NO762489L

NO762489L -

Info

Publication number: NO762489L
Application number: NO762489A
Authority: NO
Inventors: G E Hardtmann
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1975-07-23
Filing date: 1976-07-15
Publication date: 1977-01-25
Also published as: DD126769A5; FR2318633A1; NL7607968A; NZ181532A; JPS5225781A; PT65391A; DE2631317A1; AU1620976A; ZA764449B; BE844414A; ES450060A1; FI762046A; FR2318633B1; DK319276A; IL50090A0; YU181176A; PT65391B; SE7608151L

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av

4-hydroksy-3-nitrokinolin-2 (1H)-on-derivater.

Foreliggende oppfinnelse vedrorer en fremgangsmåte for fremstilling av 4-hydroksy-3-nitokinolin-2 (1H)-on-derivater med formel I,

hvori

R° betyr hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 3-6 karbonatomer eller alkynyl med 3-6 karbonatomer, hvor den umettede binding i det enkelte tilfelle ikke befinner seg på a-karbonatomet, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkyldelen og 1-2 karbonatomer i alkyldelen, eller en gruppe

hvori

Y og Y' uavhengig av hverandre står for hydrogen, halogen,

alkyl med 1-3 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer eller trifluormetyl og

n betyr tallet 0 eller 1, og

R og R' uavhengig av hverandre står for hydrogen, halogen, alkyl,

med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, nitro eller trifluormetyl, med den begrensning at bare en av restene R og R' kan bety nitro eller trifluormetyl.

Halogen betyr fluor, klor eller brom, foretrukket fluor eller klor.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsen med formel I er at en forbindelse med formel II, hvori R°, R<1>og R har den ovennevnte betydning, i et inert organisk løsningsmiddel omsettes med det reaksjonsprodukt som dannes ved behandling av en forbindelse med formel III,

hvori R'' betyr alkyl med 1-5 karbonatomer, med en sterk base.

Omsetningen i henhold til oppfinnelsen kan skje ved en temperatur på 20 til 200°C. Man arbeider foretrukket i et aprotisk losningsmiddel. I prinsippet arbeides under vannfri betingelser. Foretrukne losningsmidler er f.eks. dimetylacetamid, dimetyl-formamid og tetrahydrofuran, spesielt dimetylacetamid. Man arbeider foretrukket ved en temperatur på 50 til 150°C, vanlig foretrukket til å begynne med ved 50 til 100°C og til slutt ved omtrent 100 til 150°C. Passende molforhold for reaksjonsproduktet som dannes ved behandling av en forbindelse med formel III med en sterk base i forhold til forbindelsen med formel II utgjor omtrent 0,8 : 1 til 2:1, foretrukket omtrent 1:1. Omsetningen varer i 2 til 30 timer, vanlig omtrent 5 til 20 timer.

Egnede sterke baser er slike som ved avspalting av et proton fra forbindelsene med formel III er i stand til å danne de tilsvarende ioniske forbindelser med formel III A,

hvori R'<1>har den ovennevnte betydning og M betyr kationet av den sterke base, f.eks. alkalimetallhydrider, butyl-litium og tertiære aminer. Alkalimetallhydrider, f.eks. natrium- og kaliumhydrid er

spesielt foretrukket i Egnede molforhold av den sterke base i forhold til forbindelsen med formel III utgjor minst 0,8 : 1, foretrukket 0,9 : i til 1,5 : 1, spesielt 1:1.

For fremstilling av de ioniske forbindelser med formel III A passende temperaturer er omtrent - 100° til + 150°C, foretrukket 10 til 50 C. Man arbeider foretrukket i et organisk losningsmiddel. For dette er f.eks. de losningsmidler som er angitt for fremstilling av forbindelsene med formel I egnet.

Ved en utforelsesform for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blandes forbindelsen med formel II og III samtidig med den i det inerte losningsmiddel inneholdte sterke base. Temperaturen er da slik at en ionisk forbindelse med formel III A reagerer direkte med en forbindelse med formel II.

Etter en foretrukket utforelsesform av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen omsettes en forbindelse med formel III forst for den storste dels vedkommende til den ioniske forbindelse med formel III A, deretter endres reaksjonsbetingelsene slik at omsetningen med en forbindelse med formel II foregår.

Etter en spesielt foretrukket utforelsesform for fremgangsmåten

i henhold til oppfinnelsen omsettes forst i fravær av en forbindelse med formel II en forbindelse med formel III med en sterk base til forbindelsen med formel III A, deretter omsettes den erholdte forbindelse med formel III A med en forbindelse med formel II.

Forbindelsene med formel II og III er kjente henholdsvis kan fremstilles etter kjente metoder henholdsvis analogt med i og for seg kjente metoder, ved å gå ut fra kjente utgangsforbindelser.

Forbindelsen med formel I kan isoleres på kjent måte fra reaksjonsblåndingen, f.eks. ved behandling med en proton-kilde som vandig mineralsyre.

Forbindelsen med formel I kan foreligge i fri form, d.v.s. med

fri hydroksygruppe, eller i form av salter med baser. Fra

forbindelsen med formel I i fri form lar seg på kjent måte salter fremstille og omvendt. Eksempler på slike salter er natrium-/ kalium- og litium-saltet. Hvis kationet for den ved fremstilling av forbindelsene med formel I anvendte sterke base og kationet i det onskede salt er identiske, kan saltet utvinnes fra reaksjons-blandingen uten isolering av den fri form.

Ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstilles det også nye 4-hydroksy-3-nitrokinolin-2 (1H)-on-derivater, innenfor rammen av formel I, det vil si forbindelser med formel In,

hvori R°, Rn og R<n>har den i krav 1 for R°, R og R<1>angitte betydning, med den-begrensning at hvis R° betyr hydrogen, alkyl, fenyl eller benzyl,

betyr Rntrifluormetyl og Rn hydrogen, halogen, alkyl med

1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller R n står for alkoksy med 1-4 karbonatomer og Rn' står for

hydrogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer.

En gruppe av foretrukne nye forbindelser med formel In består av forbindelsen med formel IA,

hvori

R og R<1>har den ovennevnte betydning og

R° astår for alkyl med 3-6 karbonatomer eller alkynyl med 3-6 karbonatomer, hvor den umettede binding i det enkelte tilfelle ikke befinner "seg på a-karbonatomet.

Blant forbindelsene med formel I A foretrekkes dem hvori R° står

Cl

for alkenyl, såvel som de forbindelser hvori R og R' uavhengig av hverandre står for hydrogen, alkyl eller alkoksy. Foretrukket står minst en av restene R og R', spesielt står begge rester R og R' for alkoksy.

En annen gruppe av forbindelser med formel In består av forbindelsen med formel I B,

hvori

betyr hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer eller

hvori n har den ovennevnte betydning og

enten R^betyr trifluormetyl og R^ hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkoksy med 1-4 karbonatomer, eller R^betyr alkoksy med 1-4 karbonatomer og R^ betyr hydrogen eller alkoksy med 1-4 karbonatomer.

Blant forbindelsene med formel I B foretrekkes dem hvori R^ betyr hydrogen eller alkyl, R^betyr trifluormetyl og R^ betyr hydrogen, og de forbindelser hvori R^ betyr hydrogen eller alkyl, og R^ og begge betyr alkoksy, foretrukket metoksy, foretrukket i 6- og 7-stillingen.

En del av forbindelsen med formel I B, hvori R^og/eller R^ betyr alkoksy, er beskrevet i det belgiske patentskrift 815.230. Imidlertid kan disse forbindelser ikke fremstilles i henhold til den deri angitte metode.

En ytterligere gruppe av forbindelsen med formel In består av forbindelsene med formel IC,

hvori

R, R' og n har den ovennevnte betydning og

Ycbetyr hydrogen, halogen, alkyl med 1-3 karbonatomer,

alkoksy med 1-3 karbonatomer eller trifluormetyl og

Y^ betyr halogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, alkoksy med

1-3 karbonatomer eller trifluormetyl.

Blant forbindelsene med formel I C foretrekkes dem hvori n står for tallet 1, Y c står for hydrogen, fluor, eller klor og Y<1>står for halogen eller trifluormetyl, såvel som de forbindelser hvori R og R' uavhengig av hverandre står for hydrogen, alkyl eller alkoksy, idet foretrukket minst en av restene R og R' spesielt begge restene R og R<1>betyr alkoksy, spesielt forbindelsene hvori Yc betyr hydrogen og står i para-stilling.

Ennå en ytterligere gruppe av forbindelsen med formel In består av forbindelsene med formel I D,

hvori

R og R<1>har den ovennevnte betydning og

R°j betyr cykloalkyl med 3-6 karbonatomer eller cykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkyldelen og 1-2 karbonatomer i alkyldelen.

Blant forbindelsen med formel I D foretrekkes dem hvori R° betyr cykloalkyl, såvel som de forbindelser hvori R og R' uavhengig av hverandre står for hydrogen eller alkoksy, idet foretrukket minst en av restene R og R', spesielt begge rester R og R' står for alkoksy.

Forbindelsene med formel I i fri form eller i form av deres farmasoytisk tålbare salter med baser, har interesante farmakodyanamiske egenskaper og kan anvendes som legemidler.

De har spesielt di^-natrium-kromoglykat (DSOG) -liknende, spesielt histamin-frisettingshemmende virkning. På grunn av denne virkning kan de finne anvendelse som antiallergika, spesielt for behandling av allergisk astma.

Legemidler kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved hjelp

av de farmasoytisk vanlige hjelpe- og bærer-substanser.

Forbindelsene kan tilfores alene eller i passende doseringsform. Preparatformene, f.eks. tabletter eller kapsler, kan fremstilles analogt med kjente metoder.

De etterfolgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Alle temperaturangivelser er i grader Celsius.

Eksempel 1: l-allyl-4-hydroksy-3-nitrokinolin-2 (lH)-on

En losning av 7,0 g nitroeddiksyreetylester i 80 ml dimetylacetamid tilsettes porsjonsvis 2,5 g 50% natriumhydrid (vasket med pentan). Hydrogengass utvikles under skumdannelse. Den erholdte losning omrores ved romtemperatur i 30 minutter. Deretter forhoyes temperaturen til 80°C og dråpevis tilsettes 10,7 g N-allylisato-syreanhydrid i 75 ml dimetylacetamid. Karbondioksyd utvikles. Den erholdte losning omrores ved 120°C i 18 timer, dimetylacetamidet fjernes under vakuum, vann tilsettes, den erholdte vandige fase vaskes to ganger med metylenklorid og filtreres. Filtefcatet surgjores med fortynnet saltsyre og den erholdte olje ekstraheres med metylenklorid og torkes. Den i overskriften nevnte forbindelse erholdes (smp. 125-127°C fra eter).

Analogt med eksempel 1 erholdes ved å gå ut fra analoge mengder av tilsvarende utgangsforbindelser med formler II og III, folgende forbindelser med formel I:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

hvori R° betyr hydrogen, alkyl med 1-6 karbonatomer, alkenyl med 3-6 karbonatomer eller alkynyl med 3-6 karbonatomer, hvor den umettede binding i det enkelte tilfelle ikke befinner seg på oc-karbonatomet, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkyldelen og 1-2 karbonatomer i alkyldelen, eller betyr en gruppe

hvori Y og Y' uavhengig av hverandre står for hydrogen, halogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer eller trifluormetyl og n betyr tallet 0 eller 1, og R og R <1> uavhengig av hverandre står for hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4 karbonatomer, nitro eller trifluormetyl, med den begrensning at bare en av restene R og R' betyr nitro eller trifluormetyl, og deres salter, karakterisert ved at en forbindelse med formel II,

hvori R°, R' og R har den ovennevnte betydning, omsettes i et inert organisk losningsmiddel med det reaksjonsprodukt som dannes ved behandling av en forbindelse med formel III,

hvori R' <1> betyr alkyl med 1-5 karbonatomer, med en sterk base, og de i således erholdte forbindelser ved formel I isoleres i form av fri base eller som salter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som sterk base anvendes et alkalimetallhydrid, et butyl-litium, et tertiært amin, natriumhydrid eller kaliumhydrider.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert 'ved at den i krav 1 angitte forbindelse med formel III omsettes med den sterke base i fravær av forbindelsen med formel II og produktet omsettes deretter med forbindelsen med formel II.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-allyl-4-hydroksy-3-nitrokinolin-2 (1H)-on.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-propargyl-6- klor-4-hydroksy-3-nitrokinolin-2 (lH)-on.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller l-metyl-6,

7- dimetoksy-4-hydroksy-3-nitrokinolin-2 (lH)-on.