NO744632L

NO744632L -

Info

Publication number: NO744632L
Application number: NO744632A
Authority: NO
Inventors: J G Pecca
Original assignee: Laplex Sa
Priority date: 1974-01-07
Filing date: 1974-12-20
Publication date: 1975-08-04
Also published as: FI750021A7; DD118647A5; JPS50100077A; LU71554A1; BE824158A; NL7416606A; ES432387A1; AR198262A1; SE7500030L; IN141182B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for

fremstilling av nye D(-)-substituerte oc-amino benzyl penicilliner.

Nevnte penicilliner har følgende generelle formel:

hvorR^, Rg og R^hver kan være OH og halogen. I

Disse semi-syntetiske penicilliner er viktige midler

for bekjempelse av gram-negative og gram-positive mikroorganismer.

Skjønt de forbindelser som er nevnt her har generelt

de samme terapeutiske egenskaper og samme vide antibakterielle spek-

trum som andre od^åm-ino benzyl penicilliner, så er de dog forskjellig ved at de har ekstraordinær god absorbsjon ved oral tilførsel og ved at de tilveiebringes i høy konsentrasjon i blodet i en kortere tids-

periode.

Foreliggende oppfinnelse innbefatter også følgende syn-te semellomprodukter:

D(-) isomer

^ / og M er K og Na.]

Det er tidligere kjent forskjellige fremgangsmåter for fremstilling av penicilliner, for eksempel av den type som er beskrevet i:

G.A. Hardcastle et al.

J. Org. Chem., 31, 897 (1966)

J.R. Hoover et al.

J. Med. Chem. 7, (3) 245 (1964)

G. Pifferi et al.

Il Farmaco, 21 (9), 6ll (1966).

b De fremgangsmåter som er beskrevet i nevnte referanse skiller seg fra den foreliggende ved at man innev.nte synteser bruker en acylering av 6-APA fra et syreklorid.

Med hensyn til syntesen av mellomprodukter, skal det bemerkes at fremstillin<g>en av derivatet:

fra et passende aldehyd, er kun en anvendelse av en generell fremgangsmåte som er beskrevet i mange forskjellige lærebøker i orga-nisk kjemi. Det nye trekk ved foreliggende oppfinnelse er' at man skiller de dannede optiske isomerer ved å bruke en meget enkel og økonomisk fremgangsmåte sammenlignet med de som tidligere er kjent, hvor man anvender optisk aktive aminer (brucin, efedrin etc). Disse.

fremgangsmåter gir lave utbytter og omkostningene er høyere enn ved den fremgangsmåte som er beskrevet i foreliggende søknad.

For å få fremstilt forbindelser med formel I, er det nødvendig å fremstille mellomprodukter med formel II. Det er ikke hensiktsmessig direkte å omsette dette produkt (formel II) med 6-amino penicillansyren (i) etter som det lett skjer en racemisering av forbindelsen med formel II. For å unngårdette problem bruker man addisjonsforbindelsen med formel III, idet én-slik forbindelse hindrer en racemisering av aminosyren(II) og gjør syntesen lettere.

hvor R^er alkylgruppe med fra 1-4 karbonatomer^og R^, R^, R^ og R^har samme betydning som angitt ovenfor.

Mellomproduktet med formel II kan fremstilles gjennom flere trinn, og første trinn er at man starter ut fra et aromatisk aldehyd (V) ved hjelp av en "strekker-syntese som består i at man behandler et alkalisk cyanid i nærvær av ammoniumklorid.

Det fremgår av formelen at nevnte ^-amino aryl aceto-nitril (VI) er racemisk, og det aktive derivat som er nødvendig og ønskelig for den videre syntese, er D(-)-isomeren.

Foreliggende fremgangsmåte tilveiebringer en fremgangsmåte for separasjon og fremstilling' av optisk aktive isomerer ved at man bruker L( + ) ^tartarjsyre.. s-^jt

Så snarTden optisk aktive isomeren er utskilt utfører man en hydrolyse av nitrilgruppen i forbindelsen med formel VI, og man får fremstilt en ^-aminosyre med formel II:

Denne forbindelse kan omdannes til et derivat med formel III ved at man omsetter det med et ?>-eddiksyrederivat.

Forbindelsen med formel III blir så omsatt med 6-amino-penicillinsyre (IV), hvorved man får fremstilt det forønskede D(-)-substituerte cc-aminobenzyl penicillin.

Denne reaksjon skjer på følgende måte: derivatet med formel II i nærvær av en katalysator som vanligvis er et aminfav/ p^ridin, quinolin, N-metyl-mor-folin eller lignende, omsettes med pivaloylklorid eller alkylklorformat med fra 1-4 karbonatomer, hvorved man får dannet et blandet anhydrid som deretter omsettes med 6-amino penicillansyre som på forhånd er oppløst i en blanding av vann og aceton, hvorved man får det forønskede penicillin. Eksempel 1. D(- )- - amino- p- metoxyfenyl-- acetonitril^- tartrat 98 g natriumcyanid og 118 g ammoniumklorid i 400 ml vann ble plassert i et passende kar. Røring ble utført i 30 minutter, og man tilsatte så en oppløsning av 400 ml p-metoxybenzaldehyd i 800 ml etanol.

Blandingen ble hensatt i 2 timer og så konsentrert under vakuum. Den resulterende oppløsning ble tilsatt bencen og utfylt med en oppløsning av !£,(;-+)-tart arsyre i metanol.

Man fikk 108 g av et produkt med rotasjonsevne på 50°.

Eksempel 2.

D(-)- p- metoxyfenylglycin.

30 g av D(-)-rt-amino p-metoxyfenylacetonitriltartratet fra eksempel 1 ble oppløst ipl80 ml vann, hvorpå 50 ml konsentrert saltsyre.-ble tilsatt og blandingen oppvarmet til koking under til-bakeløp i 3 timer.

Blandingen ble så avkjølt og justert til pH 4 med en ammoniakkoppløsning, og man fikk utfylt et produkt.

Vekt = 12 g.

Rotasjonsevne = -150°.

Eksempel 3-

P(-)- p- metoxy- fenylglycin

l8,l g' D(-) p-metoxy fenylglycin fra eksempel 2 ble ti! satt et kar hvoretter man tilsatte 100 ml 48$ hydrobromsyre, og blar dingen ble oppvarmet under koking med tilbakeløp i 3 timer.

Mesteparten av den uomsatte hydrobromsyren ble elimine]og pH ble justert til mellom 4,0 og 4,5- Man fikk på denne måten utfylt et produkt.

Vekt = 12 g.

Rotasjonsevne = - 150 .

Eksempel 4.

Kaliumsalt av N( l- metyl- 2( o- metoxy fenylkarbamoyl)- vin: D(-)- - amino p- hydroxy fenyl eddiksyre.

En suspensjon av 5,8 g D(-)-p-hydj70xyfenylglycin fra el sempél 3 ble i 40 ml av l-normal metanolisk kaliumhydroksydoppløsnii oppvarmet til koking under tilbakeløp i 15 minutter, hvoretter man tilsatte 7,9 g o-metoxy-acetyl-acetanilid i metanol. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 30 minutter, avkjølt og så filtrert.

Produktet ble utkrystallisert, filtrert og vasket med metanol.

Vekt = 11 g.

Smeltepunkt = 243°C.

Eksempel 5-

Kaliumsalt av N( l- metyl- 2- etoxykarbonyl- vinyl)- D(-)- °C-amino p- hydroxyfeny1 eddiksyre.

En oppløsning av 46,8 g D(-) p-hydroxyfenylglycin fra eksempel 3 i 320 ml metanolisk kaliumhydroksydoppløsning ble oppvarmet i 10 minutter, hvoretter man tilsatte 40 g etylacetylacetat og det hele ble kokt under tilbakeløp i 15 minutter. Produktet utskiller seg ved avkjøling.

Vekt = 60 g

Smeltepunkt = 236°C.

Eksempel 6.

D(-)- °<:- amino p- hydroxy fenyl acetamido penicillansyre. ■ ■ •

115 ml vannfri aceton, 2 dråper N-metyl-morfolin og 3,3 ml etylklorformat ble plassert i et kar. Blandingen ble avkjølt til -8°- -10°c, og man tilsatte 11,35 g av kaliumsaltet av nevnte N(l-metyl-2(o-metoxyfenyl karbamoyl)-vinyl) D(-)- -amino p-hydroxy fenyl eddiksyre i løpet av 30 minutter, og blandingen ble hensatt i 15 minutter. Det hele ble så tilsatt en på forhånd fremstilt oppløsning av 6,48 g 6-amino penicillansyre i 90 ml 50$ aceton samt 4,3 ml tri-etylamin. Blandingen ble hensatt i 2 timer ved temperaturer fra 30 til 40°C, ble så tilsatt 50 ml metyl-isobutyl-keton hvoretter pH ble justert til ca. 0,9- Blandingen ble hensatt, og pH ble justert til 5,5 hvorved man fikk utfelt produktet.

Vekt = 4 g.

På lignende fikk man fremstilt:

Eksempel 7-

6 ( P(-)- - amino- 3, 5- diklor- 4- hydroxyfenyl) acetamido penicillansyre.

Rotasjonsevne = + 119°.

^- Ek§, e, m. pe. l_- 8r>

Farmakologi.

Den antibakterielle aktiviteten fremgår ved de minimums-hemmende konsentrasjon (MIC) man fant mot følgende mikroorganismer:

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av D(-)-penicilliner med følgende generelle formel:

hvor R^ , Rg og R^ er/valgt fra gruppen bestående avjH, OH og halogen; karakterisert ved at man behandler et aldehyd med formel V:

hvor R^, R^ og R er som definert ovenfor, med et alkalisk cyanid i nærvær av ammoniumklorid, hvorved man får fremstilt et aminoacetoni-tril med formel VI:

i en racemisk form; hvoretter man utskiller D(-)-isomeren ved en utfylling med L(+)-tartarsyre; hydroLiserer nevnte D(-)-nitril med formel VI, hvormed man får fremstilt den tilsvarende D(-)-aminosyre med formel II:

hvoretter man behandler nevnte forbindelse med formel II med en beta-cetosyre med formelen:

hvor R er valgt fra gruppen bestående av OCH,

for å unngå en racemisering av forbindelsen med formel II, hvorved man får fremstilt en forbindelse med formel III:

hvor M er et alkalinmetal, R-] _, R2, og R^ er som definert ovenfor, hvoretter denne forbindelse omsettes med en 6-aminopenicillansyre med formel IV:

i nærvær av^en forbindelse valgt fra gruppen bestående av^ alkyl-klor-format med fra 1-4 karbonatomer og pivaloyl-klorid..

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at når R.^ er OH i forbindelsene med formel V og formel VI, så går man ut fra en passende oxyalkylforbindelse med fra 1-4 karbonatomer og underkaster denne forbindelse en hydrolyse med en hydrosyre.

3» Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hydrosyren er valgt fra gruppen bestående av hydrobromsyre og hydrojodsyre.

4. Mellomprodukt uten terapeutisk aktivitet avledet av fremgangsmåten fra krav 1, karakterisert ved å være en D(- )-^-aminosyre med formel II:

hvor R^ , R^ og R^ er som angitt ovenfor.

5. Mellomprodukt uten terapeutisk aktivitet fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1, karakterisert ved å være en forbindelse med formel III:

hvor R^ Rg, R^ og M er som definert ovenfor.