<x-mety 1-2-tiofenetanol (J.A.C.S. 64 , 1942 , 477), acetylj-1 I klorid og aluminiumklorid ble omsatt i metylenklorid til l(RS)-2-(5-acetyl-2-tienyl)-1-metyletylacetat. Med natron-jlut i metanol ble dette forsåpet til 5-[ (RS)-2-hydroksyi-propy 1 ]-2-tieny lmety lketon og deretter omsatt med p-tol;uol4 ' sulfoklorid til (RS) -2-(5-acety 1-2-tieny 1)-1-metyletyl-jip-toluolsulfonat, Smp. 101-103°C. Med natriumazid i DMSO ble det derav fremstilt 5-[(RS)-2-azidopropy1]-2-tienylmety1-keton, hvilket ble oksydert med brom i natronlut til 5-! ;[ (RS) - 2-azidopropy 1 ] -2-tiofenkarbonsyre . Med SOC1- ble der-rI ! ' av fremstilt det tilsvarende syreklorid , og av dette fx! em-)'-stilt med ammoniakk 5-[(RS)-2-azidopropy1]-2-tiofenkarbon-syreamid, . Smp. 7?~80°C, av eter... Beh^ndling...med_J:ri^fjenyJl-
jfosfin og hydrolyse ga 5-[(RS)-2-aminopropyl]-2-tiofen-i karbonsyreamid, Smp. 91-92 oC av acetonitril.
i
Den, for fremstilling av alkoholer i punktene g) og h)
[anvendte (E) - 5- [ (RS) -2-aminopropyl ] -3-mety1-2-tiofenakry1-syreetylester kan fremstilles som følger: 5-[(RS)-2-hydroksypropyl]-2-tienylmetylketon og trietyl-— i
jf osf onoace tat ble omsatt i alkohol i motsetning til natriumetylat til (E)-5-[(RS)-2-hydroksypropyl]-3-mety1-■2-tiofenakry lsyreety les ter. Med p-toluolsulf oklorid ble Jderav fremstilt (E) -3-metyl-5- [ (RS) -2- [ (p-toluolsulfony 1) - pksy]propyl]-2-tiofenakrylsyreetylester (Smp. 121°C, av metylenklorid-alkohol). Reaksjon med natriumazid i DMSO :ga (E) -5- [ (RS) -2-azidopropy 1] -3-mety1-2-tiofenakrylsyre-etylester. Reduksjon med trifenylfosfin og hydrolyse følrte " jtil (E) -5- [ (RS) -2-aminopropyl] -3-me ty 1-2-tiof enakry lsyre-ety lester, £320= 17970.
i
i
<i>Den, for fremstilling av alkohol i punkt 1) anvendte 2-jacetyl-5-[ (RS)-3-aminobuty 1 ] tiofen kan fremstilles som jf ølger: i(RS) -5- ( 3-hydroksybuty 1) t2-tieny lmety lketon blir omsatt med p-toluolsulfoklorid til (RS)-3-(5-acety1-2-tienyl)-1-metylpropyl-p-toluolsulfonat, Smp. 61-63°C. Med natrium- ! |azid fremstiller man derav mety 1- (RS)-5-( 3-azidobuty 1) -j2-jtienylketon, hvilket blir hydrert katalytisk til 2-acetyl-5-[(RS)-3-aminobuty1]tiofen.
i
Den, for fremstilling av alkohol i punkt j) anvendte 2-acety 1-5-[ (RS) -2-aminopropyl] tiofen kan fremstilles vedj at man omsetter 5-[(RS)-2-azido-propyl]-2-tienylmetyl- | keton med trifenylfosfin og deretter hydrolyserer den med vandig ammoniakk.<!>
<i>Den, for fremstilling av alkohol i punkt k) anvendte 5-'[(RS)-3-aminobutyl]-2-tiofenkarbonsyremetylester kan fremstilles ved at man omsetter 5-(3-azidobutyl)-2-tiofen- |
Ikarbonsyrenretylester med trifenylfosfin i pyridin, og hydrolyserer med konsentrert ammoniakk til 5-[(RS)-3-amLno-butyl] -2-tiofenkarbonsyremetylester, 11280,^54= 8760.
Eksempel 3 8
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-[[(R)- 3-
I
hydroksyfenetyl]amino]propy1]benzoesyremetylester en p[B-;[ (S)-2-fenyl-l-aziridinyl] propyl] benzoesyremety lester som i o n
olje, £238= 17130, [a]Q = +85°C (c = 0,8 i metanol).
Eksempel 39
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[3-(S)-[[(RS)-(3-hydroksy-m- (trif luormetyl) fenetyl] amino] butyl] -3-mety 1-"kanelsyremetylester en
I
i
|(E) -3-metyl-p- [ (S) -3- [ (R) -2- (a , a , a-trif luor-m-toly 1) -1-^aziridinyljbutyljkanelsyremetylester som fargeløs olje, l[a]20 = -49°C (c = 0,5 i metanol), \ n^ = 18250 , og en
l(E) -3-metyl-p- [ (S) -3- [ (S) -2- (a, a, a-trif luor-m-toly 1) -1-aziridinyl]butyl]kanelsyremetylester som fargeløs olje, j[a]n = +100°C (c = 0,6 i metanol),£~n. = 19880.
Iu Z 14 I
I
Eksempel 40 i i 1<!>! Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[ 3- (R) - [ [ ( RS) -4I 3-hydroksy-m- (trif luormetyl) fenetyl] amino] butyl] -3-niety'l- |
1 kanelsyremetylester en
!(E) -3-metyl-p- [ (R) -3- [ (S) -2- (a , a , a-trif luor-m-toly 1) -1-1 aziridinyl]butyl]kanelsyremetylester som fargeløs olje,
'[a]20 = +53°C (c = 0,7 i metanol), t = 19840 og en 1 D ^2 74 3
i
j(E) -3-metyl-p- [ (R) -3- [ (R) -2- (a , a , a-trif luor-m-tolyl) -1-azridinyl]butyl]kanelsyremetylester som fargeløs olje, ![a]p°.= -104°C (c =_.1,P. i metanol) .^274 ..= .19;0AP _|,
Eksempel 41
i
Analogt med eksempel 1 ble det fremstilt av p-[(R)-3-[[(RS)-i3-hydroksy-m- (trif luormetyl) -fenetyl] amino] butyl] benzamid Jet p- [ (R) -3- [2 - (a , a, a-trif luor-m-toly 1) -1-aziridinyl] - ■butyl ] benzamid i form av en ca. l:4-blanding en 2-R- og |2-S-form, Smp. 149-153°C (av eter), [a]2<0>= +49°C (c = 0,7 ji metanol), ^230= 17820.
i
!
Eksempel 42
I
Det blir på sedvanlig måte fremstilt tabletter med føl-gende sammensetning:
Claims (12)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel
i
hvor Z er en rest med formelen i
' 2
Z en rest med formelen
, 1 2 3 • i R og R hydrogen eller lavere alkyl; R hydrogen, haloj-gen, hydroksy, benzyloksy, lavere alkyl, lavere alkoksyj, hydroksymety1, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamji.no, nitro, karbamoyl, trif luormety 1 eller lavere alky lsulf ony 1-, 4 56 ' metyl; R og R hydrogen, halogen eller hydroksy; R hydro
gen, lavere alkyl, lavere alkanoyl, karboksy, cyano, hydroksy, hydroksy-lavere alkyl, acyloksy eller en rest
-C(R7)=C(R8)COOR9, -SO^R10, -CH9R10 eller -C(0)R10; R7, j
8 9 10 ' R og R hydrogen eller lavere alkyl; R amino, mono-eller di-lavere alkylamino, piperidino, morfolino, tiamorfolino, piperazino eller eterresten av en lavere alij-fatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk alkohol eller én fenol; og n et helt tall fra 1 til 4, <p> g av fysiologisk fordragelige salter derav, karakterisert ved at man dehydratiserer en forbindelse med formelen
i
i
"'' 12 12
hvori Z , Z , R , R og n har den i krav 1 angitte betydning,
i
om ønsket funksjonelt omvandler en reaktiv substituent l riesten Z <2> og/eller overfø'rer reaksjonsproduktet i et fysiologisk fordragelig salt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med i I 2
formel I ifølge krav 1, hvor R og R er hydrogen eller
"li avere alkyl, R <3> hydrogen, halogen, hydroksy, benzyloksy,
! I lavere alkyl, lavere alkoksy, hydroksymety1, amino, acylamino, lavere alkoksybenzylamino, nitro, tri fluormety1 I 4 5 i "eller lavere alkylsulfonylmety1, R og R hydrogen, halo
gen eller hydroksy, R^ karboksy, hydroksy, hydroksy-lavére alkyl, acyloksy eller en rest -C(R <7> )=C(R <8> )COOR <9> , -SO- R <10> ,
\ 7 8 9 10
CH-R , og R , R , R og R har de i krav 1 angitte bej-tydning, samt fysiologisk fordragelige salter derav, | karakterisert ved at man anvender tilr s1varende substituerte utgangsmaterialer. i i
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formelen
21 hvor Z er en rest i
R <61> en rest -CH R11 eller -SO R10;R11 oiperidin o, morfo-112 6 "lino, tiamorfo]ino eller piperazino, og Z , R , R , R pg
! 10
R har den i krav 1 angitte betydning,
pg av fysiologisk fordragelige salter derav, k a r a c-jterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formel
med en forbindelse med formelen !
eller
b) reduserer en forbindelse med en av formlene I
: 12112
hvorunder restene Z , Z , R , R og n har de tidligere angitte betydninger i de foranstående formler.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge 12 krav 1, 2 eller 3 hvori R er hydrogen og R hydrogen
.ej ller metyl, spesielt metyl, karakteriserti y e d at man anvender tilsvarende substituerte utgangs-mjaterial er.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge
! 3
kravene 1, 3 eller 4, i hvilke R er hydrogen, lavere i alkyl, lavere alkoksy, halogen eller tri fluormety1, R <4> hydrogen eller halogen, og R"*hydrogen, karakter-i j isert ved at man anvender tilsvarende substitu-
e; rte utgangsmaterialer. Iii
i
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser ifølge et av kravene 1-5, hvori R 3 er hydrogen, klor eller tri-i
' 4 5 fluormetyl, spesielt i meta-sti Iling, og R og R er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med ! formel I ifølge krav 1, 2 og 4-6, i hvilke R er en gruppe
-CH2 R <10> , -C(0)R <10> eller -S02 R <10> , karakter i- j sert ved at man anvender tilsvarende substituerte I utgangsmaterialer.
L I
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med fpr-mel I ifølge et av kravene 1, 2 og 4-7 i hvilke R er en gruppe -C(0)R" '"<0> , spesielt karbamoyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte uit <g> an <g> smaterialer.
i
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel II-I ifølge kravene 3-6 i hvilke R^ er sulfamoyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel II-I ifølge kravene 3-6 i hvilke R er en av gruppene -CH-R <10> , -C(0)R <10> , -S00 R <10> eller -C(R <7> )=C(R <8> )-COOR , karakterisert ved at man an-render tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
i
11. Fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med 'formel II-I ifølge kravene 3-6 og 10 i hvilke R^ er en ' 10 7 8 9 7 9 1 gruppe -C(0)R eller -C(R )=C(R )COOR , hvor R og R er18 I lavere alkyl og R hydrogen, spesielt karbamoyl eller 2J-etoksykarbony1-1-metylvinyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
<i>
12. Fremgangsmåte ved fremstilling av p-[(S)-3-[ (S)-2-fenyl-1 1-aziridinyl]butyl]benzamid og de fysiologisk fordrageli1 ge! salter derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH301382 | 1982-05-14 | ||
CH143483 | 1983-03-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO831727L true NO831727L (no) | 1983-11-15 |
Family
ID=25687635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO831727A NO831727L (no) | 1982-05-14 | 1983-05-13 | Nye aziridin- og fenetanolaminderivater. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4652679A (no) |
EP (1) | EP0094595B1 (no) |
AU (1) | AU1442483A (no) |
CA (1) | CA1219865A (no) |
DE (1) | DE3369130D1 (no) |
DK (1) | DK209383A (no) |
ES (1) | ES522403A0 (no) |
FI (1) | FI831617L (no) |
HU (1) | HU191523B (no) |
IL (1) | IL68635A (no) |
MC (1) | MC1516A1 (no) |
NO (1) | NO831727L (no) |
NZ (1) | NZ204177A (no) |
PT (1) | PT76688B (no) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
CA1292747C (en) * | 1983-11-21 | 1991-12-03 | John Robert Carson | Aralykyl (arylethynyl) aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives |
WO1988007038A1 (en) * | 1987-03-12 | 1988-09-22 | Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. | Process for producing aziridines |
SI9111433B (sl) * | 1991-08-22 | 1999-02-28 | Pliva | Novi N-sulfonil-tetrahidro-/1,3/-dioksepino/5,6-b/azirini, postopek priprave, intermediati za njihovo pripravo in uporaba |
US5321036A (en) * | 1993-02-10 | 1994-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazole and oxazole-based β3 adrenergic receptor agonists |
DE4335718A1 (de) * | 1993-10-20 | 1995-04-27 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Aminderivate |
US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
EP0669335A1 (en) * | 1994-02-21 | 1995-08-30 | PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo | N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity |
ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
US6075040A (en) * | 1996-09-05 | 2000-06-13 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
DE69711519T2 (de) | 1996-09-05 | 2002-10-31 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische Agonisten |
CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
AU2002360561A1 (en) | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Sepracor, Inc. | 4-substituted piperidines, and methods of use thereof |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD45721A (no) * | ||||
DE108532C (no) * | ||||
US3092636A (en) * | 1959-10-21 | 1963-06-04 | Upjohn Co | Alpha-[2-(1-alkyleneimino) ethylamino]-alkanophenones and the corresponding alcohols |
US3732300A (en) * | 1966-09-23 | 1973-05-08 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
GB1200886A (en) * | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
US3514465A (en) * | 1966-12-30 | 1970-05-26 | Degussa | Certain thiazolyl- and pyridinylaminoketones |
DE1593837A1 (de) * | 1967-06-29 | 1970-10-29 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen |
DE1593836A1 (de) * | 1967-06-29 | 1971-08-19 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoketonen |
US3867455A (en) * | 1970-06-02 | 1975-02-18 | Allen & Hanburys Ltd | Preparation of phenylaminoethanols |
US3709913A (en) * | 1970-09-14 | 1973-01-09 | Smith Kline French Lab | N-thienylalkyl-beta-alkoxy-trifluoro-methylphenalkylamines |
US3803173A (en) * | 1971-04-26 | 1974-04-09 | Degussa | 3-(3-(1-(4-hydroxyphenyl)-1-hydroxypropyl-(2)-amino)-propionyl)-thiophene |
DD108532A1 (no) * | 1973-02-15 | 1974-09-20 | ||
CA1030146A (en) * | 1974-04-18 | 1978-04-25 | American Home Products Corporation | Thiophene ethanolamines |
GB1540463A (en) * | 1976-10-07 | 1979-02-14 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
GB1593651A (en) * | 1977-02-03 | 1981-07-22 | Allen & Hanburys Ltd | Amides |
US4374149A (en) * | 1977-06-03 | 1983-02-15 | Sterling Drug Inc. | α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols |
CA1147342A (en) * | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
DE2965655D1 (en) * | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
DK268579A (da) * | 1978-07-03 | 1980-01-04 | Lilly Co Eli | Fremgangsmaade til fremstilling af phenetamolaminer |
CA1145767A (en) * | 1978-07-03 | 1983-05-03 | Jack Mills | Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control |
CA1145766A (en) * | 1978-07-03 | 1983-05-03 | Jack Mills | Optically active phenethanolamines and method for increasing cardiac contractility |
DE3061334D1 (en) * | 1979-06-16 | 1983-01-20 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
DE3061205D1 (en) * | 1979-06-16 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
DE3062216D1 (en) * | 1979-09-06 | 1983-04-07 | Beecham Group Plc | Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them |
ATE2265T1 (de) * | 1979-10-25 | 1983-02-15 | Beecham Group Plc | Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
ATE14222T1 (de) * | 1979-11-15 | 1985-07-15 | Beecham Group Plc | Sekundaere aethanolamine, ihre herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
EP0040000B1 (en) * | 1980-05-08 | 1983-10-12 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
DE3162756D1 (en) * | 1980-05-22 | 1984-04-26 | Beecham Group Plc | Arylethanolamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
GB2084577B (en) * | 1980-09-26 | 1984-05-02 | Beecham Group Ltd | Secondary amines |
IT1149846B (it) * | 1980-10-16 | 1986-12-10 | Blasinachim Spa | Processo per la sintesi di 1-ammino-3-p(b-metossi-etil)-fenosi-2-propanolo |
GB2096988B (en) * | 1980-11-20 | 1984-08-01 | Beecham Group Ltd | Aromatic hydroxyamines |
EP0068699A1 (en) * | 1981-06-22 | 1983-01-05 | Beecham Group Plc | Decahydroquinolyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4379166A (en) * | 1981-08-03 | 1983-04-05 | Schering Corporation | Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols |
DE3360426D1 (en) * | 1982-04-08 | 1985-08-29 | Beecham Group Plc | N-substituted derivatives of ethanol amine |
EP0091749A3 (en) * | 1982-04-08 | 1984-12-05 | Beecham Group Plc | Ethanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
CA1258454A (en) * | 1982-08-10 | 1989-08-15 | Leo Alig | Phenethanolamines |
-
1983
- 1983-05-04 CA CA000427392A patent/CA1219865A/en not_active Expired
- 1983-05-09 IL IL68635A patent/IL68635A/xx unknown
- 1983-05-09 NZ NZ204177A patent/NZ204177A/en unknown
- 1983-05-09 US US06/492,981 patent/US4652679A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-05-10 DE DE8383104589T patent/DE3369130D1/de not_active Expired
- 1983-05-10 EP EP83104589A patent/EP0094595B1/de not_active Expired
- 1983-05-10 MC MC821634A patent/MC1516A1/xx unknown
- 1983-05-10 AU AU14424/83A patent/AU1442483A/en not_active Abandoned
- 1983-05-10 DK DK209383A patent/DK209383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-05-10 FI FI831617A patent/FI831617L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-05-11 HU HU831627A patent/HU191523B/hu unknown
- 1983-05-13 NO NO831727A patent/NO831727L/no unknown
- 1983-05-13 PT PT76688A patent/PT76688B/pt unknown
- 1983-05-13 ES ES522403A patent/ES522403A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL68635A (en) | 1986-10-31 |
CA1219865A (en) | 1987-03-31 |
AU1442483A (en) | 1983-11-17 |
ES8407004A1 (es) | 1984-08-16 |
PT76688B (en) | 1986-03-27 |
DK209383D0 (da) | 1983-05-10 |
DK209383A (da) | 1983-11-15 |
IL68635A0 (en) | 1983-09-30 |
EP0094595A1 (de) | 1983-11-23 |
FI831617A0 (fi) | 1983-05-10 |
HU191523B (en) | 1987-03-30 |
DE3369130D1 (en) | 1987-02-19 |
NZ204177A (en) | 1986-04-11 |
FI831617L (fi) | 1983-11-15 |
EP0094595B1 (de) | 1987-01-14 |
PT76688A (en) | 1983-06-01 |
ES522403A0 (es) | 1984-08-16 |
US4652679A (en) | 1987-03-24 |
MC1516A1 (fr) | 1984-02-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO832867L (no) | Nye fenetanolaminer | |
NO831727L (no) | Nye aziridin- og fenetanolaminderivater. | |
CA1262729A (en) | Phenoxypropanolamines | |
CA1124245A (en) | Interphenylene-9-thia-11-oxo-12-azaprostanoic acid compounds | |
US20070099991A1 (en) | Selective rxr ligands | |
US10131648B2 (en) | Substituted benzothiophenyl derivatives as GPR40 agonists for the treatment of type II diabetes | |
NO159016B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenetanolaminderivater. | |
OA12303A (en) | Cyclopentyl-substituted glutaramide derivatives asinhibitors of neutral endopeptidase. | |
CA1249992A (en) | Oxazolidines | |
NO179834B (no) | Substituerte cykloheksanderivater og anvendelse av forbindelsene for fremstilling av legemidler | |
JPH04502334A (ja) | 3―アリールオキサゾリジノン誘導体、それらの製造方法及び治療での使用 | |
US20100240642A1 (en) | 1H-Indole-2-Carboxylic Acid Derivatives Useful As PPAR Modulators | |
EP2114913B1 (en) | Thiophene derivatives useful as ocular hypotensive agents | |
DK166584B1 (da) | Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem | |
KR101071748B1 (ko) | 아미노알콜 유도체 | |
KR20020022102A (ko) | 1,4-치환 4,4-디아릴 시클로헥산 | |
US5166218A (en) | Phenoxypropanolamines and pharmaceutical compositions thereof | |
JPH0368554A (ja) | 4―フェニルメチル―1h―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物 | |
EP0322164B1 (en) | Ethanolamine derivatives | |
US8546603B2 (en) | Substituted cyclopentanes having prostaglandin activity | |
US4996218A (en) | Chloroaniline derivatives | |
JPH0725851A (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
HU196373B (en) | Process for production of of derivatives of heteroaromatic acetilene and medical preparatives containing them | |
US3095424A (en) | 3, 5-diaryl-3-pyrrolidinols | |
JPH08133997A (ja) | 1,1−シクロプロパンジメタノールの製造方法 |