NO820304L - Fremgangsmaate ved fremstilling av metyl- og etylpiperazinyltetraazatricykliske forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse.vedrører en fremgangsmåte ved I fremstilling av metyl- og etylpiperazinyltetraazatricykli-j

i ske forbindelser.

i.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes i den farmasøy-j-tiske industri for fremstilling av virkestoffer for medika-menter,

■ i i

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte j ved fremstilling av substituerte tetraazatricykliske forbindelser med den generelle formel I<1>

hvor R^" betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,

R 2en metyl- eller etylgruppe, og

n.2 eller 3,

og deres syreaddisjonssalter. Forbindelsene som erholdes ifølge oppfinnelsen har en mage- og tarmbeskyttende virkning hos varmblodige dyr.

Fremgangsmåten erkarakterisert vedat man

metylerer eller etylerer piperazinyltetraazatricykliske forbindelser med den generelle formel II

hvor R og n har ovennevnte betydning, og eventuelt overfører de erholdte baser i deres syreaddisjonssalter eller erholdte syreaddisjonssalter i den frie base eller et farmakologisk fordragelig syreaddisjonssalt, eller acylerer tetraazatricykliske forbindelser med den generelle formel III

hvor R"*" har ovenfor nevnte betydning,;med et piperazinyleddiksyrederivat med den generelle formel ; ; hvor Z er en avgangsgruppe, og R og n har den ;ovenfor nevnte betydning,;og eventuelt overfører de erholdte baser i deres syreaddisjonssalter eller erholdte syreaddisjonssalter i den frie base eller et farmakologisk fordragelig syreaddisjonssalt. ;Som salter kommer alle syreaddisjonssalter i betraktnin! g.<i>' ;Spesielt nevnes de farmakologisk fordragelige salter av, de uorganiske og organiske syrer som normalt anvendes galenisk'. ;Farmakologiske, ikke-fordragelige salter overføres i farma-f ;kologisk fordragelige salter ved for fagmannen kjente frem-j gangsmåter. Som sådanne kan nevnes som eksempler vannløse- I ;i lige eller vannuløselige syreaddisjonssalter, som hydrobro-midet, hydro jodidet, nitratet, acetatet, benzoatet, hiben-j zatet [2-(4-hydroksybenzoyl)-benzoat] , fendizoat (2-[ (2 V-hy-f droksy-4-bifenylyl)-karbonyl]-benzoat), propionat, butyrat, ;sulfosalicylat, laurat, oksalat, amsonat (4,4<1->diaminostil-ben-2,2<1->disulfonat), embonat [4,4<1->metylen-bis-(3-hydroksy-2-naftoat)], metembonat [4,4'-metylen-bis-(3-metoksy-2-naf-4 toat)], stearat, 2-hydroksy-3-naftoat, 3-hydroksy-2-naftoat, ;■i spesielt hydrokloridet ,fosfatet, sulfatet, citratet, gluko-natet, maleatet, malatet, fumaratet, succi.natet, tartratet, ;tosilatet (p-toluensulfonat) , mesilatet (metansulfonat)', amidosu.lf onat. ;Foretrukne forbindelser I og deres salter som erholdes iføl-ge oppfinnelsen er sådanne, hvor. betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R<2>en metylgruppe og n 2. Spesielt foretrukne forbindelser I og deres salter som erholdes i-12 ;følge oppfinnelsen er slike hvor R og R betyr en metylgruppe og n 2. ;Metyleringen og etyleringen utføres etter i og for seg kjente fremgangsmåter. Således kommer eksempelvis som metyle-rings- og etyleringsmidler for forbindelser med den generelle formel II i betraktning: metyl- og etylestere av sterke syrer, f. eks. av hydrogenklorids.yre, hydrogenbromid-syre, hydrogenjodidsyre, svovelsyre, fosforsyre eller p-toluensulfonsyre, hvilke anvendes mellom 0°C og 50°C, eventuelt i nærvær av en protonakseptor. i et vandig eller ikke-vandig medium, som f.eks. beskrevet i Houben-Weyl Band XI/1, side 24 ff. og s. 205 ff., Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart (1957); ;blandinger av formaldehyd eller acetaldehyd med. et reduk-;, sjonsmiddel (metode for reduktiv alkylering), hvorunder \;' det som reduksjonsmiddel kommer på tale nasserende hydro- ;gen (f.eks. utfra sink og saltsyre), hydrogen 1 nærvær ' < av en hydrogeneringskatalysator, såsom platina eller Raney-nik-kel, maursyre eller komplekse metallhydrider, såsom natri-l ;umborhydrid eller natriumcyanborhydrid. Metoder for reduk-j tiv alkylering er f.eks. utførlig beskrevet i Houben-Weyl,'• bind XI/1, s. 602 ff., Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ;(1957); W.S. Emerson, Organic Reactions, bind 4,-s. 174 ff'., John Wiley and Sons, New York (1948); M.L. Moore, ibid, i ;bind 5, s. 301 ff. (1949); CA. Buehler, D.E. Pearson, ,Sur7 vey of Organic Synthesis, bind 1, s.424-429 (1970), Band 2, ;403-407 (1977), John Wiley and Sons, New York; ,S.R. Sand-ler, W.Karo, Organic Functional Group Preparations, bind 1, s.345 ff. (1968), Academic Press, New York. ;Fortrinnsvis foretas metyleringen som reduktiv metylering. ;Omsetningen av forbindelser. III med syrederivatene IV skjer på i og for seg kjent måte. Avgangsgruppen Z er en gruppe som sammen med karbonylgruppen den er bundet til, danner et reaktivt eddiksyrederivat. Som reaktive eddiksy-rederivater nevnes som eksempler syrehalogenider, -estere, -anhydrider eller blandete -anhydrider, slik de dannes ut fra salter av den tilsvarende syre (Z=0H) og syreklorider, såsom fosforoksyklorid eller klormaursyreester. Fortrinnsvis utføres . reaksjonen med de blandete anhydrider IV av sterke mineralsyrer, spesielt klorfosforsyre. Reaksjonen utføres eventuelt i nærvær av et syrebindende middel (protonakseptor). Som egnete protonakseptorer nevnes eksempelvis alkali-metallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, som na-triumkarbonat eller kaliumhydrogenkarbonat; tertiære organiske aminer, som pyridin, trietylamin, etyldiisopropylamin, eller natriumhydrid. Reaksjonen utføres ved temperaturer mellom -2 5° og 50°C i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis i dimetylformamid. ;Alkyleringen av forbindelsene II foretrekkes fremfor omsetningen av forbindelser III med syrederivatene IV. Syreaddisjonssalter får man ved oppløsning av den erholdte frie base i et egnet løsningsmiddel, f.eks. vann, aceton, en aikanol, såsom etanol eller isopropanol, en åpenkjedet eller cyklisk eter, såsom dietyleter eller tetrahydrofuran, hvilket inneholder den ønskete syre eller den ønskete syre tilsettes deretter. Saltene får man ved filtrering, utfel-ling med et ikkeløsningsmiddel for syreaddisjonssalt eller! ved fordampning av løsningsmidlet. Salter kan også overføres ved overføring i en base og videre omsetning med en annen ' > syre i andre salter, f.eks. farmakologisk fordragelige syre-addis jonsalter. ;Erholdte salter kan f.eks. omvandles gjennom alkalisering med vandig natrium- eller kaliumhydroksyd i den frie base, hvilke så gjennom egnete operasjoner, f.eks. løsningsmid-.delekstraksjo^ utvinnes med et løsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, såsom kloroform, dietyleter, toluen. ;Fremstillingen av de piperazinyltetraazatricykliske forbin-. deiser med den generelle formel II skjer ved omsetning av halogenacetyltetraazatricykliske forbindelser V ; hvor R"<*>"har foran angitte betydning, og Hal betyr et bromatom eller fortrinnsvis et kloratom, med et piperazin med den generelle formel

hvor n har den foran angitte betydning.

Omsetningen skjer i et. inert løsningsmiddel ved temperaturer mellom 0°C og løsningsmidlets koketemperatur, fortrinnsvis med et overskudd av piperazin VI. Som løsningsmiddel kommer eksempelvis i betraktning klorerte hydrokarboner, såsom metylenklorid, kloroform eller diklormetan, åpenkje-dete eller cykliske etere, som dietyleter, tetrahydrofuran, eller dioksan; aromatiske hydrokarboner, såsom benzen, to<x>luen, xylen, klorbenzen eller pyridin; alkoholer, som etanol eller isopropanol; ketoner, som aceton; acetonitril eller dimetylformamid. Eventuelt tilsettes en hjelpebase, eksempelvis en tertiær organisk base, som trietylamin, N-metylpiperidin, dietylanilin eller pyridin eller en uorga-nisk base, såsom et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller -hydrogenkarbonat, jordalkalimetallhydrok-syd eller -oksyd. Reaksjonstidene er avhengig av det an-vendte piperazins VI art og mengde mellom 15 minutter og 80 timer.

Eventuelt anvendes de piperazinyltetraazatricykliske forbindelser II uten isolering og videre rensing for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for metylering eller etylering.

' Piperazinyleddiksyrederivatene IV fremstilles ved kjente fremgangsmåter ut fra de tilsvarende piperazinyleddiksyrer, eventuelt in situ.

De følgende eksempler tjener til nærmere belysning av oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

Man rører 1,9 g 1,3-dimetyl-4-[(piperazin-l-yl)acetyl]-1,<:>4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 1,3 ml 35 %'s vandig formaldehydløsning og 14 ml metanol i;l time ved 55°C, tilsetter 5,4 ml 2 N svovelsyre og tilsetter porsjonsvis under varme 0,5 g natriumborhydrid. Man avdestillerer løsningsmidlet i vakuum, blander resten med 25 ml vann, stiller pH på 8,8 og ryster ut med metylenklorid.: i Man vasker den organiske fase med vann og inndamper den i vakuum. Man oppvarmer resten med litt toluen, filtrerer løsningen kaldt og får 1,7 g 1,3-dimetyl-4-[(4-metylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyråzolo[4,3-b][1,5]ben-zodiazepin-10-on, smp. 188,5-190°C(fra etylmetylketon).

Analogt får man

4-[(heksahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)acetyl]-1,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiaze-pin-10-on (smp. 135,5-138°C)ved reduktiv metylering av 4-[(heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl)acetyl]-1,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on ved hjelp av formaldehyd og natriumborhydrid.

■ EKSEMPEL ■ 2

1,0 g 1,3-dimetyl-4-[(piperazin-l-yl)acetyl]-1,.4,9,10-tetrahydropyrazol [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, 0,65 g 98 %'s maursyre og 0,3 g 35 % 1ig vandig formaldehydløsning oppvarmes i 2 timer til 100-105°C, hvorunder blandingen blir flytende under gassutvikling. Man inndamper satsen i vakuum blander med vann og saltsyre til pH 3,5 og ekstraherer med metylenklorid..Man innstiller den vandige fase på pH 9, ryster ut med metylenklorid, vasker den organiske fasen med vann og inndamper den i vakuum. Resten oppvarmer man med 10 ml toluen, avkjøler og får 0,94 g 1,3-dimetyl-4-[(4-metylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on, smp. 188,5-190°C (fra etylmetylketon) .

Analogt får man

l-metyl-4-[(4-metylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahy-

drbpyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazépin-10-on (smp. 198,5-200,5°C),og 4-[(heksahydro-4-metyl-lH-l,4-diazepin-l-yl)acetyl]-1-metyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin- i 10-on

ved omsetning av l-metyl-4-[(piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol [4, 3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on og 1 4-[heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl)acetyl]-1-mety1-1,4,9,' 10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on med formaldehyd og maursyre.

EKSEMPEL 3

2,0 g 1,3-dimetyl-4-[(piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol [ 4 , 3-b ] [1 , 5 ] benzodiazepin-10-on , 1,5 g acetaldehyd, 0,4 g 5 % platina-karbon og 50 ml etanol omsettes i rysteautoklav 5 timer ved romtemperatur ved 30 bar hydrogentrykk. Man filtrerer, inndamper, kromatograferer resten gjennom en kiselgelsøyle med en klorof orm/metand.-blanding (7:3) og får 1,0 g 4-[(4-etylpiperazin-l-yl)-acetyl]-1,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiaze-pin-10-on, smp. 206-207°C (fra etylmetylketon).

EKSEMPEL 4

3,0 g 1,3-dimetyl-4-[(piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol [4 , 3-b] [1,5]benzodiåzepin-10-on, 1,13 g etylbromid og 25 ml dimetylformamid røres 42 timer ved romtemperatur. Man inndamper den dannete krystallsuspen-sjon i vakuum, blander med isopropanol og filtrerer fellingen (3,1 g) kaldt fra. Man oppløser krystallene i vann, ryster løsningen ved ca. pH 8,2 med metylenklorid og inndamper i vakuum. Man får 1,9 g 4-[(4-etylpiperazin-l-yl)-acetyl]-1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]-benzodiazepin-10-on, smp. 206-207°C (fra etylmetylketon).

EKSEMPEL 5

Man rører 30 g 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazol [ 4 , 3-b] [1 , 5 ] benzodiazepin-10-on , 26 g piperazin og 150 ml dioksan i 4 timer ved 50°C og deretter i .2 timer

ved 80°C. Man inndamper løsningen i vakuum til tørrhet, ko-ker resten med 450 ml n-propanol og avkjøler i isbad. Fel-'lingen blander man med 400 ml vann og konsentrert saltsyre! til pH 3,5, oppvarmer, filtrerer etter avkjøling et uløse-<1>lig presipitat fra og ekstraherer flere ganger med metylenklorid. Deretter ekstraherer man under ytterligere tilsetning av natronlut til pH 9 kontinuerlig med metylenklorid og inndamper den organiske løsning i vakuum. Man får 26,3 g 1,3-dimetyl-4-[(piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahy- ! dropyråzol14,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 276-278°C

(fra n-propanol).

Analogt får man l-metyl-4-[(piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol [4 , 3-b] [1 , 5 ] ben zodiazepin-10-on

ved omsetning, av

4-kloracetyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyrazol[4,3-b]-[1,5]benzodizepin-10-on

med piperazin, samt

4-[(heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl)acetyl]-1,3-dimetyl-l, 4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (smp. 191-193°C) hhv.

4-[(heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl)acetyl]-1-metyl-l,4,9, 10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on ved omsetning av

4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on hhv.

4-kloracetyl-l-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b] [1,5]-benzodiazepin-10-on

med heksahydro-lH-1,4-diazepin (homopiperazin).

EKSEMPEL 6

Man oppvarmer en blanding av 1,00 g (4-metylpiperazin-l-yl)-eddiksyre og 0,20 g 75 % 1ig natriumhydrid (i paraffinolje) i 16 ml dimetylformamid ved 50-80°C sålenge at hydrogenut-viklingen er slutt (2 til 3 timer). Til det dannete na-triumsalt av syrer tilsetter man 1,44 g 1,3-dimetyl-l,4,9, 10-tetrahydropyrazol [4 , 3-b] [1, 5 ]benzodiazepin-10-on og drypper ved -10°C til 0,99 g 98%'ig fosforoksyklorid i løpet av 10 minutter. Man rører 4 timer ved -10°C, 4 timer ved 0°C og 20 timer ved romtemperatur. Man heller satsen på is, inn- , stiller pH på 3,5 med natronlut, ryster ut med metylenklo-' rid, stiller den vandige fase på pH 9 og ryster igjen ut med metylenklorid. Man vasker den organiske fase med vann og inndamper den i vakuum. Man får 0,77 g 1,3-dimetyl-4-[(4-metyl-piperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 188,5-190°C (fra ' etylmetylketon).

Analogt får man

1-mety1-4-[(4-metylpiperazin-l-yl)acetyl]-1,4,9,10-tetrahydropyrazol [4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on ut fra 1-metyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, (4-metylpiperazin-l-yl) eddi.ksyre , natriumhydrid og fosforoksyklorid.

Fremstillingen av utgangsforbindelsene beskrives i de etter-følgende "forsøk".

Forsøk 1

Man rører 6,3 g 1,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on, 4,0 g kloracetylklorid, 10 g vannfritt kaliumkarbonat og 70 ml tørt dioksan under nitrogen 1 time ved 80°C, filtrerer.varmt og rører fellingen av de uorganiske salter ut tre ganger varmt med kloroform. De organiske filtrater inndampes i vakuum til tørrhet, resten røres med vann og natriumhydrogenkarbonatløsning ved pH 6, vaskes med vann og tørkes i vakuum ved 50°C. Man får 8,2 g 4-kloracetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahydro-pyråzol[4,3-b]-[1,5]benzodiazepin-10-on, smp. 246-248°C (spaltning).

Analogt får man 4-kloracetyl-l-mety1-1,4,9,10-tetrahydropyrazol [4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on (smp. 245-246°C, spaltning) ved omsetning av kloracetylklorid med 1-metyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on. Analogt får man 4-bromacetyl-l,3-dimetyl-l,4,9,10-tetrahy-' dropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on hhv. 4-bromacetyl-1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiaze-pin-10-on ved omsetning av 1, 3-dimetyl-l, 4 , 9 ,10-tetrahydroi-pyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on hhv. 1-metyl-l,4,9,i 10-tetrahydropyrazol[4,3-b] [1,5]benzodiazepin-10-on med bromacetylklorid eller brornacetylbromid.

i i Forsøk 2 Man oppvarmer 7,1 g 4-[(2-aminofenyl)amino]-N,N,1,3-tetra-' metyl-pyrazol-5-karboksamid, 4,7 g benzosyre og 8 ml tørt xylen 75 minutter under koking og avdestillerer løsnings-midlet i vakuum. Man løser resten i 70 ml kloroform, vasker den organiske løsning med natronlut og vann, tørker den med magnesiumsulfat og filtrerer gjennom et sjikt kiselgel. Man får som gule krystaller 5,45 g 1,3-dimetyl-1,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b][1,5]benzodiazepin-10-on smp. 189-190°C.

Analogt får man 1-metyl-l,4,9,10-tetrahydropyrazol[4,3-b]-ti,5]benzodiazepin-10-on (smp. 201-203°C) når man oppvarmer 4-[(2-aminofenyl)amino]-N,N,l-trimetyl-pyrazol-5-karb-oksamid i xylen i nærvær av benzosyre.

Forsøk 3

85,4 g N,N,1,3-tetramety1-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid, 8,5 g 10% 1 ig palladium-karbon og 1100 ml metanol hydrogeneres 3,5 timer ved 25°C i et sirkulasjonshydroge-neringsapparat uten overtrykk. Man filtrerer, inndamper løsningen til tørrhet og rører resten med en blanding av 80 ml petroleter (smp. 50-70°C) og 40 ml eddiksyreetylester. Man får 75 g 4-[2-(aminofenyl)amino]-N,N,1,3-tetrametylpy-razol-5-karboksamid, først smp. 137-139°C, ved henstand omvandling i et produkt med smp. 171-172°C.

Analogt får man 4-[(2-aminofenyl)amino]-N,N,1-trimetyl-pyrazol-5-karboksamid (smp. 142-144°C) fra N,N,1-trimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]pyrazol-5-karboksamid ved reduk-sjon av nitrogruppen.

Forsøk 4

Til en løsning av 26,5 g 4-araino-N,N,1,3-tetrametylpyrazol-5-karboksamid i 100 ml dimetylformamid tilsetter man under' ■ nitrogen 10,5 g natriumhydrid (75 % i paraffinolje), til-drypper suspensjonen i løpet av 2 timer ved 40-45°C en løsning av 28 g 1-fluor-2-nitrobenzen i 25 ml dimetylformamid, rører ytterligere 4 timer ved 40°C, nøytraliserer den! røde løsning ved tilsetning av iseddik og avdestillerer opp-, løsningsmidlet i vakuum. Man underkaster resten en vanndamp >-destillasjon, løser resten i diklormetan/metanol (9:1), kromatograferer over kiselgel og får 35,0 g gule krystaller av N,N,1,3-tetrametyi-4-[(2-nitrofenyl)amino]-pyrazol-5-karboksamid, smp. 144-146°C (fra eddiksyreetylester).

Analogt får man N,N,l-trimetyl-4-[(2-nitrofenyl)amino]-py-razol-5-karboksamid (smp. 138,5-140°C) fra 4-amino-N,N,1-trimetyl-pyrazol-5-karboksamid ved omsetning med l-fluor-2-nitrobenzen.

Forsøk 5

19,0 g N,N,1,3-tetrametyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid i 400 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 2,0 g 10% palladium-karbon i autoklav med 80-110 bar (8000-11000 kPa) hydrogentrykk i 8 timer ved romtemperatur. Man filtrerer, avdestillerer løsningsmidlet i vakuum og får 16,1 g kry-stallinsk 4-amino-N,N,1,3-tetrametyl-pyrazol-5-karboksa-mid, smp. 116-118°C (fra etylacetat).

Analogt får man 4-amino-N,-N, l-trimetyl-pyrazol-5-karboks-amid (smp. 127-133°C) ved hydrogenering av N,N,1-trimetyl-4- nitro-pyrazol-5-karboksamid.

Forsøk 6

Man drypper en løsning av 40 g 1,3-dimetyl-4-nitr6-pyrazol-5- karboksylsyreklorid i 50 ml diklormetan ved 10-20°C under kjøling til 43 g av en vandig dimetylaminløsning, rører ytterligere 20 minutter, gjør alkalisk med kaliumkarbonat, skiller det organiske sjikt fra og ryster den vandige fase ut med diklormetan. Man tørker den organiske løsning, inn damper den, river resten med petroleter (smp. 40-70°C)1 !og får 38,3 g N,N,1,3-tetrametyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid (smp. 57-59,5 o C) som ved omkrystallisering fra cyklohek1 san!j omvandles i et produkt med smp. 114-115,5°C. i

Analogt får man N,N,l-trimetyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksamid (smp. 104-119°C) fra det tilsvarende 4-nitro-pyrazol^5-karboksylsyreklorid og dimetylamin..;

Forsøk 7

a) 18,8 g l-metyl-pyrazol-5-karboksylsyre (smp. 227-228°C) røres i en blanding av 23,5 g 100%<1>ig salpetersyre og 17 ml 25 %<1>ig oleum i 8 timer ved 55-60°C og i 4,5 timer ved 70-75°C. Man heller på is, ekstraherer med diklormetan/etanol (9:1) og inndamper. Man får 27 g l-metyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyre, smp. 162-164°C under spaltning (fra etylacetat).

b) 26,4 g l-metyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsyre, 23 g tionylklorid og 0,3 ml dimetylformamid oppvarmes i 3 timer

ved 100°C, reaksjonsblandingen inndampes i vakuum og inndampes på nytt under tilsetning av toluen. Man får som ol-jeaktig rest 28,8 g l-metyl-4-nitro-pyrazol-5-karboksylsy-reklorid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av metyl-.og etyl-piperazinyltetraazatricykliske forbindelser med den generelle formel I

hvor R?~ betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, R 2en metyl- eller etylgruppe og n 2 eller 3, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man metylerer eller etylerer piperazinyltetraazatricykliske forbindelser med den generelle formel II

hvor R"*" og n har de ovenfor angitte betydninger, og eventuelt deretter overfører den erholdte base i sine syreaddisjonssalter eller erholdte syreaddisjonssalter i den frie base eller e,t : farmakologisk fordragelig syreaddisjonssalt, eller;<1> i acylerer tetraazatricykliske forbindelser med den generel- I i le formel i ! ;hvor 1 I R har den ovenfor nevnte betydning, j med et piperazinyleddiksyrederivat med den generelle for- 1 mel IV> '' ;hvor Z er en avgangsgruppe, og , R 2 og n har de \ ovenfor angitte betydninger, og eventuelt deretter overfører erholdte baser i sine syre-addis jonssalter eller erholdte syreaddisjonssalter i den frie base eller et farmakologisk fordragelig syreaddisjonssalt.;2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man metylerer forbindelser med den generelle formel II, hvori R"*" betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe og n betyr 2.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert , ved at man metylerer forbindelser med den generelle formel II, hvor R"'" betyr en metylgruppe og n betyr 2.

4. Fremgangsmåte ifølge ett eller flere av kravene 1 til 3, karakterisert ved at metyleringen foretas som reduktiv metylering.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at metyleringen foretas med formaldehyd j og maursyre.