NO760210L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO760210L NO760210L NO760210A NO760210A NO760210L NO 760210 L NO760210 L NO 760210L NO 760210 A NO760210 A NO 760210A NO 760210 A NO760210 A NO 760210A NO 760210 L NO760210 L NO 760210L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- phenyl
- formula
- lower alkyl
- acid
- residue
- Prior art date
Links
- -1 alkane carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- XZUGEYCVPSJXRD-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-phenyl-1-pyridin-4-ylprop-2-en-1-ol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C1=CC=NC=C1 XZUGEYCVPSJXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- KJNGJIPPQOFCSK-UHFFFAOYSA-N [H][Sr][H] Chemical compound [H][Sr][H] KJNGJIPPQOFCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims 1
- XDFCIPNJCBUZJN-UHFFFAOYSA-N barium(2+) Chemical compound [Ba+2] XDFCIPNJCBUZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RDVQTQJAUFDLFA-UHFFFAOYSA-N cadmium Chemical compound [Cd][Cd][Cd][Cd][Cd][Cd][Cd][Cd][Cd] RDVQTQJAUFDLFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 22
- 239000002585 base Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- AVZNLXBMQVKETP-UHFFFAOYSA-M [Br-].CN(C)CC([Mg+])=C Chemical compound [Br-].CN(C)CC([Mg+])=C AVZNLXBMQVKETP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- UXVREIOQIBVKSM-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 UXVREIOQIBVKSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZECQWMIJWDURLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n,n-dimethylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(C)CC(Br)=C ZECQWMIJWDURLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- SKFLCXNDKRUHTA-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-4-yl)methanone Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 SKFLCXNDKRUHTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LBEPHIKGQKGEHF-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-5-propan-2-ylphenyl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(C(=O)C=2C=CN=CC=2)=C1 LBEPHIKGQKGEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXGRGBPDHYBBRD-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)-phenylmethanone Chemical compound CN1N=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HXGRGBPDHYBBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLLTWNAZYHQOLL-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxyphenyl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 LLLTWNAZYHQOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCHHAEABZOPOSR-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-phenyl-1-pyridin-4-ylprop-2-en-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.C1(=CC=CC=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C1=CC=NC=C1 MCHHAEABZOPOSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1OC OSEQIDSFSBWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPCBFNIZUIYWIP-UHFFFAOYSA-N (1-methylimidazol-2-yl)-phenylmethanone Chemical compound CN1C=CN=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 JPCBFNIZUIYWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- REHHCWAPLUGNKV-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-(1-methylimidazol-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=NC=CN1C REHHCWAPLUGNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLFXTAZJJBHKM-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethoxyphenyl)-(1-phenylimidazol-2-yl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 PQLFXTAZJJBHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- FGEUIMWNIGSQPB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-pyridin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=NC=C1 FGEUIMWNIGSQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- MKXIEWUWYKGNNB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoprop-2-enyl)pyrrolidine Chemical compound BrC(=C)CN1CCCC1 MKXIEWUWYKGNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHDKOPRDYEEQY-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylprop-2-en-1-one Chemical class C=CC(=O)C1=CC=CC=N1 XLHDKOPRDYEEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ASNLOBXTMKNJSW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(dimethylamino)methyl]-1-hydroxy-1-pyridin-4-ylprop-2-enyl]phenol Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C1=CC=NC=C1 ASNLOBXTMKNJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 4-amino-3,5-ditritiobenzoic acid Chemical compound [3H]c1cc(cc([3H])c1N)C(O)=O ALYNCZNDIQEVRV-PZFLKRBQSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ZPDWHORJHVKVPL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminobutyl)-2-methylphenol Chemical compound CCC(N)CC1=CC=C(C)C(O)=C1 ZPDWHORJHVKVPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940000681 5-hydroxytryptophan Drugs 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNZLTPCWOLWBNJ-UHFFFAOYSA-M Br[Mg] Chemical compound Br[Mg] BNZLTPCWOLWBNJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PSSYQDRBUYEQIQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C1=CC=NC=C1 PSSYQDRBUYEQIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNWBUGNZQELLS-UHFFFAOYSA-N COC=1C=C(C=CC1OC)C(C(=C)CN(C)C)(O)C=1N(C=CN1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound COC=1C=C(C=CC1OC)C(C(=C)CN(C)C)(O)C=1N(C=CN1)C1=CC=CC=C1 PVNWBUGNZQELLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- QOWBOSBMUWKSAN-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C1=CC=NC=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C1=CC=NC=C1 QOWBOSBMUWKSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVRBIGCJUOJMD-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C=1N(C=CN=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)C(C(=C)CN(C)C)(O)C=1N(C=CN=1)C1=CC=CC=C1 NRVRBIGCJUOJMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100272807 Rattus norvegicus Btg2 gene Proteins 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- KQAFZNOZLAKFAT-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C(=C)CN1CCCC1 Chemical compound [Br-].[Mg+]C(=C)CN1CCCC1 KQAFZNOZLAKFAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJHPWOQALXDSNZ-UHFFFAOYSA-N [Mg].[Br] Chemical group [Mg].[Br] NJHPWOQALXDSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- IMRCWTBBTYVQHZ-UHFFFAOYSA-N lithium;4h-pyridin-4-ide Chemical compound [Li+].C1=CN=CC=[C-]1 IMRCWTBBTYVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N oxitriptan Natural products C1=C(O)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000007965 phenolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000009048 phenolic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 GCSHUYKULREZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMBAPVTUHZCNF-UHFFFAOYSA-N phenyl(pyridin-3-yl)methanone Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RYMBAPVTUHZCNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHCRZSJDMSMUMH-UHFFFAOYSA-N phenyl-(1-phenylimidazol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 HHCRZSJDMSMUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/335—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
- C07D213/46—Oxygen atoms
- C07D213/50—Ketonic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører umettede basiske forbindelser med formel
hvori FL betyr en arylrest5R2betyr en heteroarylrest}som med et ringkarbbnatom av den heterocykliske ring er bundet til karbinolkarbonatometjR^betyr en tertiær aminogruppe' av alifatisk karakter og R^betyr hydrogen eller acylrest av en organisk karboksylsyre, samt syreaddisjonssalter av slike forbindelserjvidere fremstilling av slike forbindelser samt farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser og anvendelsen av slike preparater.
En arylrest R.^ er i første rekke eventuelt f. eks. ved laverealkyl, laverealkoksy3laverealkylidendioksy, laverealkylendioksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, substituert fenyl.
Med en heteroarylrest R2er det innen oppfinnelsens ramme å forstå en rest ifølge definisjonen i Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Second Edition, volum 2S side 702 (1963)..
Den med et ringkarbonatom til det tertiære karbonatom bundet heteroarylring har 5 eller 6 ringledd og fortrinnsvis en eller to ringnitrogenatomer og/eller et ringoksygen-eller ringsvovelatom, inneholder som femleddet ring to og som seksleddet ring tre ringdobbeltbindinger og kan eventuelt være substituert.
Resten R2betyr spesielt en3med et ringkarbonatom til det tertiære karbonatom bundet monocyklisk heteroarylrest med 5 eller 6 ringledd, som har en eller to. ringnitrogenatomer, eller deretter en ringoksygen- eller ringsvovelatom. En slik rest kan eventuelt, f.eks. som substituenter inneholde substituerte, fortrinnsvis alifatiske eller aromatiske hydrokarbon-rester, som eventuelt substituert laverealkyl eller fenyl.
(idet slike substituenter foruten ringkarbonatomer også kan substituere et ringnitrogenatom) eller en påkondensert, eventuelt substituert benzorest.
En tilsvarende femleddet heteroarylrest R2er f.eks. eventuelt substituert, som laverealkyl, f.eks. metyl-eller fenylholdig pyrrolyl, f.eks. 2- eller 3-pyrrolyl, 1-laverealkyl-som l-metyl-2-pyrr'olyl eller 1-fenyl-2-pyrrolyl, imidazolyl, f.eks. 2- eller 5-imidazolyl, l-laverealkyl-2- eller -4-imidazolyl, som l-metyl-2-imidazolyl eller l-fenyl-2- eller -4-imidazolyl, som 1-fenyl-2-imidazolyl, samt 2-benzimidazolyl eller l-laverealkyl-2-benzimidazolyl, f.eks. l-metyl-2-benzimidazolyl eller pyrazolyl, f.eks. 4- eller 5-pyrazolyl, 1-laverealkyl-3-, -4- eller -5-pyrazolyl, som l-metyl-5-pyrazolyl eller l-fenyl-3-, -4- eller -5-pyrazolyl, som'1-fenyl-4-pyrazolyl, videre furyl, f.eks. 2- eller 3_furyl eller tienyl, f.eks. 2- eller 3-tienyl.
En tilsvarende seksleddet heteroarylrest Rp. er i første rekke eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller fenyl, substituert pyridyl, som 2-, 3~eller 4-pyridyl, videre tilsvarende pyridazinyl, f.eks. 3- eller 4-pyridazinyl, pyrimidinyl, f.eks. 2- eller 4-pyrimidinyl eller pyrazinyl, f.eks. 2-pyrazinyl.
En substituert fehylrest som substituent av en heteroarylgruppe R2inneholder som substituenter f.eks. laverealkyl, laveréalkoksy, laverealkylidendioksy, lavereålkylen-dioksy, hydroksy, halogen eller trifluormetyl, mens en substituert laverealkylrest som substituent av en heteroarylgruppe R2f.eks. kan være substituert med laveréalkoksy, laverealkylidendioksy, laver.ealkylendioksy, hydroksy eller halogen.
Som tertiær aminogruppe av<:>alifatisk karakter R^ kommer det i betraktning, en aminogruppe som er substituert med en toverdig eller to enverdige rester .av alifatisk karakter. Substituentene av aminogruppen kan fremfor alt være laverealkyl-rester eller laverealkylenrester, f.eks. 1,4-butylen-,. 1,5- pentylen-, 1,5-dimetyl-l,5-pentylen- eller 1,5- eller 1,6-heksylen- eller oksa-, aza- eller tialaverealkylenrester, spesielt slike som sammen med nitrogenatomet av aminogruppen har maksimalt 8 ringledd, idet et azanitrogenatom eventuelt kan være substituert, f.eks. med laverealkyl, f.eks. 3-oksa-eller 3-tia-l,5-pentylen, 3-metyl-3-aza-l,6-heksylen, 3-etyl-l,5-dimetyl-3-aza-l,5-pentylen eller 3-metyl-3-aza-l,5-pentylen.
Den tertiære aminogruppe av alifatisk karakter er
i første rekke laverealkylenaminogruppe med 5 eller 6 ringledd, f.eks. 1-pyrrolidinyl eller 1-piperidyl samt ,4-morf olinyl, 4-tiomorfolinyl eller 4-lavereålkyl-l-piperazinyl, som 4-metyl-l-piperazinyl, fremfor alt imidlertid en dilaverealkylamihogruppe, spesielt en dnimetylaminogruppe .
En acylrest Ru av en organisk karboksylsyre er spesielt den av en eventuelt substituert alifatisk aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre, spesielt eventuelt substituert laverealkanoyl, f.eks. med forestret eller foretret hydroksy, som halogen e lier laveréalkoksy', substituert -laverealkanoyl. Acylresten R^av en aromatisk karboksylsyre er f.eks. eventuelt substituert benzoyl, som benzoyl eller ved forestret eller foretret hydroksy, som. halogen eller' laveréalkoksy eller laverealkyl substituert benzoyl. Acylresten R^av en alifatisk karboksylsyre er eventuelt substituert fenyllaverealkanoyl, f.eks-,
i fenylresten med forestret eller foretret hydroksy eller laveréalkoksy eller laverealkyl substituert fenyllaverealkanoyl.
De overnevnte, samt de nedenfor nevnte, med "lavere" betegnede rester eller forbindelser inneholder vanligvis inntil 7, fortrinnsvis .inntil 4 og i første rekke 1 eller 2 karbonatomer.
Laverealkyl er f.eks. metyl eller etyl, videre propyl eller isopropyl samt rettlinjet eller forgrenet, i ønskelig stilling bundet butyl, pentyl, heksyl eller heptyl.
Laveréalkoksy er f.eks. rettlinjet eller forgrenet butyloksy, pentyloksy, heksyloksy eller' heptyloksy eller fortrinnsvis metoksy eller etoksy, videre propyloksy eller isopro-pyloksy.
Laverealkylidendioksy- og laverealkylendioksy-rester er'med naboplasserte karbonatomer vanligvis med stil-lingene 3 og 4 av arylrésten R-j_ forbundne rester og er f.eks. metylendioksy, isopropylidendioksy eller etylendioksy.
Halogen har fortrinnsvis et atomnummer inntil 35 og er f.eks. fluor, klor eller brom.
Laverealkanoyl er i første rekke acetyl eller
propionyl, videre n-butyryl, isobutyryl eller n-valeryl.
Fenyllaverealkanoyl betyr i første rekke fenyl-acetyl-, kan imidlertid også være 3-fenylpropionyl.
Syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen er spesielt ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, som mineir.alsyre eller organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre samt alifatiske, alicykliske,
aromatiske eller héterocykliske karboksyl- eller sulfonsyrer, y.f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, melkesyre,
eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre,
hydroksymaleinsyre, benzosyre, 4-aminobenzosyre, antranilsyre, 4-hydroksybenzosyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, embon-syre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetansulfonsyre, etylensulfonsyre, klorbenzensulfonsyre, toluensulfonsyre, nafta-linsulfonsyre eller sulfanilsyre.
Forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen viser ved utpreget lav toksisitet verdifulle farmakologiske, spesielt antidepressive samt antiaggressive, videre hypoglykemiske egen-skaper, som lar seg påvise ved hjelp av tilsvarende farmakologiske forsøk. Således antagoniserer de i doser fra ca..10 til ca. 100 mg/kg p.o. den ved reserpin frembragte hypotermi hos mus (Askew, Life Sei., bind 10, side 725 (1963)'og Benz og Waser, Dissertation Pharmakol. Inst. Univ. Ziirich, Sveits, 1971) • Videre viser de i doser fra ca. 10 til ca. 60 mg/kg i.p. hos rotte en hemming av den ved tetrabenazin frembragte katalepsi (Wirth et al., Arch. int. Pharmacodyn., bind 115, side 1 (1958)). Den antidepressive virkningen av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan også fastslås ved hjelp av potensering av virkningen av 5_hydroksy-tryptofan (Corne et al., Brit. J. Pharmacol., bind 20, side 106 (1963)), som kan påvises på mus
i doser fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg p.o. Den antiaggressive virkning kan f.eks. fastslås i doser fra ca. 10 til ca. 60 mg/kg i.p. på mus, som stimuleres ved elektrisk poteirritasjon (Tede-schi et al., J. Pharmacol. Exptl. Ther., bind 125, side 28
(1959)).
I neurobiokjemiske forsøk viser de nye forbindelser i doser fra ca. 10 til ca. 100 mg/kg p.o. en dosisav-hengig hemming av den serotonin-depletterende virkning av 3~hydroksy-4-metyl-a-etyl-fenetylamin på rottehjerne, hvilket kan tilbakeføres på en serotonin-opptakshemming, (Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol., bind 5, side 357 (1969)).- Denne virkning er spesifikk, da den noradrenalin-utmattende virkning av 3-hydroksy-4-metyl-a-metyl-fenetylamin i rottehjerne forblir upåvirket (Carlsson et al., Europ. J. Pharmacol., bind 5, side 367 (1969)).
Den hypoglykemiske virkning av forbindelsene fremstillet ifølge oppfinnelsen kan påvises i doser fra 100 mg/kg i.p. på normal rotte og fra 300 mg/kg på streptozotozindiabe-tiske rotter.
De nye forbindelser kan derfor anvendes som psyko-trope forbindelser, spesielt som antidepréssiva, .f.eks. til behandling av depressive tilstander samt som antiaggressiva, videre som hypoglykemika, f.eks. til behandling av forhøyet blodsukkerinnhold, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater, videre også som utgangsstoffer eller mellomprodukter til fremstilling av andre, f.eks. farmakologisk virksomme forbindelser.
Forbindelsene fremstillet ifølge forbindelsen kan foreligge i form av isomerblandinger, som racemater eller rene isomere, som antipoder.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori R-^betyr eventuelt med laverealkyl, laveréalkoksy, laverealkylidendioksy, laverealkylendioksy, hydroksy, halogen med et atomnummer inntil 35 eller trifluormetyl substituert fenyl, R2betyr eventuelt med laverealkyl eller fenyl substituert fem- eller seks-leddet, monocyklisk, fortrinnsvis basisk heteroaryl med en til to ringnitrogenatomer eller et ringoksygen- eller ringsvovelatom, spesielt pyridyl, videre 1-laverealkyl- og 1-fenyl-2-imidazolyl, samt l-laverealkyl-5-pyrazolyl, 1-fenyl-4-pyrazolyl, 1-laverealkyl- og l-fenyl-2-pyrrolyl, tienyl eller furyl og endelig 1-laverealkylbenzimida-zolyl, R-j betyr en dilaverealkylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidyl-, 4-morfolinyl- eller 4-laverealkyl-l-piperazinylrest og R^er hydrogen eller acylresten av en alifatisk, aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre, eller syreaddisjonssalter, i første rekke ikke-toksiske, farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori betyr en R^, Rg-fenylrest, idet R,- og Rg .uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, spesielt metyl, laveréalkoksy, spesielt metoksy, hydroksy, halogen med atomnummer inntil 35, spesielt klor eller brom, eller trifluormetyl, R2 betyr pyridyl, videre 1-laverealkyl- eller l-fehyl-2-imidazolyl, samt l-laverealkyl-2-benzimidazolyl, 1-laverealkyl-5-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, 1-laverealkyl- eller 1-fenyl-2-pyrrolyl, R^betyr en dilaverealkylamino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidyl-, 4-morfolinyl- eller 4-laverealkyl-l-piperazinylrest og R^betyr hydrogen eller laverealkanoyl, i første rekke ikke-toksiske, farmasøytiske anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører frmmfor alt forbindelsene
med formel I, hvori R-^betyr 3-R,L-4-Rg-fenyl, hvori R^ og R£ uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen med atomnummer inntil 35, spesielt klor eller brom, videre laveréalkoksy, spesielt metoksy, R2betyr pyridyl, som 2-, 3- eller 4-pyridyl, videre l-laverealkyl-2-imidazolyl, spesielt l-metyl-2-imid'azo-lyl, l-fenyl-2-imidazolyl, l-laverealkyl-5-pyrazolyl, .spesielt i-metyl-5-pyrazolyl, 1-fenyl-4-pyrazolyl samt l-laverealkyl-2-benzimidazolyl, spesielt l-metyl-2-benzimidazolyl, R^betyr dilaverealkylamino, spesielt dimetylamino og R^betyr hydrogen, eller laverealkanoyl inntil fire karbonatomer, spesielt acetyl eller propionyl, eller syreaddisjonssalter, i første rekke ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke de i eksemplene' nevnte forbindelser, spesielt slike, hvori R^ betyr fenyl, 4-klor- eller 3,4-diklorfenyl, 4-metoksy- eller 3,4-dimetoksyfenyl, R2betyr pyridyl, som 2-, 3- eller 4-pyridyl, R^ betyr dimetylamino og R^betyr spesielt hydrogen samt laverealkanoyl med inntil 3 karbonatomer, dvs. acetyl-eller propionyl samt syreaddisjonssalter, spesielt ikke-toksiske, farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter av slike forbindelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles på
i og for seg kjent måte. Således kan de fåes, idet en forbindelse med formel
hvori M er et kation, omsettes med solvolyse- eller acyleringsmiddel, og, hvis nødvendig-eller ønskelig, overføres en dannet forbindelse med formel I, hvori R^. betyr en acylrest,
i en forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen eller en acylrest av en organisk karboksylsyre og/eller, hvis ønskelig omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen, i en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr acylresten av en organisk karboksylsyre, og/eller, hvis ønsket, omdannes en dannet forbindelse med formel I i et syreaddisjonssalt eller et dannet syreaddisjonssalt i den fri forbindelse, eller i et'annét syreaddisjonssalt og/eller, hvis ønskelig, oppdeles en isomerblanding.i de enkelte isomere.
En forbindelse med formel II, hvori et kation M spesielt er et metallisk kation, kan foreligge fullstendig, slik det vises ved tegnene 9 og ©, i ionisert form eller bind-inger mellom 0 og M kan delvis også være kovalent. På grunn av den lette tilgjengelighet av de tilsvarende forbindelser
med formel II betyr M spesielt et alkalimetallatom med et atom-Mz
nummer inntil 19 eller en rest Mz-Hal eller -^-y idet Mz betyr et metallatom fra det periodiske systems annen gruppe med et atomnummer fra 12 til 56 og Hal betyr et halogenatom.
Som alkalimetallatom M kommer det på tale natrium-eller kaliumatomet, i første rekke imidlertid litiumatomet.
M som halogenmetallgruppe Mz-Hal er et halogenkalsium-, halogensink-, halogenstrontium-, halogenkadmium- eller halogen-barium og spesielt en halogenmagnesium-, som et tilsvarende klor- og fortrinnsvis en tilsvarende brommetall-, som brommagnesiumgruppe. Som resten Mz er M kalsium-, sink-, strontium-, kadmium-' eller
2
bariumatom og spesielt et magnesiumatom, som er forbundet to ganger med alkoholresten til et alkoksyd med formel Ila
Forbindelser med formel II eller Ila kan betegnes som alkoksyder (alkoholater).
Man omsetter alkoksydene med formel II på vanlig måte med et solvolysemiddel og får således forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydrogen. Solvolysemidler er slike som inneholder et aktivt hydrogenatom, spesielt vann, videre organiske hydroksyforbindelser som alkoholer, f.eks. lavere-alkanoler, som metanol eller etanol; eller fenoler, f.eks., fenolj- syrer som organiske karboksyla eller sulfonsyrer, f. eks. laverealkankarboksylsyrer, som maursyre eller eddiksyre eller metan- eller toluensulfonsyre; eller uorganiske syrer, som halogenhydrogensyre, f.eks. saltsyre. Normalt fremstiller man forbindelsene med formel I ved hjelp av solvolyse, fortrinnsvis med vann, idet man kan tilsette en forbindelse som overfører en dannet eventuelt vannuoppløselig base M-OH i en vannoppløse-lig forbindelse, som eksempelvis ammoniumklorid, eller en. M ekvivalent mengde av en uorganisk eller sterk organisk syre, eksempelvis halogenhydrogensyre.eller maursyre.
Omsetningen kan foregå i et vidt temperaturområde, f.eks. ved. temperaturer mellom -50°C og +120°C, fortrinnsvis ved 0-5°C. Som oppløsningsmiddel egner det seg inerte polare oppløsningsmidler,,spesielt imidlertid de ved Grignard-reak-sjonene vanlige, altså spesielt slike med etergrupper som di-laverealkyleter, f.eks. dietyleter, cykliske alkylenetere, f.eks. tetrahydrofuran.eller aralifatiske etere, f.eks. anisol.
Et alkoksyd med formel, II kan på i og for seg kjent måte også omsettes med et acyleringsmiddel, idet man får acyl-oksyforbindelser, hvori acyl enten betyr acylresten R^ av en organisk karboksylsyre eller en insitu eller i et etterfølg-ende reaksjonstrinn i gruppen R^omdannbar acylrest.
,Acyleringsmidler som er egnet til innføring av acylresten er eksempelvis sterke mineralsyrer, spesielt svovelsyre eller fosforsyre eller deres halogenider og esterhalogenider,
organiske fosfon- og sulfonsyrer, eksempelvis metanfosfonsyre, metansulfonsyre eller toluensulfonsyre', spesielt deres estere, halogenider eller esterhalogenider samt halogenider av karbonsyre-halvestere og -halvamider, fremfor alt imidlertid.reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av karboksylsyrer med formel R^OH. Disse er spesielt deres anhydrider, dvs. symmetriske, men også blandede anhydrider, f.eks. også de med uorganiske syrer, som med halogenhydrogensyrer, dvs. de tilsvarende syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, samt de med egnede organiske karboksylsyrer, som med eventuelt fortrinnsvis med halogen,
som fluor eller klor, substituerte laverealkankarboksylsyrer, f.eks. pivalinsyre eller trikloreddiksyre eller med halvestere, spesielt laverealkylhalvestere av karbonsyre.
Ytterligere derivater ;av karboksylsyre med formel RjjOH er aktiverte estere og reaksjonsdyktige amider herav, som enolestere eller arylestere, f.eks. 4-nitrofenyl- eller 2,4-dinitrofenylestere, samt heteroaromatiske estere, som benz-triazol- eller diacyliminoestere, f.eks. succinylimino- eller ftalyliminoestere, videre eventuelt substituerte 1-acyl-imida-zolider, 3-acyl-hydantoiner, samt N,N-di-acylamider av organiske karboksylsyrer, som N,N-di-acyllaverealkankarboksylsyre-amider.
Utgangsstoffer med formel II kan fremstilles på
i og for seg kjent måte'. De blir imidlertid normalt ikke isolert og renset, men fremstillet in situ og omsatt i rå form.
Man kan få utgangsstoffer med formel II, idet man omsetter et keton med formel R a -C(=0)-R, d(III) med en metallorganisk forbindelse med formel M-Rc(IV), idet en av restene R&, Rtø og Rcbetyr gruppen R^, en.annen gruppen R2og- den tredje gruppen med formel
og R-p R2, Ry og M har de ved formlene I og II angitte betydninger.
Eksempelvis.kan man alt etter typen av de ønskede substituenter gjennomføre denne omsetning i forskjellig rekke-
følge med hensyn til restene R0, R, og R .
au c
Fortrinnsvis kan man omsette et keton med formel R-^-CO-R2(VI) med en metallorganisk forbindelse med formel
Man kan også omsette et keton med formel med en metallorganisk forbindelse med formel M-R2(IX), eller et keton med formel
med en metallorganisk forbindelse med formel M-R-^(XI).
Utgangsstoffene med formlene VI, VII, VIII, IX,
X og XI er kjent og kan fremstilles etter analogifremgangs-måter på den i eksemplene angitte måte'. Fortrinnsvis går man ut fra metallorganiske forbindelser med formel VII, men også med formel IX og XI, hvori M betyr et alkalimetallatom med et atomnummer inntil 19, spesielt litiumatomet, en rest Mz-Hal, spesielt MgBr, eller en rest Mz idet Mz har den samme betydning som angitt ovenfor. De metallorganiske, f.eks. de litiumorganiske forbindelser kan anvendes i nærvær av et ommetalli-seringsreagens, som et magnesium-, kalsium-, sink-, strontium-, kadmium- eller bariumhalogenid. Ommetalliseringsreagenset be-høver bare å tilsettes i små (katalytiske) mengder, således at bare en liten del av den litiumorganiske forbindelse omdannes i den tilsvarende, en toverdig metallholdig metallorganisk forbindelse.' Transmetalliseringen kan imidlertid også anvendes for den fullstendige omdannelse av en organometallforbindelse med formlene VII, IX og XI i ett for- fremgangsmåten nødvendige utgangsstoff.
Reaksjonen av den metallorganiske forbindelse med ketoforbindelsen gjennomføres vanligvis under utelukkelse av fuktighet i nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler, fortrinnsvis av egnede hydrokarboner eller eter-oksygenatom-holdige oppløsningsmidler, hvis nødvendig under avkjøling eller under oppvarmning og/eller i en inertgass, f.eks. nitrogen-eller argonatmosfære.
På i og for seg kjent måte kan en dannet acylforbindelse spaltes, fortrinnsvis solvolytisk, f.eks. hydro-lytisk eller alkoholytisk og spesielt i nærvær av syrer eller baser under dannelse av forbindelse med formel I, hvori R^betyr hydrogen.
En i et reaksjonsprodukt inneholdte acylrest,
kan hvis ønsket, etterpå,.eller i nærvær av egnet reaksjons-deltager, dessuten in situ, erstattes med en ønsket acylrest R^av .en organisk karboksylsyre ved hjelp av en omforestrings-reaksjon. Således kan man omsette en dannet acylforbindelse, f.eks. med en aktivert ester som en av de overnevnte, idet man kan katalysere omforestringsreaksjonen på kjent måte, fortrinnsvis ved organiske eller uorganiske syrer eller baser, f.eks.
de ovenfor nevnt som acyleringsbefordrende midler.
Omdannelsen av ifølge oppfinnelsen oppnådde forbindelser med formel I, hvori R^betyr hydrogen, i tilsvarende forbindelser ifølge oppfinnelsen, hvori R^ betyr acylresten av
en-organisk karboksylsyre, kan foregå på i og for seg kjent måte ved omsetning av den fri alkoholiske forbindelse med en karboksylsyre med formel R^OH eller et reaksjonsdyktig derivat herav, fortrinnsvis i nærvær av et acyleringsbefordrendé middel, f.eks. en sur acyleringskatalysator, som en Lewissyre eller en sterk organisk syre eller en mineralsyre, som toluensulfonsyre eller halogenhydrogen, f.eks.' klorhydrogen, eventuelt i konsentrert
vandig oppløsning, eller konsentrert svovelsyre eller et vann-avspaltende kondensasjonsmiddel, som et karbodiimid, eksempelvis N,N'-dicykloheksylkarbodiimid av en egnet karbonylforbindelse, eksempelvis karbonyldiimidazol eller et isoksazoliumsalt eller i nærvær av azeotropt inert slepemiddel som .xylen, toluen eller benzen.
Derivater av karboksylsyre med formel R^-OH er spesielt de overnevnte anhydrider, inklusive de indre anhydrider (dvs. ketener), spesielt imidlertid de symmetriske anhydrider eller syrehalogenidene. Disse kan, hvis nødvendig anvendes i nærvær av egnede syrebindende midler, eksempelvis organiske baser, som organiske aminer, f.eks. tertiære'aminer som tri-laverealkylaminer, f.eks. trimetylamin, trietylamin eller etyl-diisopropylamin eller N,N-dilaverealkyl-aniliner, f.eks. N,N-dimetylanilin eller baser av pyridintypen, f.eks. pyridin samt alkalikarbonater eller -hydrogenkarbonater, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumkarbonat eller -hydrogenkarbonat, videre oksiraner, eksempelvis lavere 1,2-alkylenoksyder, som etylen-oksyd eller propylenoksyd.
Overnevnte acylering av en forbindelse med formel I, hvori Rjjbetyr hydrogen kan foretas i et inert, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelblanding, idet man, hvis nødvendig, arbeider ved lavere eller høyere temperatur, f.eks. i et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 120°C, i et lukket kar og/eller i en inertgass-, f.eks. nitro-genatmosfære.
Alt etter fremgangsmåtebetingelser og utgangsstoffer får man sluttstoffene med formel I i fri form eller i form av deres syreaddisjonssalter, som på vanlig måte lar seg overføre i hverandre eller i andre salter. Fri base med formel I opp-'står av de dannede syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling med baser eller' basiske ioneutvekslere, mens man overfører tilsvarende fri baser ved omsetning med organiske eller uorganiske syrer, spesielt slike som er egnet til dannelse av farmasøytisk anvendbare salter, som de overnevnte, i syreaddisjonssalter.
Saltene kan også anvendes til rensning av de nye forbindelser, f.eks. idet man overfører de fri forbindelser i deres salter, isolerer disse og igjen overfører i de fri forbindelser. På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser i fri form og i form av deres salter er det i det .
foregående og følgende med fri forbindelser også eventuelt å forstå de tilsvarende salter.
Dannede racemater lar seg oppdele etter kjente metoder, eksempelvis som følger-i de optiske antipoder: De racemiske baser, oppløst i et egnet inert oppløsningsmiddel, omsetter man med en optisk aktiv syre og adskiller de dannede salter, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløselighet i de diastereomere, hvorav antipodene av de nye baser kan fri-gjøres ved innvirkning av alkalisk middel. Spesielt vanlige optisk aktive syrer er D- og L-formene av vinsyre, di-0,0'-p-toluylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfer-10-sulfonsyre, kinasyre eller askorbinsyre. Adskillelsen kan eksempelvis gjennomføres også idet man omkrystalliserer det dannede rene racemat fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme av de to antipoder.
Oppfinnelsen vedrører også de ufførelsesformer
av fremgangsmåten ifølge hvilket man går ut fra ett på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse.og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller hvor man danner utgangsstoffene under reaksjonsbetingelsene, eller hvor reaksjonskomponentene eventuelt foreligger i form av deres derivater som salter.
For reaksjonen ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som gir dé overnevnte foretrukne forbindelser.
De nye forbindelser kan fjsks . finne anvendelse i-form av farmasøytiske preparater, som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff, eventuelt sammen med uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk anvendbare bærestoffer, som egner seg til enteral eller parenteral Ad-ministrering. Således anvender man tabletter eller gelatin-kapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler, f.eks. kiseljord og talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller ka-lsiumstearat og/eller polyetylenglykol.
Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks-, magnesium-.. aluminiumsilikat, stivelse, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksy-metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, hvis ønsket, sprengmidlet, f.eks. stivelse, agar,' alginsyrer eller et salt herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger, eller ad-sorpsjonsmidlet, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmidler. Videre kan man anvende de nye farmakologisk virksomme forbindelser i form av injiserbare, f.eks. intravenøst administrer-bare preparater eller av infeksjonsoppløsninger. Slike■oppløs-ninger er fortrinnsvis isotoniske vandige- oppløsninger eller suspensjoner,, idet disse f.eks. før bruk kan fremstilles av lyofiliserte preparater som inneholder de virksomme stoffer alene eller sammen med et bæremiddel, f.eks. mannit. De farma- . søytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, oppløselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller puffere. De foreliggende farmasøytiske preparater, som hvis ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlige blande-, granulerings-, drasjerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholde fra ca. 0,1$ til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisat inntil. 100$
av det aktive stoff. Den anbefalelsesverdige dagsdose for et ca. 75 kg tungt varmblodsdyr utgjør ca. 50 til ca. 150 mg pr. dag for den antidepressive og antiaggressive anvendelse.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1.
7, 2 g'magnesium (0,3 mol), tørket og aktivert
med jod, blandes med 20 ml tetrahydrofuran med 0,5 ml etylbromid og derved bringes Grignardreaksjonen i gang. Man lar nå i løpet av ca. 15 minutter 49,2 g (0,3 mol) 1-(dimetylamino-metyl)-vinylbromid i 50 ml tetrahydrofuran tildryppe'således
at oppløsningen forblir i kokning. Man oppvarmer ennu 60 minutter til kokning, inntil magnesiumet er best mulig oppløst.
Deretter avkjøler man til 25°C og tildrypper 45 3 8 g (0,25 mol)
4-benzoylpyridin i 125 ml tetrahydrofuran, idet man lar tempe-råturen ved avkjøling ikke stige over 40-45°C. Man omrører
6 timer under tilbakeløp. Det således dannede alkoksyd uttar
man på 60 g ammoniumklorid i 500 ml vann, utetrer, ekstraherer eteret med'2 N eddiksyre (375 ml) og frigjør fra dette med 10 N NaOH basen, 1-feny1^1-(4-pyridyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen- ■ l-ol. Den dannede olje ekstraheres med eter, vaskes med vann og basen fåes som ete.rresidu. Den krystalliserer etter noen tid
og smelter etter gjenoppløsning fra eddikester ved 78-80°C. Fra basen lar det seg i eddiksyreetylester med 1 ekvivalent alkoholisk saltsyre fremstille et monohydroklorid, smeltepunkt 194-196°C, undertiden befinner det seg en modifikasjon som smelter ved 129-131°C, igjen stivner og deretter smelter ved 194-196°C.
Man kommer til samme produkt når man går frem som
følger:
Det som ovenfor fremstilte 1-(dimetylaminometyl)-vinylmagnesiumbromid blandes ved 25°C under avkjøling med 2538 g (0,25 mol) benzonitril i 125 rnl tetrahydrofuran og lar det reagere videre som ovenfor. Den etter spaltning med ammoniumklorid fremstilte base opptas i eter og ekstraheres med 2 N salt syre. Det saltsure ekstrakt gir etter kort oppvarmning til . 90°C (for spaltning av iminet), avkjøling, behandling med 10 N natronlut og utetring av B-dimetylamino-a-metylen-prOpiofenon, som omsettes med 0,2 mol 4-pyridyl—litium /~fremstillet av 0,24 mol, hvilket er 154 ml 10%- ±g butyllitium i heksan og 35,0 g 4-brompyridin (0,22 mol) i tetrahydrofuran ved -60 til -40°c7 ved -50°C. Man lar temperaturen"stige til 0°C, fortyn-net den således dannede litium-alkoksydoppløsning med eter, hydrolyserer alkoksydet ved flere gangers vasking med vann, trekker de basiske deler ut med 2 N saltsyre, gjør saltsyreekstraktet alkalisk, opptar i eter, vasker ut ennu tilstede-værende pyridin flere ganger med vann og utvinner fra eteren 1-fenyl-1-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol, som er identisk med overnevnte forbindelse. De samme forbindelser får man også etter følgende fremgangsmåte: Den som ovenfor fremstilte 1-(dimetylaminomety1)-vinylmagnesiumbromidoppløsning dannes ved 15°C under avkjøling med 26,0 g (0,25 mol) 4-cyanpyridin i 125 ml tetrahydrofuran og opparbeider som ved den ovenfor omtalte første fremgangsmåte: Den ved ammoniumkloridoppløsningen utskilte base opptas i eter og ekstraheres med 2 N saltsyre. Dét saltsure ekstrakt oppvarmer for spalting av iminet i 5 minutter ved 90°C, gjøres alkalisk med 10 N natronlut og utetres. Eterresiduet består av med litt 4-cyanpyridin forurenset 4-_/ a-(dimetylaminometyl)-akryloyl/-pyridin. Det rå keton omsettes med 0,2 mol fenyl-magnesiumbromid /"fremstillet av 31,4 g (0,2 mol) brombenzen .og 4,8 g (0,2 mol) magnesium i eter/, idet man fremlegger fenylmagnesiumbromidet, tildrypper under avkjøling ved 15°C akryloylpyridin-derivat i 150 ml tetrahydrofuran og deretter, koker 4 timer under tilbakeløp. Den således dannede suspensjon av brommagnesiumalkoksyd hydrolyseres med vandig ammoniumklorid-oppløsning, opptas i eter, basen uttrekkes med 200 ml 2 N eddiksyre, ekstraktet behandles med 10 N natronlut og det utskilte rå 1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol opptas som ovenfor i eter og renses.
Eksempel 2.
14,4 g (0,6 mol) magnesium i 50 ml tetrahydrofuran, blandes med 0,5 ml etylbromid. Etter begynnelsen av reaksjonen omsettes som angitt i eksempel 1 med 98,4 g (0,6 mol) l-(di-'metylaminometyl)-vinylbromid i 100 ml tetrahydrofuran. Man av-
kjøler til 15°c og tildrypper 91,6 g (0,5 mol) 2-benzoyl-pyridin i 250 ml tetrahydrofuran. Man opp.varmer deretter 6 timer under tilbakeløp og avkjøler den således dannede .oppløs-ning, som også inneholder suspenderte mengder av brommagnesium-alkoksydet. Til hydrolyse av alkoksydet heller man på 120 g ammoniumklorid i 1 liter vann, opptar i eter og ekstraherer denne med vann og deretter med 250 ml 2 N saltsyre. Fra salt-syren utfeller man med 10 N natronlut det rå 1-fenyl-l-(2-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol, som renses over dets dihydroklorid, idet. det oppløses i eddiksyreetylester og blandes med 2 mol alkoholisk saltsyre-(ca. 2,3 N). Dihydrokloridet smelter ved 203-204oC»under spaltning.
Eksempel 3»
På den i eksemplene 1 og 2 omtalte måte omsettes 14,4 g (0,6 mol) magnesium med'98,4 g (0,6 mol) 1-dimetyl-aminometyl)-vinylbromid i tetrahydrofuran. og i reaksjonsproduktet inndryppes ved 20-30°C 9136 g (0,5 mol) 3-benzoyl-pyridin, oppløst i 250 ml tetrahydrofuran. Man heller på 120 g ammoniumklorid i 1 liter vann, ekstraherer den utskilte base med eter, vasker med vann, ekstraherer eteren med 250 ml 2 N saltsyre .(0,5 mol) og vasker med vann. Saltsyre og vaskevann gjøres alkalisk med 10 N natronlut og utestres. Det som eterresidu fremstilte rå 1-fenyl-1-(3-pyridy1)-2-dimetylaminomety1)-2-propen-l-ol renses over dihydrokloridet som omtalt i eksempel 2,
o
forbindelsen smelter ved 202-204 C under spaltning.
Eksempel 4.
Etter den i eksempel i, 2 og 3 omtalte metode omsettes 7j2 g (0,3 mol) magnesium med 0,5 ml etylbromid og 57)2 g (0,3 mol) 1-(1-pyrrolidinyl-metyl)-vinylbromid i tetrahydrofuran til 1-(l-pyrrolidinyl-metyl)-vinylmagnesiumbromid og lar det deretter reagere med 45,8 g (0,25 mol) 4-benzoyl-pyridin. Etter kokning i 6 timer under tilbakeløp heller man alkoksydsuspensjonen på 60 g ammoniumklorid i 500 ml vann, opptar i eter, vasker med vann og uttrekker ved 200 ml 2 N eddiksyre. Eddiksyre-uttrekket gir ved blanding med 10 N natronlut og opptak i, eter som eterresidu l-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(1-pyrrolidinyl-metyl)-2-propen-l-ol, som langsomt krystalliserer. Monohydrokloridet fremstilles i eddiksyreetylester med den ekvimolare mengde alkoholisk saltsyre.- Det smelter, ved 191-193°C.
Eksempel 5-
Etter de i eksemplene 1, 2 og 4 omtalte metoder omsettes 7,2 g (0,3 mol) magnesium og 0,5 ml etylbromid med 65,7 g (0,3 mol) 1-(4-metyl-l-piperazinylmetyl)-vinylbromid.
Det dannede 1-(4-metyl-l-piperazinyl-mety1)-vinylmagnesium-bromid omsettes med 453 8 g (0,25 mol) 4-benzoyl-pyridin natten over i kokende tetrahydrofuran. Man heller brommagnesiumalkok-sydet på 60 g ammoniumklorid i vann, opptar i eter, vasker med vann, uttrekker med totalt 375 ml 2 N eddiksyre, gjør eddiksyre-uttrekket alkalisk med 10 N natronlut, opptar i eter, vasker med vann og utvinner'som eterresidu l-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(4-metyl-l-piperazinyl-metyl)-2-propen-l-ol, som renses over dihydrokloridet, idet man oppløser basen i eddiksyreetylester og tilsetter den 2 molare mengde av alkoholisk saltsyre, til tørkning fordamper man og utkrystalliserer fra litt eddiksyre-■etylester-isopropanol. Dihydrokloridet smelter ved 225_227°C under spaltning..
Eksempel 6.
Analogt eksemplene 1-5 blir det av 1-(dimetylamino-metyl )-vinylmagnesiumbromid og 4-(4-klorbenzoyl)-pyridin fremstillet 1-(4-klorfenyl)-l-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid smelter ved 170-173°C. Eksempel 7.
Analogt eksemplene 1-5 blir det av 1-(dimetylamino-metyl) -vonylmagnesiumbromid og 4-(4-isopropyl-benzoyl)-pyridin fremstillet 1-(4-isopropyl-fenyl)-1-(4-pyridyl)-2-(dimetylamino-metyl) -2-propen-l-ol , hvis monohydroklorid smelter ved 198-200°C.
Utgangsmaterialet 4-(4-isopropyl-benzoyl)-pyridin fåes som følger: Til 7>2 g magnesium (0,3 mol), som er aktivert med jod og suspendert i 20 ml tetrahydrofuran, dryppes 59,7 g 4-bromkumol (0,3- mol) i 50 ml tetrahydrofuran, idet man ved svak oppvarmning bringer reaksjonen i gang og deretter regulerer til-drypningen således at blandingen koker lett. Man holder det 90 minutter i bad av 95°C, avkjøler til 20°C og tildrypper deretter 26,0 g.4-cyanpyridin (0,25 mol) i 100 ml tetrahydrofuran, omrører deretter 8 timer i badet på 95-100°C, heller på 60 g ammoniumklorid i 50 ml vann og får en olje som man opptar i eter. Det dannede imin. uttrekkes med 2 N saltsyre (totalt 600 ml) den saltsure oppløsnipg holdes for forsåpning av iminet 20 min utter i vannbad av 95°C, blandes deretter med 300 ml 10 N natronlut og utetres. Fra etrene krystalliserer ved inndampning 4-(4-isopropylbenzoyl)-pyridin av smeltepunkt 56-59°C, som oppløses i 250 ml benzen og vaskes to ganger med vann. Inndampning av benzenet gir det rene keton av smeltepunkt 58-6l°C.
Eksempel 8.
Analogt til eksemplene 1, 2, 4 og 5 blir det av 1- (dimetylaminometyl)-vinylmagnesiumbromid og 4-(5-isopropyl-2- metyl-benzoyl)-pyridin fremstillet 1-(5-isopropyl-2-metyl-fenyl)-l-(4-pyridyl>-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid smelter ved 125-128°C.
Utgangsmaterialet 4-(5-isopropyl-2-metyl-benzoyl)-pyridin utvinnes på samme måte som 4-(4-isopropylbenzoyl)-pyridin ifølge eksempel 7, råketonet destilleres og fåes som olje av kokepunkt l45°/0,05 (132-133°C/0,01).
Eksempel 9 .
Ifølge den i eksempel 1 og 2 omtalte metode omsettes 7,2 g (0,3 mol) magnesium i 20 ml tetrahydrofuran med 0,5 ml etylbromid, deretter med 49,2 g (0,3 mol) l-(dimetyl-aminometyl)-vinylbromid i 50 ml tetrahydrofuran til Grignard-forbindelsen. Dette avkjøles til 20°C. Dertil tilsettes porsjonsvis 25,0 g (0,125 mol) 4-(4-hydroksy-benzoyl)-pyridin
som suspensjon i 100. ml tetrahydrofuran. Deretter oppvarmer . man 4 timer under tilbakeløp. Man heller det således dannede brommagnesiumalkoksyd-brommagnesiumfenolat på 60 g ammoniumklorid i 500 ml vann, opptar i eter, vasker to ganger med vann, uttrekker med 300 ml 1 N saltsyre, vasker igjen med vann og gjør saltsyreuttrekket alkalisk med 170 ml 2 N ammoniakk. Oljen som utskiller seg blir med en gang krystallinsk. Den suges fra og vaskes med vann. Krystallene omkrystalliseres i alkohol-.eddiksyreetylesterblanding (1:1). Man får 1-(4-hydroksy-fenyl)-l-(4-pyridyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol av. smeltepunkt 174-l80°C. Oppløses basen i alkohol og blandes med den bereg-nede mengde 2,3 N alkoholisk saltsyre,-så utkrystalliserer monohydroklorid av basen momentant. Smeltepunkt 178-l80°C.
Dét som utgangsmateriål anvendte 4-(4-hydroksy-benzoyl ) -pyridin fåes ved kokning av 4-(4-metoksy-benzoyl)-pyridin med overskytende 48^-ig bromhydrogensyre som hydrobromid (hydrobromidets smeltepunkt 250-253°C) og herav ved oppløsning i
2 N natronlut og utfelling med mettet NH^Cl-oppløsningen basen
med smeltepunkt 249-250°C.
Eksempel 10.
På analog måte kan man ved valg av egnede utgangsstoffer få følgende■forbindelser: a) l-fenyl-l-(2-pyridyl)-2-(4-metyl-l-piperazinyl-metyl)-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid smelter etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og eddiksyreetylester ved 187-189°C. b) 1-fenyl-1-(3-pyridyl)-2-(4-metyl-l-piperazinyl-metyl)-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid, som man får som
hemihydrat, etter omkrystallisering fra etanol smelter ved 202-204°C.
c) 1-fenyl-1-(1-metyl-5-pyrazolyl)-2-dimetylamino-metyl-2-propen-l-ol, hvis hydrokloridet etter omkrystallisering
fra en blanding .av etanol og eddiksyreetylester smelter ved 176-178°C.
d) 1-fenyl-1-(l-metyl-2-pyrrolyl)-2-dimetylamino-metyl-2-propen-l-ol, hvis hydroklorid etter omkrystallisering
fra en blanding av aceton, etanol og dietyleter smelter ved 152-153°C.
e) 1-fenyl-l-(2-tienyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-1- ol, hvis hydroklorid etter omkrystallisering fra etanol og
eddiksyreetylester smelter véd l64-l66°C.
f) 1-fenyl-l-(1-f enyl-2-imidazolyl)-2-dimetyl-amino-metyl-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid, som fåes som monohydrat etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og eddiksyreetylester smelter ved l4,7-150°C. g) 1-(3j4-dimetoksy-feny1)-1-(1-mety1-2-imidazoly1)-2- dimetylaminometyl-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid etter omkrystallisering fra etanol og eddiksyreetylester smelter ved 181-183°C. ' h) 1-(3,4-dimetoksy-fenyl)-l-(1-feny1-2-imidazolyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid, som
fåes som monohydrat, etter omkrystallisering fra en blanding av etanol og eddiksyreetylester smelter ved 112-117°C.
i) 1-(4-metoksy-fenyl)-1-(4-pyridyl)-2-dimetylamino-metyl-2-propen-l-ol, som i rå form smelter ved 76-79°C; hydrokloridet smelter etter omkrystallisering fra etanol-aceton under tilsetning av dietyleter.ved 172-173°C.
j) 1-fenyl-l-(l-fenyl-2-pyrrolyl)-2-dimetyl-.amino-metyl-2-propen-l-ol (som monohydroklorid).
k) 1-feny1-1-(1-fenyl-4-pyrazolyl)-2-dimetylamino-metyl-2-propen-l-ol (som monohydroklorid), og 1) 1-fenyl-l-(2-furyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol (som monohydroklorid).
Utgangsproduktene er enten kjent eller kan fåes på
følgende måte.
Det som utgangsmaterial for eksempel c) anvendte
l-metyl-5-benzoylpyrazol fåes som følger:
Man oppløser 24,6 g 1-metylpyrazol (0,3 mol) i 100 ml tetrahydrofuran og tildrypper ved værelsestemperatur 21 g (0,33 mol) butyllitium som 15%- ig oppløsning i heksan ved 0°C under isavkjøling, omrører 2 timer ved værelsestemperatur, tilsetter 30,9 g (0,3 mol) benzonitril i 75 ml tetrahydrofuran under omrøring og avkjøling ved 0°C, oppvarmer deretter 2 timer i bad av 80°C , spalter den avkjølte oppløsning under avkjøling med is-kokesalt med 200 ml.vann, opptar i eter, vasker.eteren med 2 N saltsyre, deretter med vann, inndamper eteren og utvinner således l-metyl-5-benzoyl-pyrazol. Saltsyreekstraktet oppvarmes til 50°C, gjøres alkalisk, utetres, inndampes, de to inndampningsresiduer forenes og destilleres. Kokepunkt 147-150°C/gjsmeltepunkt 39-40°C. f) Det som utgangsmaterial for eksempel f)'anvendte 1-fenyl-2-benzoyl-imidazol fremstilles på samme måte som det under punkt c) omtalte keton av 1-fenyl-imidazol og benzonitril. Man får det av saltsyre-uttrekket etter 30 minutters oppvarmning på vannbad, blanding med 10 N natronlut og utetring som lysegul olje, som videreanvendes som sådan. g) Det som utgangsmaterial for eksempel g) anvendte l-metyl-2-(3,4-dimeto'ksybenzoyl)-imidazol fåes som følger: Av 7,2 g (0,3 mol) aktivert magnesium og 32,7 g (0,3 mol) etylbromid tilberedes i tetrahydrofuran en etylmag-nesiumbromidoppløsning. Denne avkjøles til værelsestemperatur og blandes dråpevis med 24,6 g 1-metylimidazol (0,3 mol) i 75 ml tetrahydrofuran, oppvarmes deretter 1 time i badet rundt 95°C, avkjøles til 20°C og under isavkjøling tilsettes dråpevis 40,8 g
veratronitril (0,25 mol). Man oppvarmer 6 timer i bad av 95-100°C, avkjøler, heller på 60 g ammoniumklorid i 500 ml vann,
opptar i eter og uttrekker eteren uttømmende (flere ganger)
med 2 N saltsyre. Uttrekket oppvarmes -30 minutter ved 95°C, avkjøles, blandes med 10 N natronlut. Den oljen som utskiller seg krystalliserer og suges fra, vaskes grundig med vann og deretter med eter. Fra ammoniumkloridoppløsningen utskiller det seg ved henstand en ytterligere betraktelig mengde av samme keton. De to mengder forenes og smelter ved 119-120°C.
h) Det som utgangsmaterial for eksempel h) anvendte 1-fenyl-2-(3,4-dimetoksy-benzoyl)-imidazol fåes av 1-fenyl-imidazol og veratronitril etter den under punkt g) omtalte metode. Smeltepunkt 123-125°C
Eksempel 11.
Ifølge'de i eksemplene 1 og 2 omtalte metoder omsettes 7,2 g (0,3 mol) magnesium (tørket og påetset med 0,5 ml
■etylbromid) med 49,2 g (0,3 mol) 1-(dimetylaminometyl)-vinyl-bromid i 70 ml tetrahydrofuran. Den dannede Grignardoppløsning avkjøles til 20°C og hertil.tildryppes 35,4 g (0,15 mol) 1-mety1-2-benzoylimidazol i 125 ml tetrahydrofuran. Man oppvarmer 4 timer i bad av 95-100°C, heller på 60 g NH^Cl i 500 ml vann, opptar i eter, uttrekker denne med 1 N saltsyre (totalt 350 ml) og frigjør med 10 N natronlut 1-f eny l-l-( 1-mety 1-2-benzimidazolyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol, som etter hvert krystalliserer og deretter suges, fra, suspenderes i eddiksyreetylester og isoleres igjen.' Basens smeltepunkt 139-l4l°C.
22,0 g base oppløses i 125 ml eddiksyreetylester og blandes med 25,6 ml 2,68 N alkoholisk saltsyre, hvorpå det starter omgående krystallisasjon av monohydrokloridet. Dette smelter ved 192-195°C.
Analogt kan man av 4-klorfenyl-1-(l-fenyl-2-imidazolyl)-keton og 1-(dimetylaminometyl)-vinylmagnesiumbromid få 1-(4-klorfenyl)-1-(1-feny1-2-imidazolyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol, hvis monohydroklorid smelter ved l82-l83°C.
Eksempel 12.
20,1 g (0,075 mol) 1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-dimetyl-aminometyl-2-propen-l-ol oppvarmes med 100 ml acetanhydrid 4 timer ved 100°C, oppløsningen inndampes i vakuum, residuet opptas i eter og kald 2 N natronlut, den eteriske oppløsning vaskes to ganger med vann og inndampes. Det harpiksaktige residuet over-føres i hydrokloridet, idet man oppløser det i -50 ml eddikester, tilsetter 25 ml 2,5 N alkoholisk saltsyre, inndamper og lar resi-
duet stå med litt eddikester. Natten over krystalliserer 1-fenyl-l- (4-p<y>rid<y>l)-2-dimet<y>laminomet<y>l-l-acetoksy-2-<p>ro<p>en-monohydroklorid, smeltepunkt 119-123°C med spaltning under gassut-vikling.
Eksempel 13-
28,0 g (0,087. mol) 1-fenyl-l-(2-pyridyl)-2-/~4-metyl-piperazinyl-(1)-metyl7-2-propen-l-ol omrøres'med 300 ml-propionsyre, 30 ml propionsyreanhydrid og 60 g konsentrert svovelsyre (0,6 mol) i 8 timer ved 50°C, fordamper ved 60-70°C
på rotasjonsfordamper, blandes med 400 ml vann og av den klare oppløsning felles basen ved tilsetning av 150 ml 10 N natronlut som olje. Denne opptas i eter, vaskes med vann, inndampes og residuet overføres i monohydrokloridet, idet man oppløser det i 50 ml alkohol, tilsetter 31.ml 2,4l N alkoholisk saltsyre og deretter langsomt 100 ml eter. Man får 1-fenyl-l-(2-pyridyl)-2- l_ 4-metyl-pipera.zinyl-(l)-metyl)-l-propionyloksy-2-propen-monohydroklorid av smeltepunkt 199-202°C.
Eksempel 14.
Tabletter inneholdende 30 mg 1-f enyl-1-( 4-pyridyl) - t*^,' 2-dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol-monohydroklorid kan. f.eks. fremstilles i følgende sammensetning: ; ;
Fremstilling: 1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol-monohydroklorid, melkesukker, hvetestivelse og cellulosepulver sammenblandes og denne blanding fuktes godt med etylalkohol. Deretter tilsettes den kolloidale kiselsyre i små porsjoner og knas til det er dannet en plastisk masse. Denne masse drives gjennom en sikt av 4-5 mm maskevidde og tørkes ved 45°C. Det tørkede granulat slåes gjennom en sikt av 0,8-1,0 mm ;maskevidde og blandes homogent med spreng-, smøre- og glide-;i;midler. Table\tblandingen presses på vanlig måte til tabletter med en bruttovekt på 100 mg. ;Eksempel 15 . c * Hardgelatmkapsler inneholdende 50 mg 1-fenyl-l-(4-pyridyl) -2- ;;dimetylaminometyl) -2-propen-l-ol-monohydroklorid kan f.eks. fremstilles i følgende sammensetning:
Fremstilling:
1-fenyl-l-(4-pyridyl)-2-(dimetylaminometyl)-2-propen-l-ol-monohydroklorid blandes homogent med melkesukker, talkum og den kolloidale kiselsyre. Ved hjelp av en egnet kapselfylle- og -lukkemaskin fylles denne kapselb landing i hårdgelatinkapsler av størrelse 4. Den midlere fyllvekt pr. kapsel skal utgjøre 110 mg.
Claims (20)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av umettede basiske .forbindelser med formel
hvori R-^ betyr en arylrest, R2 betyr en. heteroaryl rest, som med et ringkarbonatom av den heterocykliske ring er bundet til det tertiære karbonatom, R^ betyr en tertiær aminogruppe av alifatisk karakter og R^ betyr hydrogen eller acylresten av en organisk karboksylsyre, samt syreaddisjonssalter av slike forbindelser, karakterisert ved at en forbindelse med formel
hvori M © er et kation, omsettes med et solvolyse- eller acyleringsmiddel, og hvis nødvendig eller ønskelig, overføres en dannet acylforbindelse* ■ i en forbindelse med formel ), hvori R/1 betyr hydrogen eller en acylrest av en organisk karboksylsyre og/eller, hvis ønskelig,'omdannes en dannet forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen i en forbindelse med formel 1. hvori R|| betyr acylresten av en organisk karboksylsyre' og/ eller, hvis ønskelig, omdannes en dannet forbindelse'med formel I i et syreaddisjonssalt eller et dannet syreaddisjonssalt i den fri forbindelse eller i et annet syreaddisjonssalt og/eller,
hvis ønskelig, oppdeles en isomerblanding i de enkelte isomere.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at i. utgangsmaterialet med formel II er M et.
metallisk kation.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller,2, karakterisert ved at i et utgangsmaterial med formel II har bindingen mellom 0 og m minst delvis kovalent karakter.■
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved .at M betyr et alkalimetall med et
Mz atomnummer -inntil 19 eller en rest Mz-Hal eller , idet Mz
betyr et metallatom fra det periodiske systems 2. gruppe med et atomnummer fra 12 til 56 og Hal betyr halogenatom.
5' Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ' v e d at et alkalimetallatom er et natrium- eller litiumatom.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at M som halogenmetallgruppe Mz-Hal betyr et halogenkalsium-., halogensink-, halogenstrontium-, halogenkadmium-, halogenbarium- eller halogenmagnesiumgruppe, som en tilsvarende klor- eller fortrinnsvis brommetallgruppe.
7- Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakteri-
Mz
s e r t ved at som rest —betyr M et kalsium-, sink-, strontium-, kadmium-, barium- eller magnesiumatom, som er forbundet to ganger med alkoholresten til et alkoksyd med-formel
8. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-7, karakterisert ved at man som solvolysemiddel anvender en forbindelse som inneholder et aktivt hydrogenatom.
,
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at man anvender vann, som en forbindelse som inneholder et aktivt hydrogenatom.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 83karakterisert ved at man anvender syre som en forbindelse som inneholder et aktivt hydrogenatom.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at man som acyleringsmiddel anvender en til acylresten R^ svarende organisk karboksylsyre med formel R^ OH eller et reaksjonsdyktig funksjonelt derivat herav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav ""11, karakterisert ved at man anvender'anhydrider av laverealkankarboksylsyrer som acyleringsmiddel.
13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-10, karakterisert ved at man omdanner en dannet forbindelse med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, ved hjelp av et acyleringsmiddel i en forbindelse med formel I, hvori R^ betyr acylresten av en organisk karboksylsyre.
14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-13, karakterisert ved at man går ut fra en på ett eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn, eller hvor man danner utgangsstoffene under reaksjonsbetingelsene.
15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge.krav 1 eller syreaddisjonssalter herav,
hvori R-^ betyr eventuelt med laverealkyl, laveréalkoksy, laverealkylidendioksy, laverealkylendioksy, hydroksy, halogen med et atomnummer inntil 35 eller trifluormetyl substituert fenyl, R2 betyr eventuelt med laverealkyl eller fenyl substitu-
■ ert .fem- eller seksleddet, monocyklisk heteroaryl med en til to ringnitrogenatomer eller da et ringoksygen-' eller ringsvovelatom, betyr en dilavere alk <y>l amino- , 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidyl-, 4-morfolinyl- eller 4-laverealkyl-l-piperazinylrest og R^i betyr hydrogen eller acylresten av en alifatisk,.
aromatisk eller aralifatisk karboksylsyre.
16.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller syreaddisjonssalter
■ herav, hvori R1 } R3 og R^ har den i krav 15 angitte betydning og R2 betyr pyridyl, 1-laverealkyl- og 1-fenyl-2-imidazolyl, l-laverealkyl-5-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, 1-laverealkyl-og l-fenyl-2-pyrrolyl, tienyl eller furyl eller 1-laverealkyl-benzimidazolyl.
17- Fremgangsmåte ifølge et .av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller syreaddisjonssalter herav, hvori R-j- betyr en R^ ,Rg-fenylrest, idet R^ og Rg uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, laveréalkoksy, hydroksy, halogen med atomnummer inntil 35 eller trifluormetyl, R2 betyr pyridyl, 1-laverealkyl- eller 1-fenyl-2-imidazolyl, 1-laverealkyl-2-benzimidazolyl, l-laverealkyl-5-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, 1-laverealkyl- eller 1-fenyl-2-pyrrOlyl, R^ betyr en dilaverealkylamino-, 1-pyrrolidiny1-, 1-piperidy1-, 4-morfolinyl- eller 4-laverealkyl-l-piperazinylrest og- R^ betyr hydrogen eller laverealkanoyl.
18. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller syreaddisjonssalter herav, hvori R-^ betyr 3~R^'-4-Rg'-fenyl, idet R^ ' og Rg ' uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen med atomnummer inntil 35, eller laveréalkoksy, R2 betyr pyridyl, 1-laverealky1-2-imidazolyl, 1-fenyl-2-imidazolyl, l-laverealkyl-5-pyrazoly1, 1-fenyl-4-pyrazolyl, eller 1-laverealky1-2-benzimidazoly1, R^ betyr dilaverealkylamino og R[) betyr hydrogen eller laverealkanoyl inntil 4 karbonatomer.
19. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-14, karakterisert ved at man fremstiller forbindelser med formel I ifølge krav 1 eller syreaddisjonssalter herav, hvori R-^ betyr fenyl, r-klor- eller 3, 4-diklorfenyl, 4-metoksy-eller 3,4-dimetoksyfenyl, R2 betyr pyridyl som 2-, 3~ eller "4-pyridyl,. R^ betyr dimetylamino .og R/j be.tyr spesielt hydrogen samt laverealkanoyl med inntil 3 karbonatomer.
20. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-14, karakterisert ved at det fremstilles 1-fenyl-1-(4-pyridyl)-2-dimetylaminometyl-2-propen-l-ol eller et syre-addis jonssalt herav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH121075 | 1975-01-31 | ||
CH1321175 | 1975-10-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO760210L true NO760210L (no) | 1976-08-03 |
Family
ID=25687001
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO760210A NO760210L (no) | 1975-01-31 | 1976-01-23 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS51125375A (no) |
AU (1) | AU1064576A (no) |
DE (1) | DE2602918A1 (no) |
DK (1) | DK590375A (no) |
ES (1) | ES444756A1 (no) |
FI (1) | FI753664A (no) |
FR (1) | FR2299024A1 (no) |
GB (1) | GB1484555A (no) |
IE (1) | IE43077B1 (no) |
IL (1) | IL48945A0 (no) |
NL (1) | NL7600553A (no) |
NO (1) | NO760210L (no) |
PT (1) | PT64754B (no) |
SE (1) | SE7600070L (no) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2281764C2 (ru) * | 2000-03-17 | 2006-08-20 | Адзиномото Ко., Инк. | Лекарственные средства для лечения осложнений, связанных с диабетом, и невропатии и их применения |
-
1975
- 1975-01-29 ES ES444756A patent/ES444756A1/es not_active Expired
- 1975-12-23 DK DK590375A patent/DK590375A/da unknown
- 1975-12-29 FI FI753664A patent/FI753664A/fi not_active Application Discontinuation
-
1976
- 1976-01-07 SE SE7600070A patent/SE7600070L/xx unknown
- 1976-01-20 NL NL7600553A patent/NL7600553A/xx unknown
- 1976-01-23 NO NO760210A patent/NO760210L/no unknown
- 1976-01-27 DE DE19762602918 patent/DE2602918A1/de active Pending
- 1976-01-27 FR FR7602159A patent/FR2299024A1/fr not_active Withdrawn
- 1976-01-28 GB GB3304/76A patent/GB1484555A/en not_active Expired
- 1976-01-29 AU AU10645/76A patent/AU1064576A/en not_active Expired
- 1976-01-30 PT PT64754A patent/PT64754B/pt unknown
- 1976-01-30 JP JP51008554A patent/JPS51125375A/ja active Pending
- 1976-01-30 IL IL48945A patent/IL48945A0/xx unknown
- 1976-01-30 IE IE182/76A patent/IE43077B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE7600070L (sv) | 1976-08-02 |
ES444756A1 (es) | 1977-08-16 |
PT64754B (en) | 1977-06-03 |
DE2602918A1 (de) | 1976-08-05 |
PT64754A (en) | 1976-02-01 |
IE43077L (en) | 1976-07-31 |
NL7600553A (nl) | 1976-08-03 |
JPS51125375A (en) | 1976-11-01 |
FR2299024A1 (fr) | 1976-08-27 |
AU1064576A (en) | 1977-08-04 |
GB1484555A (en) | 1977-09-01 |
IE43077B1 (en) | 1980-12-17 |
DK590375A (da) | 1976-08-01 |
FI753664A (no) | 1976-08-01 |
IL48945A0 (en) | 1976-03-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI63754C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar ftalan | |
NO851393L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-aryl-n-(4-piperidinyl)amider. | |
NO178187B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-aminopiperidin-derivater og beslektede nitrogenholdige heterocykliske forbindelser | |
HU217433B (hu) | Pirrolidinszármazékok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, és eljárás előállításukra | |
NO179789B (no) | Arylacetamider | |
US4116963A (en) | 3,3,3-triarylalkyl-4-phenylalkyl-4-hydroxy piperidines and related compounds | |
NO163552B (no) | Sammensatt understell. | |
RU2196140C2 (ru) | Производные оксазолидинонов в качестве антагонистов 5-ht2а, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
US20010047100A1 (en) | Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives | |
KR0166359B1 (ko) | 중추 신경계 약제로서 유용한 치환 시클로헥센 | |
JPS6046115B2 (ja) | テトラヒドロピリジン及びピペリジン誘導体の製法 | |
CA2459380C (en) | Reverse hydroxamic acid derivatives | |
JPH0283379A (ja) | ベンゾピラノール誘導体及び医薬組成物 | |
US4010202A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
SK286471B6 (sk) | Deriváty 2-fenylpyran-4-ónu, spôsob ich prípravy,farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie | |
NO845278L (no) | Substituerte imidazoler. | |
IE66016B1 (en) | Azacyclic carboxylic acid derivatives their preparation and use | |
NO760210L (no) | ||
US5045550A (en) | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents | |
GB2056435A (en) | Novel Tetrahydropyridine and Piperidine Substituted Benzofuranes and Related Compounds | |
NO780290L (no) | Azacykloalkaner, azacykloalkener og deres derivater | |
JPH0368554A (ja) | 4―フェニルメチル―1h―インドールの誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれを含有する組成物 | |
NO860048L (no) | Octahydroindolizin-forbindelser med analgetisk virkning. | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
NO178496B (no) | Kinolin-2-yl-metoksybenzylhydroksyurea |