NO760210L

NO760210L -

Info

Publication number: NO760210L
Application number: NO760210A
Authority: NO
Inventors: A Marxer
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-01-31
Filing date: 1976-01-23
Publication date: 1976-08-03
Also published as: SE7600070L; ES444756A1; PT64754B; DE2602918A1; PT64754A; IE43077L; NL7600553A; JPS51125375A; FR2299024A1; AU1064576A; GB1484555A; IE43077B1; DK590375A; FI753664A; IL48945A0

Description

Oppfinnelsen vedrører umettede basiske forbindelser med formel

hvori FL betyr en arylrest5R2betyr en heteroarylrest}som med et ringkarbbnatom av den heterocykliske ring er bundet til karbinolkarbonatometjR^betyr en tertiær aminogruppe' av alifatisk karakter og R^betyr hydrogen eller acylrest av en organisk karboksylsyre, samt syreaddisjonssalter av slike forbindelserjvidere fremstilling av slike forbindelser samt farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser og anvendelsen av slike preparater.

En arylrest R.^ er i første rekke eventuelt f. eks. ved laverealkyl, laverealkoksy3laverealkylidendioksy, laverealkylendioksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, substituert fenyl.

Med en heteroarylrest R2er det innen oppfinnelsens ramme å forstå en rest ifølge definisjonen i Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Second Edition, volum 2S side 702 (1963)..

Den med et ringkarbonatom til det tertiære karbonatom bundet heteroarylring har 5 eller 6 ringledd og fortrinnsvis en eller to ringnitrogenatomer og/eller et ringoksygen-eller ringsvovelatom, inneholder som femleddet ring to og som seksleddet ring tre ringdobbeltbindinger og kan eventuelt være substituert.

Resten R2betyr spesielt en3med et ringkarbonatom til det tertiære karbonatom bundet monocyklisk heteroarylrest med 5 eller 6 ringledd, som har en eller to. ringnitrogenatomer, eller deretter en ringoksygen- eller ringsvovelatom. En slik rest kan eventuelt, f.eks. som substituenter inneholde substituerte, fortrinnsvis alifatiske eller aromatiske hydrokarbon-rester, som eventuelt substituert laverealkyl eller fenyl.

(idet slike substituenter foruten ringkarbonatomer også kan substituere et ringnitrogenatom) eller en påkondensert, eventuelt substituert benzorest.

En tilsvarende femleddet heteroarylrest R2er f.eks. eventuelt substituert, som laverealkyl, f.eks. metyl-eller fenylholdig pyrrolyl, f.eks. 2- eller 3-pyrrolyl, 1-laverealkyl-som l-metyl-2-pyrr'olyl eller 1-fenyl-2-pyrrolyl, imidazolyl, f.eks. 2- eller 5-imidazolyl, l-laverealkyl-2- eller -4-imidazolyl, som l-metyl-2-imidazolyl eller l-fenyl-2- eller -4-imidazolyl, som 1-fenyl-2-imidazolyl, samt 2-benzimidazolyl eller l-laverealkyl-2-benzimidazolyl, f.eks. l-metyl-2-benzimidazolyl eller pyrazolyl, f.eks. 4- eller 5-pyrazolyl, 1-laverealkyl-3-, -4- eller -5-pyrazolyl, som l-metyl-5-pyrazolyl eller l-fenyl-3-, -4- eller -5-pyrazolyl, som'1-fenyl-4-pyrazolyl, videre furyl, f.eks. 2- eller 3_furyl eller tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl.

En tilsvarende seksleddet heteroarylrest Rp. er i første rekke eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller fenyl, substituert pyridyl, som 2-, 3~eller 4-pyridyl, videre tilsvarende pyridazinyl, f.eks. 3- eller 4-pyridazinyl, pyrimidinyl, f.eks. 2- eller 4-pyrimidinyl eller pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl.

En substituert fehylrest som substituent av en heteroarylgruppe R2inneholder som substituenter f.eks. laverealkyl, laveréalkoksy, laverealkylidendioksy, lavereålkylen-dioksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, mens en substituert laverealkylrest som substituent av en heteroarylgruppe R2f.eks. kan være substituert med laveréalkoksy, laverealkylidendioksy, laver.ealkylendioksy, hydroksy eller halogen.

Som tertiær aminogruppe av<:>alifatisk karakter R^ kommer det i betraktning, en aminogruppe som er substituert med en toverdig eller to enverdige rester .av alifatisk karakter. Substituentene av aminogruppen kan fremfor alt være laverealkyl-rester eller laverealkylenrester, f.eks. 1,4-butylen-,. 1,5- pentylen-, 1,5-dimetyl-l,5-pentylen- eller 1,5- eller 1,6-heksylen- eller oksa-, aza- eller tialaverealkylenrester, spesielt slike som sammen med nitrogenatomet av aminogruppen har maksimalt 8 ringledd, idet et azanitrogenatom eventuelt kan være substituert, f.eks. med laverealkyl, f.eks. 3-oksa-eller 3-tia-l,5-pentylen, 3-metyl-3-aza-l,6-heksylen, 3-etyl-l,5-dimetyl-3-aza-l,5-pentylen eller 3-metyl-3-aza-l,5-pentylen.

Den tertiære aminogruppe av alifatisk karakter er

i første rekke laverealkylenaminogruppe med 5 eller 6 ringledd, f.eks. 1-pyrrolidinyl eller 1-piperidyl samt ,4-morf olinyl, 4-tiomorfolinyl eller 4-lavereålkyl-l-piperazinyl, som 4-metyl-l-piperazinyl, fremfor alt imidlertid en dilaverealkylamihogruppe, spesielt en dnimetylaminogruppe .

En acylrest Ru av en organisk karboksylsyre er spesielt den av en eventuelt substituert alifatisk aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre, spesielt eventuelt substituert laverealkanoyl, f.eks. med forestret eller foretret hydroksy, som halogen e lier laveréalkoksy', substituert -laverealkanoyl. Acylresten R^av en aromatisk karboksylsyre er f.eks. eventuelt substituert benzoyl, som benzoyl eller ved forestret eller foretret hydroksy, som. halogen eller' laveréalkoksy eller laverealkyl substituert benzoyl. Acylresten R^av en alifatisk karboksylsyre er eventuelt substituert fenyllaverealkanoyl, f.eks-,

i fenylresten med forestret eller foretret hydroksy eller laveréalkoksy eller laverealkyl substituert fenyllaverealkanoyl.

De overnevnte, samt de nedenfor nevnte, med "lavere" betegnede rester eller forbindelser inneholder vanligvis inntil 7, fortrinnsvis .inntil 4 og i første rekke 1 eller 2 karbonatomer.

Laverealkyl er f.eks. metyl eller etyl, videre propyl eller isopropyl samt rettlinjet eller forgrenet, i ønskelig stilling bundet butyl, pentyl, heksyl eller heptyl.

Laveréalkoksy er f.eks. rettlinjet eller forgrenet butyloksy, pentyloksy, heksyloksy eller' heptyloksy eller fortrinnsvis metoksy eller etoksy, videre propyloksy eller isopro-pyloksy.

Laverealkylidendioksy- og laverealkylendioksy-rester er'med naboplasserte karbonatomer vanligvis med stil-lingene 3 og 4 av arylrésten R-j_ forbundne rester og er f.eks. metylendioksy, isopropylidendioksy eller etylendioksy.

Halogen har fortrinnsvis et atomnummer inntil 35 og er f.eks. fluor, klor eller brom.

Laverealkanoyl er i første rekke acetyl eller

propionyl, videre n-butyryl, isobutyryl eller n-valeryl.

Fenyllaverealkanoyl betyr i første rekke fenyl-acetyl-, kan imidlertid også være 3-fenylpropionyl.

Syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er spesielt ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som mineir.alsyre eller organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre samt alifatiske, alicykliske,

aromatiske eller héterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, y.f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre,

eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre,

hydroksymaleinsyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, embon-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, klorbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, nafta-linsulfonsyre eller sulfanilsyre.

Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen viser ved utpreget lav toksisitet verdifulle farmakologiske, spesielt antidepressive samt antiaggressive, videre hypoglykemiske egen-skaper, som lar seg påvise ved hjelp av tilsvarende farmakologiske forsøk. Således antagoniserer de i doser fra ca..10 til ca. 100 mg/kg p.o. den ved reserpin frembragte hypotermi hos mus (Askew, Life Sei., bind 10, side 725 (1963)'og Benz og Waser, Dissertation Pharmakol. Inst. Univ. Ziirich, Sveits, 1971) • Videre viser de i doser fra ca. 10 til ca. 60 mg/kg i.p. hos rotte en hemming av den ved tetrabenazin frembragte katalepsi (Wirth et al., Arch. int. Pharmacodyn., bind 115, side 1 (1958)). Den antidepressive virkningen av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan også fastslås ved hjelp av potensering av virkningen av 5_hydroksy-tryptofan (Corne et al., Brit. J. Pharmacol., bind 20, side 106 (1963)), som kan påvises på mus

i doser fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg p.o. Den antiaggressive virkning kan f.eks. fastslås i doser fra ca. 10 til ca. 60 mg/kg i.p. på mus, som stimuleres ved elektrisk poteirritasjon (Tede-schi et al., J. Pharmacol. Exptl. Ther., bind 125, side 28

(1959)).

I neurobiokjemiske forsøk viser de nye forbindelser i doser fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg p.o. en dosisav-hengig hemming av den serotonin-depletterende virkning av 3~hydroksy-4-metyl-a-etyl-fenetylamin på rottehjerne, hvilket kan tilbakeføres på en serotonin-opptakshemming, (Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol., bind 5, side 357 (1969)).- Denne virkning er spesifikk, da den noradrenalin-utmattende virkning av 3-hydroksy-4-metyl-a-metyl-fenetylamin i rottehjerne forblir upåvirket (Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol., bind 5, side 367 (1969)).

Den hypoglykemiske virkning av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan påvises i doser fra 100 mg/kg i.p. på normal rotte og fra 300 mg/kg på streptozotozindiabe-tiske rotter.

De nye forbindelser kan derfor anvendes som psyko-trope forbindelser, spesielt som antidepréssiva, .f.eks. til behandling av depressive tilstander samt som antiaggressiva, videre som hypoglykemika, f.eks. til behandling av forhøyet blodsukkerinnhold, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater, videre også som utgangsstoffer eller mellomprodukter til fremstilling av andre, f.eks. farmakologisk virksomme forbindelser.

Forbindelsene fremstillet ifølge forbindelsen kan foreligge i form av isomerblandinger, som racemater eller rene isomere, som antipoder.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R-^betyr eventuelt med laverealkyl, laveréalkoksy, laverealkylidendioksy, laverealkylendioksy, hydroksy, halogen med et atomnummer inntil 35 eller trifluormetyl substituert fenyl, R2betyr eventuelt med laverealkyl eller fenyl substituert fem- eller seks-leddet, monocyklisk, fortrinnsvis basisk heteroaryl med en til to ringnitrogenatomer eller et ringoksygen- eller ringsvovelatom, spesielt pyridyl, videre 1-laverealkyl- og 1-fenyl-2-imidazolyl, samt l-laverealkyl-5-pyrazolyl, 1-fenyl-4-pyrazolyl, 1-laverealkyl- og l-fenyl-2-pyrrolyl, tienyl eller furyl og endelig 1-laverealkylbenzimida-zolyl, R-j betyr en dilaverealkylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidyl-, 4-morfolinyl- eller 4-laverealkyl-l-piperazinylrest og R^er hydrogen eller acylresten av en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre, eller syreaddisjonssalter, i første rekke ikke-toksiske, farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori betyr en R^, Rg-fenylrest, idet R,- og Rg .uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, spesielt metyl, laveréalkoksy, spesielt metoksy, hydroksy, halogen med atomnummer inntil 35, spesielt klor eller brom, eller trifluormetyl, R2 betyr pyridyl, videre 1-laverealkyl- eller l-fehyl-2-imidazolyl, samt l-laverealkyl-2-benzimidazolyl, 1-laverealkyl-5-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, 1-laverealkyl- eller 1-fenyl-2-pyrrolyl, R^betyr en dilaverealkylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidyl-, 4-morfolinyl- eller 4-laverealkyl-l-piperazinylrest og R^betyr hydrogen eller laverealkanoyl, i første rekke ikke-toksiske, farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører frmmfor alt forbindelsene

med formel I, hvori R-^betyr 3-R,L-4-Rg-fenyl, hvori R^ og R£ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen med atomnummer inntil 35, spesielt klor eller brom, videre laveréalkoksy, spesielt metoksy, R2betyr pyridyl, som 2-, 3- eller 4-pyridyl, videre l-laverealkyl-2-imidazolyl, spesielt l-metyl-2-imid'azo-lyl, l-fenyl-2-imidazolyl, l-laverealkyl-5-pyrazolyl, .spesielt i-metyl-5-pyrazolyl, 1-fenyl-4-pyrazolyl samt l-laverealkyl-2-benzimidazolyl, spesielt l-metyl-2-benzimidazolyl, R^betyr dilaverealkylamino, spesielt dimetylamino og R^betyr hydrogen, eller laverealkanoyl inntil fire karbonatomer, spesielt acetyl eller propionyl, eller syreaddisjonssalter, i første rekke ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke de i eksemplene' nevnte forbindelser, spesielt slike, hvori R^ betyr fenyl, 4-klor- eller 3,4-diklorfenyl, 4-metoksy- eller 3,4-dimetoksyfenyl, R2betyr pyridyl, som 2-, 3- eller 4-pyridyl, R^ betyr dimetylamino og R^betyr spesielt hydrogen samt laverealkanoyl med inntil 3 karbonatomer, dvs. acetyl-eller propionyl samt syreaddisjonssalter, spesielt ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles på

i og for seg kjent måte. Således kan de fåes, idet en forbindelse med formel

hvori M er et kation, omsettes med solvolyse- eller acyleringsmiddel, og, hvis nødvendig-eller ønskelig, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R^. betyr en acylrest,

i en forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen eller en acylrest av en organisk karboksylsyre og/eller, hvis ønskelig omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen, i en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr acylresten av en organisk karboksylsyre, og/eller, hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I i et syreaddisjonssalt eller et dannet syreaddisjonssalt i den fri forbindelse, eller i et'annét syreaddisjonssalt og/eller, hvis ønskelig, oppdeles en isomerblanding.i de enkelte isomere.

En forbindelse med formel II, hvori et kation M spesielt er et metallisk kation, kan foreligge fullstendig, slik det vises ved tegnene 9 og ©, i ionisert form eller bind-inger mellom 0 og M kan delvis også være kovalent. På grunn av den lette tilgjengelighet av de tilsvarende forbindelser

med formel II betyr M spesielt et alkalimetallatom med et atom-Mz

nummer inntil 19 eller en rest Mz-Hal eller -^-y idet Mz betyr et metallatom fra det periodiske systems annen gruppe med et atomnummer fra 12 til 56 og Hal betyr et halogenatom.

Som alkalimetallatom M kommer det på tale natrium-eller kaliumatomet, i første rekke imidlertid litiumatomet.

M som halogenmetallgruppe Mz-Hal er et halogenkalsium-, halogensink-, halogenstrontium-, halogenkadmium- eller halogen-barium og spesielt en halogenmagnesium-, som et tilsvarende klor- og fortrinnsvis en tilsvarende brommetall-, som brommagnesiumgruppe. Som resten Mz er M kalsium-, sink-, strontium-, kadmium-' eller

2

bariumatom og spesielt et magnesiumatom, som er forbundet to ganger med alkoholresten til et alkoksyd med formel Ila

Forbindelser med formel II eller Ila kan betegnes som alkoksyder (alkoholater).

Man omsetter alkoksydene med formel II på vanlig måte med et solvolysemiddel og får således forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydrogen. Solvolysemidler er slike som inneholder et aktivt hydrogenatom, spesielt vann, videre organiske hydroksyforbindelser som alkoholer, f.eks. lavere-alkanoler, som metanol eller etanol; eller fenoler, f.eks., fenolj- syrer som organiske karboksyla eller sulfonsyrer, f. eks. laverealkankarboksylsyrer, som maursyre eller eddiksyre eller metan- eller toluensulfonsyre; eller uorganiske syrer, som halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre. Normalt fremstiller man forbindelsene med formel I ved hjelp av solvolyse, fortrinnsvis med vann, idet man kan tilsette en forbindelse som overfører en dannet eventuelt vannuoppløselig base M-OH i en vannoppløse-lig forbindelse, som eksempelvis ammoniumklorid, eller en. M ekvivalent mengde av en uorganisk eller sterk organisk syre, eksempelvis halogenhydrogensyre.eller maursyre.

Omsetningen kan foregå i et vidt temperaturområde, f.eks. ved. temperaturer mellom -50°C og +120°C, fortrinnsvis ved 0-5°C. Som oppløsningsmiddel egner det seg inerte polare oppløsningsmidler,,spesielt imidlertid de ved Grignard-reak-sjonene vanlige, altså spesielt slike med etergrupper som di-laverealkyleter, f.eks. dietyleter, cykliske alkylenetere, f.eks. tetrahydrofuran.eller aralifatiske etere, f.eks. anisol.

Et alkoksyd med formel, II kan på i og for seg kjent måte også omsettes med et acyleringsmiddel, idet man får acyl-oksyforbindelser, hvori acyl enten betyr acylresten R^ av en organisk karboksylsyre eller en insitu eller i et etterfølg-ende reaksjonstrinn i gruppen R^omdannbar acylrest.

,Acyleringsmidler som er egnet til innføring av acylresten er eksempelvis sterke mineralsyrer, spesielt svovelsyre eller fosforsyre eller deres halogenider og esterhalogenider,

organiske fosfon- og sulfonsyrer, eksempelvis metanfosfonsyre, metansulfonsyre eller toluensulfonsyre', spesielt deres estere, halogenider eller esterhalogenider samt halogenider av karbonsyre-halvestere og -halvamider, fremfor alt imidlertid.reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av karboksylsyrer med formel R^OH. Disse er spesielt deres anhydrider, dvs. symmetriske, men også blandede anhydrider, f.eks. også de med uorganiske syrer, som med halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, samt de med egnede organiske karboksylsyrer, som med eventuelt fortrinnsvis med halogen,

som fluor eller klor, substituerte laverealkankarboksylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre eller med halvestere, spesielt laverealkylhalvestere av karbonsyre.

Ytterligere derivater ;av karboksylsyre med formel RjjOH er aktiverte estere og reaksjonsdyktige amider herav, som enolestere eller arylestere, f.eks. 4-nitrofenyl- eller 2,4-dinitrofenylestere, samt heteroaromatiske estere, som benz-triazol- eller diacyliminoestere, f.eks. succinylimino- eller ftalyliminoestere, videre eventuelt substituerte 1-acyl-imida-zolider, 3-acyl-hydantoiner, samt N,N-di-acylamider av organiske karboksylsyrer, som N,N-di-acyllaverealkankarboksylsyre-amider.

Utgangsstoffer med formel II kan fremstilles på

i og for seg kjent måte'. De blir imidlertid normalt ikke isolert og renset, men fremstillet in situ og omsatt i rå form.

Man kan få utgangsstoffer med formel II, idet man omsetter et keton med formel R a -C(=0)-R, d(III) med en metallorganisk forbindelse med formel M-Rc(IV), idet en av restene R&, Rtø og Rcbetyr gruppen R^, en.annen gruppen R2og- den tredje gruppen med formel

og R-p R2, Ry og M har de ved formlene I og II angitte betydninger.

Eksempelvis.kan man alt etter typen av de ønskede substituenter gjennomføre denne omsetning i forskjellig rekke-

følge med hensyn til restene R0, R, og R .

au c

Fortrinnsvis kan man omsette et keton med formel R-^-CO-R2(VI) med en metallorganisk forbindelse med formel

Man kan også omsette et keton med formel med en metallorganisk forbindelse med formel M-R2(IX), eller et keton med formel

med en metallorganisk forbindelse med formel M-R-^(XI).

Utgangsstoffene med formlene VI, VII, VIII, IX,

X og XI er kjent og kan fremstilles etter analogifremgangs-måter på den i eksemplene angitte måte'. Fortrinnsvis går man ut fra metallorganiske forbindelser med formel VII, men også med formel IX og XI, hvori M betyr et alkalimetallatom med et atomnummer inntil 19, spesielt litiumatomet, en rest Mz-Hal, spesielt MgBr, eller en rest Mz idet Mz har den samme betydning som angitt ovenfor. De metallorganiske, f.eks. de litiumorganiske forbindelser kan anvendes i nærvær av et ommetalli-seringsreagens, som et magnesium-, kalsium-, sink-, strontium-, kadmium- eller bariumhalogenid. Ommetalliseringsreagenset be-høver bare å tilsettes i små (katalytiske) mengder, således at bare en liten del av den litiumorganiske forbindelse omdannes i den tilsvarende, en toverdig metallholdig metallorganisk forbindelse.' Transmetalliseringen kan imidlertid også anvendes for den fullstendige omdannelse av en organometallforbindelse med formlene VII, IX og XI i ett for- fremgangsmåten nødvendige utgangsstoff.

Reaksjonen av den metallorganiske forbindelse med ketoforbindelsen gjennomføres vanligvis under utelukkelse av fuktighet i nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler, fortrinnsvis av egnede hydrokarboner eller eter-oksygenatom-holdige oppløsningsmidler, hvis nødvendig under avkjøling eller under oppvarmning og/eller i en inertgass, f.eks. nitrogen-eller argonatmosfære.

På i og for seg kjent måte kan en dannet acylforbindelse spaltes, fortrinnsvis solvolytisk, f.eks. hydro-lytisk eller alkoholytisk og spesielt i nærvær av syrer eller baser under dannelse av forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen.

En i et reaksjonsprodukt inneholdte acylrest,

kan hvis ønsket, etterpå,.eller i nærvær av egnet reaksjons-deltager, dessuten in situ, erstattes med en ønsket acylrest R^av .en organisk karboksylsyre ved hjelp av en omforestrings-reaksjon. Således kan man omsette en dannet acylforbindelse, f.eks. med en aktivert ester som en av de overnevnte, idet man kan katalysere omforestringsreaksjonen på kjent måte, fortrinnsvis ved organiske eller uorganiske syrer eller baser, f.eks.

de ovenfor nevnt som acyleringsbefordrende midler.

Omdannelsen av ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydrogen, i tilsvarende forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori R^ betyr acylresten av

en-organisk karboksylsyre, kan foregå på i og for seg kjent måte ved omsetning av den fri alkoholiske forbindelse med en karboksylsyre med formel R^OH eller et reaksjonsdyktig derivat herav, fortrinnsvis i nærvær av et acyleringsbefordrendé middel, f.eks. en sur acyleringskatalysator, som en Lewissyre eller en sterk organisk syre eller en mineralsyre, som toluensulfonsyre eller halogenhydrogen, f.eks.' klorhydrogen, eventuelt i konsentrert

vandig oppløsning, eller konsentrert svovelsyre eller et vann-avspaltende kondensasjonsmiddel, som et karbodiimid, eksempelvis N,N'-dicykloheksylkarbodiimid av en egnet karbonylforbindelse, eksempelvis karbonyldiimidazol eller et isoksazoliumsalt eller i nærvær av azeotropt inert slepemiddel som .xylen, toluen eller benzen.

Derivater av karboksylsyre med formel R^-OH er spesielt de overnevnte anhydrider, inklusive de indre anhydrider (dvs. ketener), spesielt imidlertid de symmetriske anhydrider eller syrehalogenidene. Disse kan, hvis nødvendig anvendes i nærvær av egnede syrebindende midler, eksempelvis organiske baser, som organiske aminer, f.eks. tertiære'aminer som tri-laverealkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin eller N,N-dilaverealkyl-aniliner, f.eks. N,N-dimetylanilin eller baser av pyridintypen, f.eks. pyridin samt alkalikarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumkarbonat eller -hydrogenkarbonat, videre oksiraner, eksempelvis lavere 1,2-alkylenoksyder, som etylen-oksyd eller propylenoksyd.

Overnevnte acylering av en forbindelse med formel I, hvori Rjjbetyr hydrogen kan foretas i et inert, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, idet man, hvis nødvendig, arbeider ved lavere eller høyere temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 120°C, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitro-genatmosfære.

Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man sluttstoffene med formel I i fri form eller i form av deres syreaddisjonssalter, som på vanlig måte lar seg overføre i hverandre eller i andre salter. Fri base med formel I opp-'står av de dannede syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med baser eller' basiske ioneutvekslere, mens man overfører tilsvarende fri baser ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, spesielt slike som er egnet til dannelse av farmasøytisk anvendbare salter, som de overnevnte, i syreaddisjonssalter.

Saltene kan også anvendes til rensning av de nye forbindelser, f.eks. idet man overfører de fri forbindelser i deres salter, isolerer disse og igjen overfører i de fri forbindelser. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det .

foregående og følgende med fri forbindelser også eventuelt å forstå de tilsvarende salter.

Dannede racemater lar seg oppdele etter kjente metoder, eksempelvis som følger-i de optiske antipoder: De racemiske baser, oppløst i et egnet inert oppløsningsmiddel, omsetter man med en optisk aktiv syre og adskiller de dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløselighet i de diastereomere, hvorav antipodene av de nye baser kan fri-gjøres ved innvirkning av alkalisk middel. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er D- og L-formene av vinsyre, di-0,0'-p-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfer-10-sulfonsyre, kinasyre eller askorbinsyre. Adskillelsen kan eksempelvis gjennomføres også idet man omkrystalliserer det dannede rene racemat fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.

Oppfinnelsen vedrører også de ufførelsesformer

av fremgangsmåten ifølge hvilket man går ut fra ett på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse.og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller hvor man danner utgangsstoffene under reaksjonsbetingelsene, eller hvor reaksjonskomponentene eventuelt foreligger i form av deres derivater som salter.

For reaksjonen ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som gir dé overnevnte foretrukne forbindelser.

De nye forbindelser kan fjsks . finne anvendelse i-form av farmasøytiske preparater, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral Ad-ministrering. Således anvender man tabletter eller gelatin-kapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord og talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller ka-lsiumstearat og/eller polyetylenglykol.

Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks-, magnesium-.. aluminiumsilikat, stivelse, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, hvis ønsket, sprengmidlet, f.eks. stivelse, agar,' alginsyrer eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger, eller ad-sorpsjonsmidlet, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av injiserbare, f.eks. intravenøst administrer-bare preparater eller av infeksjonsoppløsninger. Slike■oppløs-ninger er fortrinnsvis isotoniske vandige- oppløsninger eller suspensjoner,, idet disse f.eks. før bruk kan fremstilles av lyofiliserte preparater som inneholder de virksomme stoffer alene eller sammen med et bæremiddel, f.eks. mannit. De farma- . søytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater, som hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, drasjerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholde fra ca. 0,1$ til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisat inntil. 100$

av det aktive stoff. Den anbefalelsesverdige dagsdose for et ca. 75 kg tungt varmblodsdyr utgjør ca. 50 til ca. 150 mg pr. dag for den antidepressive og antiaggressive anvendelse.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1.

7, 2 g'magnesium (0,3 mol), tørket og aktivert

med jod, blandes med 20 ml tetrahydrofuran med 0,5 ml etylbromid og derved bringes Grignardreaksjonen i gang. Man lar nå i løpet av ca. 15 minutter 49,2 g (0,3 mol) 1-(dimetylamino-metyl)-vinylbromid i 50 ml tetrahydrofuran tildryppe'således

at oppløsningen forblir i kokning. Man oppvarmer ennu 60 minutter til kokning, inntil magnesiumet er best mulig oppløst.

Deretter avkjøler man til 25°C og tildrypper 45 3 8 g (0,25 mol)

4-benzoylpyridin i 125 ml tetrahydrofuran, idet man lar tempe-råturen ved avkjøling ikke stige over 40-45°C. Man omrører

6 timer under tilbakeløp. Det således dannede alkoksyd uttar

man på 60 g ammoniumklorid i 500 ml vann, utetrer, ekstraherer eteret med'2 N eddiksyre (375 ml) og frigjør fra dette med 10 N NaOH basen, 1-feny1^1-(4-pyridyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen- ■ l-ol. Den dannede olje ekstraheres med eter, vaskes med vann og basen fåes som ete.rresidu. Den krystalliserer etter noen tid

og smelter etter gjenoppløsning fra eddikester ved 78-80°C. Fra basen lar det seg i eddiksyreetylester med 1 ekvivalent alkoholisk saltsyre fremstille et monohydroklorid, smeltepunkt 194-196°C, undertiden befinner det seg en modifikasjon som smelter ved 129-131°C, igjen stivner og deretter smelter ved 194-196°C.

Man kommer til samme produkt når man går frem som

følger:

Det som ovenfor fremstilte 1-(dimetylaminometyl)-vinylmagnesiumbromid blandes ved 25°C under avkjøling med 2538 g (0,25 mol) benzonitril i 125 rnl tetrahydrofuran og lar det reagere videre som ovenfor. Den etter spaltning med ammoniumklorid fremstilte base opptas i eter og ekstraheres med 2 N salt syre. Det saltsure ekstrakt gir etter kort oppvarmning til . 90°C (for spaltning av iminet), avkjøling, behandling med 10 N natronlut og utetring av B-dimetylamino-a-metylen-prOpiofenon, som omsettes med 0,2 mol 4-pyridyl—litium /~fremstillet av 0,24 mol, hvilket er 154 ml 10%- ±g butyllitium i heksan og 35,0 g 4-brompyridin (0,22 mol) i tetrahydrofuran ved -60 til -40°c7 ved -50°C. Man lar temperaturen"stige til 0°C, fortyn-net den således dannede litium-alkoksydoppløsning med eter, hydrolyserer alkoksydet ved flere gangers vasking med vann, trekker de basiske deler ut med 2 N saltsyre, gjør saltsyreekstraktet alkalisk, opptar i eter, vasker ut ennu tilstede-værende pyridin flere ganger med vann og utvinner fra eteren 1-fenyl-1-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol, som er identisk med overnevnte forbindelse. De samme forbindelser får man også etter følgende fremgangsmåte: Den som ovenfor fremstilte 1-(dimetylaminomety1)-vinylmagnesiumbromidoppløsning dannes ved 15°C under avkjøling med 26,0 g (0,25 mol) 4-cyanpyridin i 125 ml tetrahydrofuran og opparbeider som ved den ovenfor omtalte første fremgangsmåte: Den ved ammoniumkloridoppløsningen utskilte base opptas i eter og ekstraheres med 2 N saltsyre. Dét saltsure ekstrakt oppvarmer for spalting av iminet i 5 minutter ved 90°C, gjøres alkalisk med 10 N natronlut og utetres. Eterresiduet består av med litt 4-cyanpyridin forurenset 4-_/ a-(dimetylaminometyl)-akryloyl/-pyridin. Det rå keton omsettes med 0,2 mol fenyl-magnesiumbromid /"fremstillet av 31,4 g (0,2 mol) brombenzen .og 4,8 g (0,2 mol) magnesium i eter/, idet man fremlegger fenylmagnesiumbromidet, tildrypper under avkjøling ved 15°C akryloylpyridin-derivat i 150 ml tetrahydrofuran og deretter, koker 4 timer under tilbakeløp. Den således dannede suspensjon av brommagnesiumalkoksyd hydrolyseres med vandig ammoniumklorid-oppløsning, opptas i eter, basen uttrekkes med 200 ml 2 N eddiksyre, ekstraktet behandles med 10 N natronlut og det utskilte rå 1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol opptas som ovenfor i eter og renses.

Eksempel 2.

14,4 g (0,6 mol) magnesium i 50 ml tetrahydrofuran, blandes med 0,5 ml etylbromid. Etter begynnelsen av reaksjonen omsettes som angitt i eksempel 1 med 98,4 g (0,6 mol) l-(di-'metylaminometyl)-vinylbromid i 100 ml tetrahydrofuran. Man av-

kjøler til 15°c og tildrypper 91,6 g (0,5 mol) 2-benzoyl-pyridin i 250 ml tetrahydrofuran. Man opp.varmer deretter 6 timer under tilbakeløp og avkjøler den således dannede .oppløs-ning, som også inneholder suspenderte mengder av brommagnesium-alkoksydet. Til hydrolyse av alkoksydet heller man på 120 g ammoniumklorid i 1 liter vann, opptar i eter og ekstraherer denne med vann og deretter med 250 ml 2 N saltsyre. Fra salt-syren utfeller man med 10 N natronlut det rå 1-fenyl-l-(2-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol, som renses over dets dihydroklorid, idet. det oppløses i eddiksyreetylester og blandes med 2 mol alkoholisk saltsyre-(ca. 2,3 N). Dihydrokloridet smelter ved 203-204oC»under spaltning.

Eksempel 3»

På den i eksemplene 1 og 2 omtalte måte omsettes 14,4 g (0,6 mol) magnesium med'98,4 g (0,6 mol) 1-dimetyl-aminometyl)-vinylbromid i tetrahydrofuran. og i reaksjonsproduktet inndryppes ved 20-30°C 9136 g (0,5 mol) 3-benzoyl-pyridin, oppløst i 250 ml tetrahydrofuran. Man heller på 120 g ammoniumklorid i 1 liter vann, ekstraherer den utskilte base med eter, vasker med vann, ekstraherer eteren med 250 ml 2 N saltsyre .(0,5 mol) og vasker med vann. Saltsyre og vaskevann gjøres alkalisk med 10 N natronlut og utestres. Det som eterresidu fremstilte rå 1-fenyl-1-(3-pyridy1)-2-dimetylaminomety1)-2-propen-l-ol renses over dihydrokloridet som omtalt i eksempel 2,

o

forbindelsen smelter ved 202-204 C under spaltning.

Eksempel 4.

Etter den i eksempel i, 2 og 3 omtalte metode omsettes 7j2 g (0,3 mol) magnesium med 0,5 ml etylbromid og 57)2 g (0,3 mol) 1-(1-pyrrolidinyl-metyl)-vinylbromid i tetrahydrofuran til 1-(l-pyrrolidinyl-metyl)-vinylmagnesiumbromid og lar det deretter reagere med 45,8 g (0,25 mol) 4-benzoyl-pyridin. Etter kokning i 6 timer under tilbakeløp heller man alkoksydsuspensjonen på 60 g ammoniumklorid i 500 ml vann, opptar i eter, vasker med vann og uttrekker ved 200 ml 2 N eddiksyre. Eddiksyre-uttrekket gir ved blanding med 10 N natronlut og opptak i, eter som eterresidu l-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(1-pyrrolidinyl-metyl)-2-propen-l-ol, som langsomt krystalliserer. Monohydrokloridet fremstilles i eddiksyreetylester med den ekvimolare mengde alkoholisk saltsyre.- Det smelter, ved 191-193°C.

Eksempel 5-

Etter de i eksemplene 1, 2 og 4 omtalte metoder omsettes 7,2 g (0,3 mol) magnesium og 0,5 ml etylbromid med 65,7 g (0,3 mol) 1-(4-metyl-l-piperazinylmetyl)-vinylbromid.

Det dannede 1-(4-metyl-l-piperazinyl-mety1)-vinylmagnesium-bromid omsettes med 453 8 g (0,25 mol) 4-benzoyl-pyridin natten over i kokende tetrahydrofuran. Man heller brommagnesiumalkok-sydet på 60 g ammoniumklorid i vann, opptar i eter, vasker med vann, uttrekker med totalt 375 ml 2 N eddiksyre, gjør eddiksyre-uttrekket alkalisk med 10 N natronlut, opptar i eter, vasker med vann og utvinner'som eterresidu l-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(4-metyl-l-piperazinyl-metyl)-2-propen-l-ol, som renses over dihydrokloridet, idet man oppløser basen i eddiksyreetylester og tilsetter den 2 molare mengde av alkoholisk saltsyre, til tørkning fordamper man og utkrystalliserer fra litt eddiksyre-■etylester-isopropanol. Dihydrokloridet smelter ved 225_227°C under spaltning..

Eksempel 6.

Analogt eksemplene 1-5 blir det av 1-(dimetylamino-metyl )-vinylmagnesiumbromid og 4-(4-klorbenzoyl)-pyridin fremstillet 1-(4-klorfenyl)-l-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid smelter ved 170-173°C. Eksempel 7.

Analogt eksemplene 1-5 blir det av 1-(dimetylamino-metyl) -vonylmagnesiumbromid og 4-(4-isopropyl-benzoyl)-pyridin fremstillet 1-(4-isopropyl-fenyl)-1-(4-pyridyl)-2-(dimetylamino-metyl) -2-propen-l-ol , hvis monohydroklorid smelter ved 198-200°C.

Utgangsmaterialet 4-(4-isopropyl-benzoyl)-pyridin fåes som følger: Til 7>2 g magnesium (0,3 mol), som er aktivert med jod og suspendert i 20 ml tetrahydrofuran, dryppes 59,7 g 4-bromkumol (0,3- mol) i 50 ml tetrahydrofuran, idet man ved svak oppvarmning bringer reaksjonen i gang og deretter regulerer til-drypningen således at blandingen koker lett. Man holder det 90 minutter i bad av 95°C, avkjøler til 20°C og tildrypper deretter 26,0 g.4-cyanpyridin (0,25 mol) i 100 ml tetrahydrofuran, omrører deretter 8 timer i badet på 95-100°C, heller på 60 g ammoniumklorid i 50 ml vann og får en olje som man opptar i eter. Det dannede imin. uttrekkes med 2 N saltsyre (totalt 600 ml) den saltsure oppløsnipg holdes for forsåpning av iminet 20 min utter i vannbad av 95°C, blandes deretter med 300 ml 10 N natronlut og utetres. Fra etrene krystalliserer ved inndampning 4-(4-isopropylbenzoyl)-pyridin av smeltepunkt 56-59°C, som oppløses i 250 ml benzen og vaskes to ganger med vann. Inndampning av benzenet gir det rene keton av smeltepunkt 58-6l°C.

Eksempel 8.

Analogt til eksemplene 1, 2, 4 og 5 blir det av 1- (dimetylaminometyl)-vinylmagnesiumbromid og 4-(5-isopropyl-2- metyl-benzoyl)-pyridin fremstillet 1-(5-isopropyl-2-metyl-fenyl)-l-(4-pyridyl>-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid smelter ved 125-128°C.

Utgangsmaterialet 4-(5-isopropyl-2-metyl-benzoyl)-pyridin utvinnes på samme måte som 4-(4-isopropylbenzoyl)-pyridin ifølge eksempel 7, råketonet destilleres og fåes som olje av kokepunkt l45°/0,05 (132-133°C/0,01).

Eksempel 9 .

Ifølge den i eksempel 1 og 2 omtalte metode omsettes 7,2 g (0,3 mol) magnesium i 20 ml tetrahydrofuran med 0,5 ml etylbromid, deretter med 49,2 g (0,3 mol) l-(dimetyl-aminometyl)-vinylbromid i 50 ml tetrahydrofuran til Grignard-forbindelsen. Dette avkjøles til 20°C. Dertil tilsettes porsjonsvis 25,0 g (0,125 mol) 4-(4-hydroksy-benzoyl)-pyridin

som suspensjon i 100. ml tetrahydrofuran. Deretter oppvarmer . man 4 timer under tilbakeløp. Man heller det således dannede brommagnesiumalkoksyd-brommagnesiumfenolat på 60 g ammoniumklorid i 500 ml vann, opptar i eter, vasker to ganger med vann, uttrekker med 300 ml 1 N saltsyre, vasker igjen med vann og gjør saltsyreuttrekket alkalisk med 170 ml 2 N ammoniakk. Oljen som utskiller seg blir med en gang krystallinsk. Den suges fra og vaskes med vann. Krystallene omkrystalliseres i alkohol-.eddiksyreetylesterblanding (1:1). Man får 1-(4-hydroksy-fenyl)-l-(4-pyridyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol av. smeltepunkt 174-l80°C. Oppløses basen i alkohol og blandes med den bereg-nede mengde 2,3 N alkoholisk saltsyre,-så utkrystalliserer monohydroklorid av basen momentant. Smeltepunkt 178-l80°C.

Dét som utgangsmateriål anvendte 4-(4-hydroksy-benzoyl ) -pyridin fåes ved kokning av 4-(4-metoksy-benzoyl)-pyridin med overskytende 48^-ig bromhydrogensyre som hydrobromid (hydrobromidets smeltepunkt 250-253°C) og herav ved oppløsning i

2 N natronlut og utfelling med mettet NH^Cl-oppløsningen basen

med smeltepunkt 249-250°C.

Eksempel 10.

På analog måte kan man ved valg av egnede utgangsstoffer få følgende■forbindelser: a) l-fenyl-l-(2-pyridyl)-2-(4-metyl-l-piperazinyl-metyl)-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid smelter etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og eddiksyreetylester ved 187-189°C. b) 1-fenyl-1-(3-pyridyl)-2-(4-metyl-l-piperazinyl-metyl)-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid, som man får som

hemihydrat, etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 202-204°C.

c) 1-fenyl-1-(1-metyl-5-pyrazolyl)-2-dimetylamino-metyl-2-propen-l-ol, hvis hydrokloridet etter omkrystallisering

fra en blanding .av etanol og eddiksyreetylester smelter ved 176-178°C.

d) 1-fenyl-1-(l-metyl-2-pyrrolyl)-2-dimetylamino-metyl-2-propen-l-ol, hvis hydroklorid etter omkrystallisering

fra en blanding av aceton, etanol og dietyleter smelter ved 152-153°C.

e) 1-fenyl-l-(2-tienyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-1- ol, hvis hydroklorid etter omkrystallisering fra etanol og

eddiksyreetylester smelter véd l64-l66°C.

f) 1-fenyl-l-(1-f enyl-2-imidazolyl)-2-dimetyl-amino-metyl-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid, som fåes som monohydrat etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og eddiksyreetylester smelter ved l4,7-150°C. g) 1-(3j4-dimetoksy-feny1)-1-(1-mety1-2-imidazoly1)-2- dimetylaminometyl-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid etter omkrystallisering fra etanol og eddiksyreetylester smelter ved 181-183°C. ' h) 1-(3,4-dimetoksy-fenyl)-l-(1-feny1-2-imidazolyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid, som

fåes som monohydrat, etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og eddiksyreetylester smelter ved 112-117°C.

i) 1-(4-metoksy-fenyl)-1-(4-pyridyl)-2-dimetylamino-metyl-2-propen-l-ol, som i rå form smelter ved 76-79°C; hydrokloridet smelter etter omkrystallisering fra etanol-aceton under tilsetning av dietyleter.ved 172-173°C.

j) 1-fenyl-l-(l-fenyl-2-pyrrolyl)-2-dimetyl-.amino-metyl-2-propen-l-ol (som monohydroklorid).

k) 1-feny1-1-(1-fenyl-4-pyrazolyl)-2-dimetylamino-metyl-2-propen-l-ol (som monohydroklorid), og 1) 1-fenyl-l-(2-furyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol (som monohydroklorid).

Utgangsproduktene er enten kjent eller kan fåes på

følgende måte.

Det som utgangsmaterial for eksempel c) anvendte

l-metyl-5-benzoylpyrazol fåes som følger:

Man oppløser 24,6 g 1-metylpyrazol (0,3 mol) i 100 ml tetrahydrofuran og tildrypper ved værelsestemperatur 21 g (0,33 mol) butyllitium som 15%- ig oppløsning i heksan ved 0°C under isavkjøling, omrører 2 timer ved værelsestemperatur, tilsetter 30,9 g (0,3 mol) benzonitril i 75 ml tetrahydrofuran under omrøring og avkjøling ved 0°C, oppvarmer deretter 2 timer i bad av 80°C , spalter den avkjølte oppløsning under avkjøling med is-kokesalt med 200 ml.vann, opptar i eter, vasker.eteren med 2 N saltsyre, deretter med vann, inndamper eteren og utvinner således l-metyl-5-benzoyl-pyrazol. Saltsyreekstraktet oppvarmes til 50°C, gjøres alkalisk, utetres, inndampes, de to inndampningsresiduer forenes og destilleres. Kokepunkt 147-150°C/gjsmeltepunkt 39-40°C. f) Det som utgangsmaterial for eksempel f)'anvendte 1-fenyl-2-benzoyl-imidazol fremstilles på samme måte som det under punkt c) omtalte keton av 1-fenyl-imidazol og benzonitril. Man får det av saltsyre-uttrekket etter 30 minutters oppvarmning på vannbad, blanding med 10 N natronlut og utetring som lysegul olje, som videreanvendes som sådan. g) Det som utgangsmaterial for eksempel g) anvendte l-metyl-2-(3,4-dimeto'ksybenzoyl)-imidazol fåes som følger: Av 7,2 g (0,3 mol) aktivert magnesium og 32,7 g (0,3 mol) etylbromid tilberedes i tetrahydrofuran en etylmag-nesiumbromidoppløsning. Denne avkjøles til værelsestemperatur og blandes dråpevis med 24,6 g 1-metylimidazol (0,3 mol) i 75 ml tetrahydrofuran, oppvarmes deretter 1 time i badet rundt 95°C, avkjøles til 20°C og under isavkjøling tilsettes dråpevis 40,8 g

veratronitril (0,25 mol). Man oppvarmer 6 timer i bad av 95-100°C, avkjøler, heller på 60 g ammoniumklorid i 500 ml vann,

opptar i eter og uttrekker eteren uttømmende (flere ganger)

med 2 N saltsyre. Uttrekket oppvarmes -30 minutter ved 95°C, avkjøles, blandes med 10 N natronlut. Den oljen som utskiller seg krystalliserer og suges fra, vaskes grundig med vann og deretter med eter. Fra ammoniumkloridoppløsningen utskiller det seg ved henstand en ytterligere betraktelig mengde av samme keton. De to mengder forenes og smelter ved 119-120°C.

h) Det som utgangsmaterial for eksempel h) anvendte 1-fenyl-2-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-imidazol fåes av 1-fenyl-imidazol og veratronitril etter den under punkt g) omtalte metode. Smeltepunkt 123-125°C

Eksempel 11.

Ifølge'de i eksemplene 1 og 2 omtalte metoder omsettes 7,2 g (0,3 mol) magnesium (tørket og påetset med 0,5 ml

■etylbromid) med 49,2 g (0,3 mol) 1-(dimetylaminometyl)-vinyl-bromid i 70 ml tetrahydrofuran. Den dannede Grignardoppløsning avkjøles til 20°C og hertil.tildryppes 35,4 g (0,15 mol) 1-mety1-2-benzoylimidazol i 125 ml tetrahydrofuran. Man oppvarmer 4 timer i bad av 95-100°C, heller på 60 g NH^Cl i 500 ml vann, opptar i eter, uttrekker denne med 1 N saltsyre (totalt 350 ml) og frigjør med 10 N natronlut 1-f eny l-l-( 1-mety 1-2-benzimidazolyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol, som etter hvert krystalliserer og deretter suges, fra, suspenderes i eddiksyreetylester og isoleres igjen.' Basens smeltepunkt 139-l4l°C.

22,0 g base oppløses i 125 ml eddiksyreetylester og blandes med 25,6 ml 2,68 N alkoholisk saltsyre, hvorpå det starter omgående krystallisasjon av monohydrokloridet. Dette smelter ved 192-195°C.

Analogt kan man av 4-klorfenyl-1-(l-fenyl-2-imidazolyl)-keton og 1-(dimetylaminometyl)-vinylmagnesiumbromid få 1-(4-klorfenyl)-1-(1-feny1-2-imidazolyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid smelter ved l82-l83°C.

Eksempel 12.

20,1 g (0,075 mol) 1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-dimetyl-aminometyl-2-propen-l-ol oppvarmes med 100 ml acetanhydrid 4 timer ved 100°C, oppløsningen inndampes i vakuum, residuet opptas i eter og kald 2 N natronlut, den eteriske oppløsning vaskes to ganger med vann og inndampes. Det harpiksaktige residuet over-føres i hydrokloridet, idet man oppløser det i -50 ml eddikester, tilsetter 25 ml 2,5 N alkoholisk saltsyre, inndamper og lar resi-

duet stå med litt eddikester. Natten over krystalliserer 1-fenyl-l- (4-p<y>rid<y>l)-2-dimet<y>laminomet<y>l-l-acetoksy-2-<p>ro<p>en-monohydroklorid, smeltepunkt 119-123°C med spaltning under gassut-vikling.

Eksempel 13-

28,0 g (0,087. mol) 1-fenyl-l-(2-pyridyl)-2-/~4-metyl-piperazinyl-(1)-metyl7-2-propen-l-ol omrøres'med 300 ml-propionsyre, 30 ml propionsyreanhydrid og 60 g konsentrert svovelsyre (0,6 mol) i 8 timer ved 50°C, fordamper ved 60-70°C

på rotasjonsfordamper, blandes med 400 ml vann og av den klare oppløsning felles basen ved tilsetning av 150 ml 10 N natronlut som olje. Denne opptas i eter, vaskes med vann, inndampes og residuet overføres i monohydrokloridet, idet man oppløser det i 50 ml alkohol, tilsetter 31.ml 2,4l N alkoholisk saltsyre og deretter langsomt 100 ml eter. Man får 1-fenyl-l-(2-pyridyl)-2- l_ 4-metyl-pipera.zinyl-(l)-metyl)-l-propionyloksy-2-propen-monohydroklorid av smeltepunkt 199-202°C.

Eksempel 14.

Tabletter inneholdende 30 mg 1-f enyl-1-( 4-pyridyl) - t*^,' 2-dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol-monohydroklorid kan. f.eks. fremstilles i følgende sammensetning: ; ; Fremstilling: 1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol-monohydroklorid, melkesukker, hvetestivelse og cellulosepulver sammenblandes og denne blanding fuktes godt med etylalkohol. Deretter tilsettes den kolloidale kiselsyre i små porsjoner og knas til det er dannet en plastisk masse. Denne masse drives gjennom en sikt av 4-5 mm maskevidde og tørkes ved 45°C. Det tørkede granulat slåes gjennom en sikt av 0,8-1,0 mm ;maskevidde og blandes homogent med spreng-, smøre- og glide-;i;midler. Table\tblandingen presses på vanlig måte til tabletter med en bruttovekt på 100 mg. ;Eksempel 15 . c * Hardgelatmkapsler inneholdende 50 mg 1-fenyl-l-(4-pyridyl) -2- ;;dimetylaminometyl) -2-propen-l-ol-monohydroklorid kan f.eks. fremstilles i følgende sammensetning:

Fremstilling:

1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol-monohydroklorid blandes homogent med melkesukker, talkum og den kolloidale kiselsyre. Ved hjelp av en egnet kapselfylle- og -lukkemaskin fylles denne kapselb landing i hårdgelatinkapsler av størrelse 4. Den midlere fyllvekt pr. kapsel skal utgjøre 110 mg.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av umettede basiske .forbindelser med formel

hvori R-^ betyr en arylrest, R2 betyr en. heteroaryl rest, som med et ringkarbonatom av den heterocykliske ring er bundet til det tertiære karbonatom, R^ betyr en tertiær aminogruppe av alifatisk karakter og R^ betyr hydrogen eller acylresten av en organisk karboksylsyre, samt syreaddisjonssalter av slike forbindelser, karakterisert ved at en forbindelse med formel

hvori M © er et kation, omsettes med et solvolyse- eller acyleringsmiddel, og hvis nødvendig eller ønskelig, overføres en dannet acylforbindelse* ■ i en forbindelse med formel ), hvori R/1 betyr hydrogen eller en acylrest av en organisk karboksylsyre og/eller, hvis ønskelig,'omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen i en forbindelse med formel 1. hvori R|| betyr acylresten av en organisk karboksylsyre' og/ eller, hvis ønskelig, omdannes en dannet forbindelse'med formel I i et syreaddisjonssalt eller et dannet syreaddisjonssalt i den fri forbindelse eller i et annet syreaddisjonssalt og/eller, hvis ønskelig, oppdeles en isomerblanding i de enkelte isomere.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i. utgangsmaterialet med formel II er M et. metallisk kation.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller,2, karakterisert ved at i et utgangsmaterial med formel II har bindingen mellom 0 og m minst delvis kovalent karakter.■

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved .at M betyr et alkalimetall med et Mz atomnummer -inntil 19 eller en rest Mz-Hal eller , idet Mz betyr et metallatom fra det periodiske systems 2. gruppe med et atomnummer fra 12 til 56 og Hal betyr halogenatom.

5' Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ' v e d at et alkalimetallatom er et natrium- eller litiumatom.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at M som halogenmetallgruppe Mz-Hal betyr et halogenkalsium-., halogensink-, halogenstrontium-, halogenkadmium-, halogenbarium- eller halogenmagnesiumgruppe, som en tilsvarende klor- eller fortrinnsvis brommetallgruppe.

7- Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakteri- Mz s e r t ved at som rest —betyr M et kalsium-, sink-, strontium-, kadmium-, barium- eller magnesiumatom, som er forbundet to ganger med alkoholresten til et alkoksyd med-formel

8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man som solvolysemiddel anvender en forbindelse som inneholder et aktivt hydrogenatom. ,

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at man anvender vann, som en forbindelse som inneholder et aktivt hydrogenatom.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 83karakterisert ved at man anvender syre som en forbindelse som inneholder et aktivt hydrogenatom.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at man som acyleringsmiddel anvender en til acylresten R^ svarende organisk karboksylsyre med formel R^ OH eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav.

12. Fremgangsmåte ifølge krav ""11, karakterisert ved at man anvender'anhydrider av laverealkankarboksylsyrer som acyleringsmiddel.

13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-10, karakterisert ved at man omdanner en dannet forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, ved hjelp av et acyleringsmiddel i en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr acylresten av en organisk karboksylsyre.

14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ved at man går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller hvor man danner utgangsstoffene under reaksjonsbetingelsene.

15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge.krav 1 eller syreaddisjonssalter herav, hvori R-^ betyr eventuelt med laverealkyl, laveréalkoksy, laverealkylidendioksy, laverealkylendioksy, hydroksy, halogen med et atomnummer inntil 35 eller trifluormetyl substituert fenyl, R2 betyr eventuelt med laverealkyl eller fenyl substitu- ■ ert .fem- eller seksleddet, monocyklisk heteroaryl med en til to ringnitrogenatomer eller da et ringoksygen-' eller ringsvovelatom, betyr en dilavere alk <y>l amino- , 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidyl-, 4-morfolinyl- eller 4-laverealkyl-l-piperazinylrest og R^i betyr hydrogen eller acylresten av en alifatisk,. aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre.

16.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller syreaddisjonssalter ■ herav, hvori R1 } R3 og R^ har den i krav 15 angitte betydning og R2 betyr pyridyl, 1-laverealkyl- og 1-fenyl-2-imidazolyl, l-laverealkyl-5-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, 1-laverealkyl-og l-fenyl-2-pyrrolyl, tienyl eller furyl eller 1-laverealkyl-benzimidazolyl.

17- Fremgangsmåte ifølge et .av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller syreaddisjonssalter herav, hvori R-j- betyr en R^ ,Rg-fenylrest, idet R^ og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, laveréalkoksy, hydroksy, halogen med atomnummer inntil 35 eller trifluormetyl, R2 betyr pyridyl, 1-laverealkyl- eller 1-fenyl-2-imidazolyl, 1-laverealkyl-2-benzimidazolyl, l-laverealkyl-5-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, 1-laverealkyl- eller 1-fenyl-2-pyrrOlyl, R^ betyr en dilaverealkylamino-, 1-pyrrolidiny1-, 1-piperidy1-, 4-morfolinyl- eller 4-laverealkyl-l-piperazinylrest og- R^ betyr hydrogen eller laverealkanoyl.

18. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller syreaddisjonssalter herav, hvori R-^ betyr 3~R^'-4-Rg'-fenyl, idet R^ ' og Rg ' uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen med atomnummer inntil 35, eller laveréalkoksy, R2 betyr pyridyl, 1-laverealky1-2-imidazolyl, 1-fenyl-2-imidazolyl, l-laverealkyl-5-pyrazoly1, 1-fenyl-4-pyrazolyl, eller 1-laverealky1-2-benzimidazoly1, R^ betyr dilaverealkylamino og R[) betyr hydrogen eller laverealkanoyl inntil 4 karbonatomer.

19. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller syreaddisjonssalter herav, hvori R-^ betyr fenyl, r-klor- eller 3, 4-diklorfenyl, 4-metoksy-eller 3,4-dimetoksyfenyl, R2 betyr pyridyl som 2-, 3~ eller "4-pyridyl,. R^ betyr dimetylamino .og R/j be.tyr spesielt hydrogen samt laverealkanoyl med inntil 3 karbonatomer.

20. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-14, karakterisert ved at det fremstilles 1-fenyl-1-(4-pyridyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol eller et syre-addis jonssalt herav.