NO744290L

NO744290L -

Info

Publication number: NO744290L
Application number: NO744290A
Authority: NO
Inventors: N Hanma; M Fukumura; K Maeshima; T Nakagome
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1973-11-29
Filing date: 1974-11-28
Publication date: 1975-06-23
Also published as: ZA747467B; DE2456569A1; PL101140B1; DD120197A5; CS181278B2; NL7415517A; ATA957174A; CH596225A5; FI346074A; CA1039709A; SE7414943L; FR2272095B1; AR208681A1; GB1466710A; HU168453B; AU7590274A; FR2272095A1; US3978053A; ES432738A1; JPS5084591A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporansyrederivater med formel I

hvori R_ er et hydrogenatom eller en esterbescfyttende gruppe, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at et f osf orsyr eami*d-der ivat av cefalosporin med formel II

hvori er en lavere alkylgruppe ogR~har den ovennevnte betydning, omsettes med en fosforholdig syre.

Fosforsyreamid-derivatet av eefalosporin med formel II kan i seg selv fordelaktig fremstilles ved å omsetteren forbindelse med formel

III

hvori R ^ og R^har den ovennevnte betydning, med en sur forbindelse.

Cefalosporansyrederivatet med formel I kan fremstilles som angitt

i US patentskrift 3.275^626 ved omdannelse av et 1-oksyd-derivat av 6-acylamidopenicillin for oppnåelse av d± tilsvarende 7-acylamido-cefalosporinderivat etterfulgt av en deacylering av det resulterende 7-acylamidocefalospbrinderivat, som omhandlet i US patentskrift 3.549.i628. Deåcyleringen gir imidlertid opphav til mange problemer som gjør det vanskelig å gjennomføre acyleringen i industriell måle-stokk, idet det er av vesentlig betydning å isolere og rense 7-acylamidocefalosporinet på grunn av at utbyttet av den ønskede forbindelse med formel I påvirkes i merkbar grad av renheten av 7-acylamidocefalosporinet og i tillegg må reaksjonssystemet styres strengt slik at vannfri forhold opprettholdes.

( Det er således et ,'formål for den; foreliggende oppf innelse( ål tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av cefalosporansyre-derivatene med formel I som ikke lider av de mangler som tidligere kjente fremstil1ingsprosesser.

Forbindelsene med formel I er nyttige som forløpere for fremstilling f.eks. som omhandlet i US patentskrift 3.507.j861 og 3.549.(628 av cefalosporinforbindelser, som f.eks. cefaleksin, med et bredt spektrum av anti-mikrobiell aktivitet. Fremgangsmåter for fremstilling av disse nyttige forbindelser er undersøkt og som et resultat tilveie-bringer den foreliggende oppfinnelse en overlegen metode hvormed den ønskede forbindelse med formel I lett kan fremstilles fra fosforsyreamid-derivatet av cefalosporin med formel II.

I motsetning til de tidligere beskrevne metoder omfatter den fore-n liggende oppfinnelse oppvarming av et 1-oksyd-derivat av 6- dialkylfosforsyreamidopeniGillansyre for å oppnå et cefalosporinderivat med formel II og å tilsette en fosforholdig syre til det resulterende derivat II med eller uten isolering av det resulterende derivat kan den ønskede forbindelse med formel I oppnås på industriell fordelaktig måte.

Den ønskede forbindelse med formel I kan ved den foreliggende oppfinnelse fremstilles med høy renhet og gi høyt utbytte ved behandling av forbindelsen med formel II med en fosforholdig syre hvorved fosfor-nitrogenbindingen spaltes sel I zLektivt uO-tlen noen skadelige bireaksjoner som f.eks. spalting av (3-laktanringen.

Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er også nyttig for.

rensing av cefalosporinderivåtet med formel I ved at forbindelsen med formel I med lav renhet kan renses til den samme forbindelse med høy renhet ved å omdanne forbindi sen med formel I til dialkyl-fosforsyreamidoforbindelsen med formel II og deretter behandle den resulterende forbindelse med formel II med en fosforholdig syre ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen.-, -Den således oppnådde forbindelse med formel I kanacyleres med et passende acyleringsmiddel for fremstilling av det tilsvarende cefalosporinderivat. På denne måte kan fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen anvendes for fordelaktig- fremstilling av et 7- acy1amidocefalosporinderivat.

I den generelle formel II står for en lavere alkylgruppe, f.eks. en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-4 karbonatomer som f-.eks. metyl, etyl, isopropyl eller cn-butyl, og R2står for e.fc hydrogenatom eller en esterbeskyttende gruppe som vanlig anvendes ved syntese a>v cef alosporinf orbindelser .

Typiske eksempler på slike esterbeskyttende grupper er alkylgrupper som f.eks.,en metylgruppe, halogenerte alkylgrupper som f.eks.

en 2,2,2-trikloretylgruppe, aralkylgrupper som f.eks. en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en p-metoksybenzylgruppe, en 4-metoksy-3,5-di-tert-butylbenzylgruppe, en- fenacylgruppe og en benzhydrylgruppe,

alkylsulfonylalkylgrupper som f.eks. metyl sul fonylmetylgruppen, trialkylsilylgrupper som f.eks. trimetylsilylgruppen o.l. De esterbeskyttende grupper og deres funksjon er vel kjent og kan fritt velges av fagmannen så lenge som den beskyttende funksjon oppnås.

Betegnelsen "fosforholdig syre" anvendes heri for å beskrive forbindelse av typen fosforholdige syrer som f.eks.* ortofosforsyre, fosforsyri ing, fosfonsyre, fosfinsyre og ester- og anhydrid-derivater derav.

Egnede derivater omfatter spesifikt f osf orsyrees.tere som f.eks. monometylfosfat, dimetylfosfat, monoetylfosfat, monofeny1 fos f at, difenylfosfat og monobenzylfosfat, fosforsyrlingestere som f.eks. monometylfosfit og monofenylfosfit, forsforsyreanhydrider som f.eks. pyrofosforsyre, polyfosforsyre og fosforpentoksyd, fosforsyreester-anhydrider som f.eks. dimetylpyrofosfat, difenylpyrofosfat og polyf osf or syrees ter, f osf onsyreder ivater som f .eksc:-"metylf osf onsyre og f enylf osf onsyre , og f osf insyrederivater som f.>eks. dimetylfosfinsyre og dif enylf osf insyre. j Av di-sse f osf orholdige syrer foretrekkes spesielt for industriell anvendelse ortofosforsyre, fosforsyrling og polyfosforsyre.

Generelt gjennomføres reaksjonen i en blanding av forbindelsen med formel II og den fosforholdige syre i fravær av et løsningsmiddel,

eller i en oppløsning eller suspensjon i et inert løsningsmiddel som f .eks. aromatiske hydrokarboner som- benzen, toluen, eller klorerte hydrokarboner som diklorometan, kloroform, eller etere som f .eks. i dioksan eller dietyleter, eller i alkoholer som f.eks.:, metanol, videre amider som f.eks. dimetylformamid, eller dimetylsulfoksyd,

vann,, eller karboksyl syr er som f . eks ., maur syre, eddiksyre, propionsyre, etc.

Reaksjonen går passende ved temperaturer over omtrent -20°C, men

vanlig foretrekkes for oppnåelse av gode resultater et temperaturområde mellom 0°C og 100°C.

Mengden av fosforholdig syre som anvendes ved reaksjonen kan variere med den fosforholdige syre som er tilstede i overskudd eller forbindelsen med formel II som er tilstede i overskudd, men en mengde på mer enn 1 mol pr. mol av forbindelsen med formel II, spesielt mer enn 3 mol, foretrekkes^ spesielt for oppnåelse av gode resultater. Da den fosforholdége syre kan virke som et reaksjonsmedium kan mengden av fosforholdig syre utgjøre opp til 100 eller endog 500 mol pr.imol av forbindelsen med formel II.

Når et inert løsningsmiddel anvendes" er mengden av inert løsnings-middel slik at konsentrasjonen av fosforholdig syre er mer enn omtrent 10 vektprosent, men en konsentrasjon, på 50 - 100 vektprosent (dvs. uten noenløsningsmiddel) foretrekkes spesielt for oppnåelse av gode resultater.

Isoleringsmåten for den resulterende forbindelse med formel I avhenger ev egenskapene til de anvendte reaksjonskomponenter, men vanlig gjennomføres isoleringen ved (1) nøytralisering av reaksjonssystemet med uorganiske eller organiske alkaliske substanser,

som f.eks. natriumbikarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroksyd, ammoniakk eller trietylaminog deretter ved å ekstrahere med inerte løsningsmidler som f.eks. benzen, etylacetat, dietyleter eller kloroform, eller (2) ved4 å tilsette sure substanser som er i stand til å ;danne\et salt av forbindelsen med formel I til reaksjonssystemet, f.eks. ved tilsetning av hydrogenklorid, p-toluensulfonsyre eller |3-naftalensulfonsyre, uten nøytralisering til forskjell fra den ovennevnte metode (3}) , og deretter ved å filtrere de utfelte krystaller hvorved saltet av den ønskede forbindelse med formel I oppnås i høyt utbytte og med høy renhet.

Når utgangsmaterialet med formel II er en ester, kan den ønskede forbindelse med formel I hvori R ? er et hydrogenatom oppnås direkte med passende R^-substituenter og behandlingsbetingelser. I tillegg, når den ønskede forbindelse med formel I er en ester, kan forbindelsen omdannes til en forbindelse hvori R ? er et hydrogenatom ved å fjerne ester-resten fra forbindelsen som isoleres eller ikke etter ønske.

F.eks., når R^ i formelen II er en esterbeskyttende gruppe som kan fjernes ved reduksjon, f.eks. 2,2,2-trikloroetyl, benzyl,p-nitro-benzyl , eller f enacyl , kan 3-metyl-7|3-amino-ceph-3-em-4-karboksylsyre oppnås med høy renhet og i høyt utbytte ved å omsette forbindelsen med formel II med en fosforholdig syre ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen og deretter behandle reaksjonsblåndingen med sink, som omhandlet i J.Am.'Chem. ,Soc., 88, 852 (1966), Tetrahedron Letters, 342 (1970), og tysk «patentskrift 2.242.684, uten å isolere mellom-produkt-esterforbindelsen med formel I.

Forbindelsen med formel (II) som anvendes som -utgangsmaterial ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er'en ny forbindelse som tidligere ikke er beskrevet i litteraturen og kan fremstilles fordelaktig og lett ved oppvarming av et fosforsyreamid-derivat av penicillinsulfoksyd med formel III

hvori R og R^har den ovennevnte betydning, i nærvær av en sur forbindelse.

Omdannelsen av penicillin-sulfoksyd-derivåtet med formel III

til forbindelsen med formel II kan gjennomføres i et inert løsnings-middel, foretrukket i: et løsningsmiddel som kan danne en azeotrop blanding med vann. Egnede eksempler på vann-azeotroperende løsningsmidler somkanvanvendes ved omdannelsen av forbindelsen med formel III til forbindelsen med formel II er aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen og toluen, alifatiske halogenerte hydrokarboner som f.eks. dikloroetan, sykliske etere som f.eks. dioksan, nitriler .som f.eks. aeetonitril, ketoner som f.eks. metylisobutylketon, tertiære amider som f .eks. dimetylformamid o.l.

Ved denne omdannelse kan bedre resultater enkelte ganger oppnås ved å anvende et tertiært amid som et løsningsmiddel til hel eller delvis erstatning av det ovennevnte inerte løsningsmiddel. Typiske eksempler på egnede tertiære amider er dimetylformamid, dimetyl- acetamid, etc. Dioksan og en blanding av dikloroetan og dimetylf.ormamid foretrekkes. , Et bredt område av konsentrasjoner kan anvendes og det anvendte konsentrasjonsområde er ikke begrenset. En foretrukket konsentrasjon av forbindelsen med formel III er omtrent 1-20 vektprosent. i Selv om omdannelsen kan gjennomføres innen et bredt område av reaksjonstemperaturer høyere enn romtemperatur, (f.eks.)fra 20 - 30°C) foretrekkes det vanlig å gjennomføre omdannelsen ved tilbakeløpstemperaturen for det anvendte løsningsmiddel mens det vann som dannes under omdannelsesreaksjonen fjernes i form av en azeotrop fra reaksjonssystemet. Et spesielt foretrukket temperaturområde er fra 80 -170°C,

Det vann som dannes under reaksjonen kan også fjernes fra reaksjonssystemet ved behandling med et dehydratiserende middel som f.eks.

dem som vanlig anvendes ved organiske synteser, f.eks. kalsiumklorid, magnesiumsulfat, kalsiumoksyd, eller molekyl sil er, etc. I•dette tilfellet er det fordelaktig å fjerne vannet fra reaksjons-løsningsmidlet ved avdestillering som en azeotrop blanding med det ovennevnte dehydratiserende middel og det vannfrie løsningsmiddel kan deretter returneres til reaksjonssystemet., For dette formål kan et apparat som f.eks. en Soxhlet-ekstraktor, en Dean-Stark-felle, etc. ,fordelaktig anvendes med gode resultater.'

Omdannelsesreaksjonen gjennomføres i nærvær av en katalytisk mengde

av en sur forbindelse., Egnede eksempler på sure forbindelser som kan anvendes ved omdannelsesreaksjonen er organiske syrer som f.eks. organiske sulfonsyrer som betansulfonsyre, paratoluensulfonsyre, naftalensulfonsyre og lignende, videre organiske fosfonsyrer som f.eks. metanfosfonsyre, diklorometanfosfonsyre og fosfonsyremono-estere som f.eks. monometyl, monofenyl eller 2,2,2-trikloroetylester, videre karboksyl syrer med 2-5 karbonatomer eller deres anhydrider, som f.,eks. eddiksyre, propionsyre o.l. og anhydrider av disse syrer, og mineralsyrer som f.eks. fosforsyre, svovelsyre, saltsyre, salpetersyre o.l. I noen tilfeller kan karboksylsyreanhydrider som f .,eks. , eddiksyreanhydrid anvendes som løsningsmiddel og tjene en dobbelt funksjon både som løsningsmiddel og sur forbindelse. , I-tillegg kan den surefforbindelse som anvendes være at salt av en sterk syre og en svak base, f.eks. med en pKb-verdi større enn omtrent 4, som f.eks. pyridinfosfat, pyridin mono-O-substituert

ortofosfat, kinolinhydroklorid o.l. Et passende molforhold mellom sur forbindelse og mengden av forbindelse med den generelle formel III er vanlig fra 0.001 til 0.5, foretrukket fra 0.01 til 0.2.. Penicil 1 insulfoksyd-derivate.t illustrert ved formelen III er en ny forbindelse som ikke tidligere er omhandlet i litteraturen og

kan da fremstilles fordelaktig og greit ved å anvende hvilken som helst av de følgende metoder:

Metode ( 1)

Fosforsyreamid-derivåtet av penicillin representert ved formel IVjhvori FL og Rp har den ovennevnte betydning, kan oksyderes med et peroksyd i et inert løsningsmiddel..Egnede peroksyder som kan anvendes i reaksjonen er f.eks.'organiske peroksyder som f.eks. pereddiksyre, monopermaleinsyre, m-kloroperbenzosyre og uorganiske peroksyder som f.eks. ozon, natriumperiodat, hydrogenperoksyd o.l., Reaksjonen gjennomføres foretrukket.ved en råativt lav temperatur hvor spaltingen av [3-1 aktamringen og peroksydet ikke foregår, men en temperatur på fra -20° til romtemperatur (20 - 30°C) er

fordelaktig fra et praktisk synspunkt.

Egnede inerte løsningsmidler som kan anvendes omfatter vann, alkoholer somff.,eks. metanol, etanol , etc, videre aromatiske

hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, og halogenerte alifatiske hydrokarboner som f.eks.\kloroform, diklorometan, 1,2-dikloroetan, samt ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, metylisobutylketon, o.l. En passende konsentrasjon av forbindelsen med formel IV i

det inerte løsningsmiddel kan utgjøre fra 1-50 vektprosent. Mengden av anvendt peroksyd vil avhenge av det spesielle peroksyd som anvendes, men peroksydet kan anvendes i en mengde som er til-strekkelig for oksydasjonen av forbindelsen med formel IV til

sulfoksydet, men utilstrekkelig for oksydasjon til sulfonet, med generelt et molforhold på fra 1:1 til L0:1 mellom peroksydet og forbindelsen med formel (IV) som passende.

Fosforsyreamid-derivatene av penicillin med formel IV er nye

forbindelser og kan fremstilles ved omsetning mellom et dialkylhalogenfosfat og en 6-aminopenicil1ansyre eller dens derivat.

Metode ( 2)

6-aminopenicil 1 ansyre t( i det følgende benevnt 6-APA) sulfoksyd-derivater representer.t ved formel V, hvori R_ har den tidligere angitte betydning, får re'agere med et dialkylhalogenf osf at med formel VI

hvori R^har den tidligere angitte betydning og X står for et halogenatom som f.eks. brom eller klor, i et inert løsningsmiddel som beskrevet for metoden (1) ovenfor, ved en temperatur hvor spalting av (3-1 aktanringen ikke foregår, idet en temperatur på fra

-40°C til romtemperatur er passende fra et praktisk synspunkt. ^-En

passende mengde av dialkylhalofosfatet med formel VI i forhold til 6-APA med formel V er f ra |mer ennj én ekvimolar mengde til et lite overskudd, f. eks. omtrent 1:1.,3, idet foretrukket et lite overskudd av dialkylhalogenfosfatet med formel VI anvendes. Til setningen■av en base som f.eks. en organisk base som pyridin, kinolin, dietylanilin, dimetylanilin, trietylamin o.l. eller en uorganisk base som

f.eks. natriumkarbonat, natriumbikarbonat o.l. som en syre-akseptor kan fordelaktig anvendes. En passende mengde av syre-akseptoren utgjør fra foretrukket mer ennll mol til 1.3 mol syre-akseptor pr. mol dialkylhalogenfosfat med formel VI.

6-APA-sulfoksyd-derivatene med formel V er nye forbindelser som kan fremstilles på følgende måte:

Penicillin-G (eller V) sulfoksyd-derivater med formel VII

hvori R_ er en CgH^CH^-gruppe eller en CgH^OCh^-gruppe, og R^ er som angitt ovenfor, behandles med et fosforhalogenid som f.eks. et f osf orpentahalogenid , f-, eks., f osf orpentaklor id, eller et fosforoksyhalogenid, f.eks. fosforoksyklorid, i et inert løsningsmiddel i nærvær av en base for oppnåelse av det tilsvarende iminohalogenid som så behandles med en lavere alkohol for fremstilling av den tilsvarende iminoeter. Den således oppnådde iminoeter hydrolyseres med vann for oppnåelse av 6-APA sulfoksyd-derivatene med formel V.1 ■-Passende eksempler på inerte løsningsmidler er halogenerte alifatisfce hydrokarboner som f.eks. 1,2-dikloroetan, kloroform, diklorometan, etc, aromatiske hydrokarboner som f.eks. toluen, etc, estere som f.eks. etylacetat, o-Iv- Fosforhalogenidet anvendes vanlig i en overskuddsmengde, foretrukket i en overskuddsmengde større enn fra 2 mol opp til omtrent-5-mol pr. mol penicillinderivat. En foretrukket reaksjonstemperatur er fra -40°til 0°C. Egnede eksempler på baser .som kan anvendes som syreakseptorer er tertiære

aminer, f.eks. pyridin, kinolin, dietylanilin, dimetylanilin, etcM Basen kan passende anvendes i en mengde på mer enn omtrent 1 mol'

til opp til omtrent 5 mol pr .k mol av forbindelsen med formel VII.

Det således oppnådde iminohalogenid kan isoleres, men vanlig behandles reaksjonsblandingen med en overskuddsmengde av alkohol for å frembringe den tilsvarende iminoeter. Passende eksempler på lavere alkoholer er alkoholer med 1 til 4 karbonatomer som f.eks. metanol, etanol, isopropanol, n-butanol o.l. En passende mengde av lavere alkohol som kan anvendes utgjør fra mer enn omtrent 5 til opp til 100 eller 200 mol pr. mol imino helogenid.. Reaksjonen

foregår glatt i det samme temperaturområdet som den ovenfor

beskrevne iminohalogenering. Hydrolysen gjennomføres foretrukket ved relativt lave temperaturer hvor spalting av (3-1 aktanringen ikke foregår, idet temperaturer på fra omtrent -10°C til 10°C er fordelaktige fra et praktisk* standpunkt.

Metode ( 3)

Penicillin-G- (eller -V) sulfoksyd-derivater omsettes med et fosforhalogenid som f.eks. fosforpentahalogenid, f.eks. fosforpentaklorid, eller et fosforoksyhalogenid, f.eks. fosforoksyklorid, etterfulgt av reaksjon med en lavere alkohol, f.^eks. med 1-4 karbonatomer som ovenfor beskrevet for å frembringe den tilsvarende iminoeter som behandles med et alkali. Reaksjonen mellom penicil1in-G-(eller -V) sulfoksyd-derivatene og fosforhalogenidet gjennomføres i et inert vannfritt løsningsmiddel i nærvær av en tertiær aminbase som syreakseptor.) Passende eksempler på disse inerte løsningsmidler er halogenerte alifatiske hydrokarboner som f.eks.,1,2-dikloroetan, kloroform, diklorometan, etc, aromatiske hydrokarboner som f.,eks. toluen, etc, estere som f.eks. etylacetat, o.l. Fosforhalogenidet anvendes vanlig i en overskuddsmengde, foretrukket i en overskuddsmengde større enn 2 mol og opp til omtrent 5 mol pr. mol penicillinderivat., En foretrukket reaksjonstemperatur er fra -40 til 0°C, Egnede eksempler på baser som kan anvendes som syreakseptorer er f.eks. tertiære aminer som pyridin, kinolin, dietyl anil in, dimetyl-:..

<*>L anilin, etc. Basen .kan passende anvendes i en mengde på mer enn omtrent 1 mol til opp til 5 mol pr.j mol av forbindelsen med formel VII. Det således oppnådde iminohalogenid kan isoleres, men vanlig behandles reaksjonsblandingen med en overskuddsmengde av en lavere

alkohol for å frembringe den tilsvarende iminoeter.'. En passende mengde av lavere alkohol som kan anvendes er fra mer enn omtrent 5 og opp til 100 eller 200 mol pr.,mol iminohalogenid. Passende eksempler på lavere alkohol med 1 til 4 karbonatomer er metanol, etanol, isopropanol, n-butanol o.l., Reaksjonen foregår glatt i samme temperaturområde som den ovenfor beskrevne iminohelogenering. Den således oppnådde iminoeter behandles uten isolering med en overskuddsmengde av en base til å gi fosforsyreamid-derivatet med formel III. Typiske eksempler på baser er organiske baser som tertiære aminer, f.eks. pyridin, kinolin, dietylanilin, dimetylanilin, trietylamin o.l.j, eller uorganiske baser som f.eks. natriumbikarbonat, natriumkarbonat o.l. En passende mengde base som kan anvendes er fra omtrent 1:1 til omtrent 50:1 i forhold til iminoeteren.

Videre kan forbindelsen med formel II også oppnås ved å behandle cefalosporansyrederivatet med formel I med et dialkylhalogenfosfat med formel VI som beskrevet tidligere*

Oppfinnelsen skal illustreres ved hjelp av de følgende eksempler på foretrukne utførelsesformer og hvori med mindre annet er angitt,

alle deler, prosentmengder, forhold og andré angivelser er på vektbasis.»

EKSEMPEL 1

I 20 g 85% orto-fosforsyre ble det oppløst 4.5 g 2,2,2-trikloroetyl 3-metyl-7(3-dimetylfosforayreamido-cef-3-em-4-karboksylat, og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 40 timer under omrøring. Etter fullført omsetning ble 40 ml vann tilsatt til reaksjonsblåndingen som så ble vasket med benzen. Det separerte vandige skikt ble nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med. benzen. Benzenskiktet ble 'vasket med vann, tørret over srannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 3.3 g 2,2, 2-trikloroetyl-3-metyl-3(3-amino-cef-3-em-4-karboksyl at som et svakt gult faststoff.,'

Det således oppnådde produkt svarte fullstendig til en autentisk

prøve ved tynnskiktskromatografering (benevnt "TSK" i det følgende)

IR: V (CHC10) 1780, 1740 cmX

' max 3 -

NMR (CDC13): & 2.18 ppm (3-CH3)

Elementæranalyse

Et gram av det således oppnådde produkt ble oppløst i etylacetat og .en løsning av p-toluensulfonsyre i etylacetat ble tilsatt. De utfelte krystaller ble filtrert og ga 1.-3 g 2,2,2-trikloroetyl-3-metyl-7|3-amino-cef-3-em-4-karboksylat p-toluensulfonat i form av hvite krystaller.

Smp. : 192 - 194°C (spalting)

IR: V' Max (Nujol) 1775, 1725 cm<-1>

EKSEMPEL 2

10 g polyfosforsyre ble oppløst i 2.0 g 2,2,2-trikloroetyl-3-metyl-7|3-dimetylfosforsyreamido-céf-3-em-4-karboksylat og oppløsningen ble holdt ved 35 - 40°C i 12 timer under omrøring., Etter fullført omsetning ble 50 ml vann tilsatt til reaksjonsibøsningen som så

ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 1 og ga 1.5 g 2,2, 2-trikloroetyl-3-metyl-7|3-amino-cef-3-em-4-karboksylat.

Det således oppnådde produkt hadde samme IR og NMR spektra som i eksempel 1.

EKSEMPEL 3

I 10 g polyf osf orsyre oppløses 2.5 g p-ni trobenzyl 3-metyl-7(3-dimetylfosforsyreamido-céf-3-em-4-karboksylat, og oppløsningen ble holdt ved 50 - 55°C i 2.. timer under omrøring.

Etter tilsetning av 80 ml vann til reaksjonsblandingen ble oppløsningen nøytralisert med natriumbikarbonat og ekstrahert med diklorometan.,

Det separerte diklorometanskikt ble vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert "trykk og ga 1.9 g p-nitrobenzyl-3-metyl-7(3-emino-cef-3-em-4-karboksylat som svakt gule krystaller. Produktet ble omkrystallisert fra diklorometan/etylacetat og ga 1.6 g hvite krystaller.' Det således oppnådde produkt tilsvarte fullstendig en autentisk prøve ved anvendelse av

TSK.,

Smp.: 175 - 177°C

Elementæranalyse

IR: V* (Nujol) 1773, 1702 cm 1

' maxJ'

NMR (CDClg): & 2.16 ppm (3-CH3).

EKSEMPEL 4

10 g 85% orto-fosforsyre oppløses 2.0 g 2,2,2-trikloroetyl 3-metyl-7 (3-dimetylf osf orsyreamido-cef-3-em-4-karboksyl-at og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 48 timer under omrøring. Deretter etter tilsetning av 60 ml vann og deretter 20 ml av en 10% vandig løsning av (3-naf tal ensulf onsyre til re aks jonsblandingen, ble blandingen omrørt i 5 timer under iskjøling.- De utfelte krystaller ble frafiltrert, vasket med vann og deretter med dietyleter og tørret under redusert trykk og ga 2.2 g 2,2,2-trikloroetyl 3-metyl-7(3-amino-cef-3-em-4-karboksylat (3-naf tal ensulf onat som hvite krystaller.

Smp.: 190 - 192°C (spalting)

Elementæranalyse;

IR: max (NUjol) 1775, 1725 cm<1>

' max J '

EKSEMPEL 5

Til 4.5 g 2 , 2 , 2-trik]oroetyl 3-metyl-7|3-dimetylf osf orsyr eamido-cef-3-em-4-karboksylat ble det tilsatt 20 g av en 70% vandig løsning av fosforsyrling og blandingen ble holdt ved romtemperatur'1 50 timer under omrøring. Deretter ble reaksjonsblandingen nøytralisert med en mettet vandig løsning av natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det separerte etylacetatskikt ble vasket med vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble det tilsatt en løsning av p-toluensulfonsyre i etylacetat. De utfelte krystaller-ble frafil trert og ga 4.4 g 2,2,2-trikloroetyl 3-metyl-7|3-amino-cef-3- em-4-karboksylat p-toluensulfonat som hvite krystaller.

Smp.: 193 - 195°C (spalting)

Det således oppnådde produkt hadde det samme IR-spektrum som i eksempel 1.

EKSEMPEL 6.

Til 1 g p-ni trobenzyl-3-metyl-7|3-dietyl f osf orayreamido-cef-3-em-4- karboksylat ble det tilsatt 10 ml diklorometan og 1 g av en 85% vandig løsning av orto-fosforsyre, og blandingen ble holdt ved romtemperatur i 50 timer under omrøring. Etter fullført reaksjon ble 5 ml vann tilsatt til reaksjonsblandingen som så ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 3 til å gi 0.5 g p-nitrobenzyl-3-metyl-7|3-amino-cef-3-em-4-karboksylat. Det således oppnådde produkt hadde samme IR- og'NMR-spektra som i eksempel 3.

Smp.: 175 - 176°C.

EKSEMPEL:. : 7

1 g 2 , 2 , 2-trikiroetyl 3-metyl-7(3-dietylf osf orsyreamido-cef-3-em-4-karboksylat ble oppløst i 7 g av en 1:1 vekt/vekt blanding av monometylfosfat og dimetylfosfat, og oppløsningen ble kontinuerlig omrørt ved 40 til 50°C inntil flekker av dét ovennevnte fosforsyre-'amidocefalosporinderivat ikke lenger kunne iakttas på silikagel ved TSK under anvendelse av etylacetat som løsningsmiddel. Deretter ble reaksjonsløsningen behandlet på samme,måte som beskrevet i eksempel 1 og ga 2 , 2 , 2-trikloroetyl 3-metyl-7f3-amino-cef-3-em-4-karboksylat

som et svakt gult faststoff. Det således oppnådde produkt hadde

samme IR- og NMR-spektra som i eksempel 1.

EKSEMPEL 8

I 10 g polyf osf orsyre ble oppløst 2.5 g p-ni trobenzyl 3-metyl-7|3-dimetylfosforamido-cef-3-em-4-karboksylat og oppløsningen ble holdt ved 40 - 45°C i 4 timer under omrøring. Deretter, etter.

' tilsetning av 50 ml vann til. reaks j onsløsningen, ble 3 g pulverisert sink tilsatt ved romtemperatur, etterfulgt av omrøring i ytterligere 1 time ved romtemperatur. 1 Etter frafiltrering av uoppløselig

material ble filtratet nøytralisert til- pH 6 med natriumbikarbonat. Etter på nytt å ha fjernet det resulterende bunnfall ble løsningen innstilt til pH 4 med konsentrert saltsyre og fikk stå over natten i et kjøleskap. De utfelte krystaller ble frafiltrert og ga

0.9 g 3-metyl-7|3-amino-cef-3-em-4-karboksylsyre. Det således oppnådde .produkt tilsvarte fullstendig en autentisk prøve ved TSK og i IR-spektrum.

Smp: 230 - 231°C (spalting).

Elementæranalyse:

EKSEMPEL 9

I 12 g polyf osf or syre ble det oppløst 4.,4 g fenacyl '3-metyl-7(3-dimetylfosforsyreamido-cef-3-em-4-karboksylat og oppløsningen ble holdt ved romtemperatur i 15 timer under omrøring. Etter tilsetning av 100 ml vann ble reaksjonsløsningen innstilt til pH 6 med' 20% vandig natriumhydroksydløsning og ekstrahert med etylacetat. Det separerte etylacetatskikt ble vasket med(vann, 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt dråpevis ved 0 - 5°C og deretter ble blandingen

holdt ved samme temperatur i 8 timer undercomrøring .,■ De utféte krystaller ble frafil trert og ga 3.5 g fenacyl 3-metyl-7(3-amino-cef-3-em-4-karboksylat-hydroklorid.

Smp: 179 - 180°C.

El ernentæranalyse:

IR: \J (Nlijol) 1780, 1725, 1695 cm 1.

r max J ' '

7.4 g av det således oppnådde produkt og 4 g pulverisert sink ble tilsatt til 40 ml maursyre og reaksjonsblandingen•ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og den resulterende rest ble fortynnet med 20 ml vann, nøytralisert til pH 4 ved tilsetning av 3N vandig natriumhydroksydløsning og omrørt ved 0 - 5°C i 5 timer.

Bunnfallet ble frafiltrert og vasket i rekkefølge med 10 ml vann

og 20 ml aceton og ga 3.9 g 3-metyl-7(3-aminocef-3-em-4-karboksylsyre. Det således oppnådde produkt hadde samme IR- og NMR-spektra som

en autentisk prøve.

Smp.#: 232 - 233°C (spalting).

EKSEMPEL 10

2 g benzhydryl 3-metyl-7(3-dimetyl f osf or syreamidOr-cef-3-em-4—

karboksyl at ble oppløst i 10 ml diklorometan, og etter tilsetning av 6 g polyfosforsyre ble løsningen holdt ved romtemperatur i 25 timer under omrøring.

Etter tilsetning av 50 ml vann til reaksjonsløsningen ble løsningen innstilt til pH 4 med 20% vandig natriumhydroksydløsning og holdt ved 0 til 5°C i 5 timer under omrøring. De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med vann og deretter med aceton og ga 0.56 g 3-metyl-7(3-amino-cef-3-em-4-karboksylsyre. Det således oppnådde produkt svarte fullstendig til en autentisk prøve ved TSK og IR-spektrum.

Smp.: 233°C (spalting)

El ernentæranalyse:

EKSEMPEL 11

v .Til 5 g p-ni trobenzyl 6(3-dimetylf osf or syreamido penicil anat-1 oksyd

ble tilsatt 25 ml toluen og 0.2 g pyridiniumfenylfosfat og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer hvorunder det dannede vann ble f-raskylt under anvendelse av en Dean-Stark-f ell e.

Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble 15 g polyfosforsyre tilsatt og den resulterende blanding omrørt i 15 timer. Blandingen ble fortynnet med 100 ml vann og nøytralisert til pH 6

ved tilsetning av natriumbikarbonat. Bunnfallet ble samlet ved

filtrering, vasket med vann og deretter med en liten mengde diklorometan og ga 2.9 g p-ni trobenzyl 3-metyl-7(3-amino-cef-3-em-4-karboksyl at.

Det således oppnådde produkt hadde samme IR-spektrum som i eksempel 3.

Smp.: 175 - 177°C.

Sammenliqninqseksempel 1

8 g 2 , 2 , 2-trikloroetyl 6(3-(f enylacetamido)-penicillanat 1-oksyd

(som kan fremstilles som omhandlet i tysk utiegningsskrift 2.024.359)

ble oppløst i 200 ml diklorometan og løsningen ble avkjølt til -20°C. Dietylanilin (7.5 g) ble tilsatt og deretter ble en løsning av 6.9 g fosforpentaklorid i 60 ml diklorometan tilsatt dråpevis ved -20°C og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer ved den samme temperatur. Det ble videre dråpevis tilsatt 80 ml metanol ved -20 - -15°C i løpet av 15 minutter, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved den samme temperatur.

42 g natriumbikarbonat ble tilsatt til reaksjonsløsningen som ble

omrørt ved 0 til 5°C i 14 timer og deretter filtrert. Filtratet ble vasket i rekkefølge med LN vandig saltsyre og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning. Det fraskilte diklorometanskikt ble konsentrert -under redusert trykk oggå 12.lg rest. Resten ble utgnidd

i rekkefølge med petroleter og dietyleter og ga 6.8 g 2,2,2-trikloroetyl '6|3-dimetylf osf or syreamidopenicil 1 anat 1-oksyd.

Smp.: 129.5 - 131°C

IR:<Y*>(Nujol) 1800, 1765 cm"<1>

T max J '

Elementæranalyse:

6.0 g av produktet oppnådd på denne måte ble oppløst i 30 ml tørr —dioksan og etter tilsetning av 0.12 g pyridinium diklorometanfosfonat ble oppløsningen oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer hvorunder den kondenserte væske ble resirkulert til reaksjonsblandingen gjennom en Soxhlet-ekstraktor fylt med molsilmaterial.

Etter fullført reaksjon ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk. Den således oppnådde rest ble oppløst i benzen og løsningen ble vasket i rekkefølge med IN vandig saltsyre og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble utgnidd med petroleter og ga 4.7 g 2, 2,2-trikloroetyl 3-metyl-7|3-dimetylfosforsyreamido-cef-3-em-4-karboksylat.

Smp.: 87 - 89°C .

Optisk dreining: A7p° + 73° (c=l, CHC13)

IR:^ max (NujJ ol) 1790, ' 1760 cm<-1>

NMR (CDC13): £ 2.22 ppm (3-CH3.)

El ementæranalyse:

Sammenliqningseksempel 2

10 g fenacyl 6-aminopenicillanathydroklorid (som kan fremstilles som omhandlet i Acta Chemica Scandinavica 21, 2210 (1967)) ble oppslemmet i 100 ml diklorometan og suspensjonen ble avkjølt til

0 til 5°C under røring. Trietylamin (2.7 g) ble tilsatt og

deretter ble 4 g dimetylklorofosfat tilsatt iløpet av'20 minutter og den resulterende blanding ble omrørt ved samme temperatur i 2 timer og ved romtemperatur i ytterligere 1 time.

Deretter ble reaksjonsløsningen vasket med fortynnet vandig saltsyre og en mettet vandig natriumbikarbonatløsning og" 5 g m-kloroperbenzosyre ble tilsatt iløpet av omtrent 10 minutter til det fraskilte organiske skikt etterfulgt av omrøring ved samme temperatur i 10 minutter. Reaksjonsløsningen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonatløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert og ga 11.3 g fenacyl 6(3-dimetylfosforsyreamido epenicillanal 1-oksyd i pulverform.

IR: y> (CHC10) 1800, 1770, 1705 cm 1 10 g av det således oppnådde produkt ble oppløst i 100 ml dioksan og etter tilsetning av 0.5 g pyridinium diklorometanfosfonat ble oppløsningen oppvarmet under tilbakeløp i 6 timer hvorunder den kondenserte væske ble returnert til reaksjonsblandingen gjennom en Soxhlet-ekstraktor fylt. med molekyl silmaterial. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsløsningen konsentrert under redusert trykk.

Den resulterende rest ble oppløst i diklorometan og oppløsningen ble vasket i rekkefølge med IN vandig saltsyre og en mettetvandig natriumbikarbonatløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat

og deretter konsentrert under redusert trykk. Dennsåledes oppnådde rest ble utgnidd i petroleter og ga 9 g fenacyl 3-metyl-7(3-dimetylfosforsyreamido-cef-3-em-4-karboksylat.

IR:*V* ' (Nujol) 1780, 1730, 1685 cm"<1>

max J ' '

Det således oppnådde produkt hadde et smeltepunkt på 177 - 179°C etter omkrystallisering fra isopropylalkohol.

Sammenliqningseksempel 3

Til en løsning av 10 g fenacyl 6(3-aminopenicillanat i 100 ml diklorometan ble tilsatt porsjonsvis 5.4 g m-kloroperbensosyre røed"

0'til 5°C i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i ytterligere 10 minutter og deretter vasket med en mettet vandig natriumkarbonatløsning. Det fraskilte diklorometanskikt ble tørret (MgSO^) og konsentrert under redusert trykk og ga 10.2 g fenacyl 6(3-aminopenicil 1 anat 1-oksyd som et amorft faststoff.

IR:*0 (Nujol) 1775, 1760, 1700 cm"<1>

Til en blanding av 100 ml diklorometan, 10 g av det således oppnådde produkt og 5 g dietylanilin ble tilsatt 4.5 g dimetylklorofosfat ved 0 til 5°G i løpet av 10,minutter under omrøring. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer, vasket med IN vandig

saltsyre og en vandig natriumbikarbonatløsning, tørret (MgSO^) og konsentrert under redusert trykk og ga 13 g fenacyl 6(3-dimetyl-

fosforsyre amidopenicil1anat 1-oksyd som et amorft faststoff.

Det således oppnådde produkt hadde samme IR-spektrum som i sammen-1igningseksempel 2.

Ved å anvendessamrae fremgangsmåte som beskrevet i sammenligningseksempel 2 under anvendelse av 10 g av det således oppnådde produkt, ble 8.8 g fenacyl 3-metyl-7|3-dimetylf osf or syreamidocef-3-em-4-karboksylat oppnådd som et amorft faststoff. Det således oppnådde produkt hadde det samme IR-spektrum som i sammenligningseksempel 2.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et cefalosporansyrederivat med formel I

hvori R^ er et hydrogenatom eller en esterbeskyttende gruppe, karakterisert ved at fosforsyreamid-derivat av cefalosporin med formel II

hvori R^ er en lavere alkylgruppe med 1 - 4 - karbonatomer og R~ har den ovennevnte betydning, omsettes med en fosforholdig syre.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det som fosforholdig syre anvendes ortofosforsyre, fosforsyrling, fosfonsyre, fosfinsyre, og estere og anhydrider derav.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at den esterbeskyttende gruppe er en alkylgruppe, en halogenert alkylgruppe, en aralkylgruppe, en alkylsulfonylalkylgruppe, eller en trialkylsilylgruppe.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at den esterbeskyttende gruppe er en metylgruppe, en 2,2,2-trikloroetylgruppe, en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en 4-metoksy-3,5-di-tert-butylbenzylgruppe, en fenacylgruppe, en metylsulfonyletylgruppe, en benzhydrylgruppe, eller en trimetylsilylgruppe.

5. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at fosforsyreesteren er monometylfosfat, dimetylfosfat, monoetylfosfat, monofenylfosfat, difenylfosfat eller monobenzylfosfat, fosforsyriingesteren er monoetylfosfit eller monofenylfosfit, fosforsyreanhydridet er pyrofosforsyre, polyfosforsyre eller fosforpentoksyd, fosforsyreesteranhydridet er dimetylpyrofosfat, difenylpyrofosfat eller polyfosforsyreester, fosfonsyren er metylfosfonsyre eller fenylfosfonsyre, og fosfinsyren er dimetylfosfinsyre eller difenylfosfinsyre.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at den fosforholdige syre er ortofosforsyre, fosforsyrling eller polyfosforsyre.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at reaksjonen foregår ved 0 - 100°C.

8. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,- karakterisert ved at reaksjonen foregår i en blanding av derivatet med formel II og den f osf orholdige syre eller i en oppløsning eller suspensjon i et inert løsningsmiddel av derivatet med formel II og den nevnte fosfor holdige- syre.

9. Fremgangsmåte sorru-.angitt i krav 8, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel er et aromatisk hydrokarbon, et alifatisk klorert hydrokarbon, en eter, en alkohol, et amid, vann, eller en karboksyl syre.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel er benzen, toluen, diklorometan, kloroform, dioksan, dietyleter, metanol, dimetylformamid, vann eller eddiksyre. ■

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at mengden av den fosfor-holdige syre er større enn 1 mol fosforholdig syre pr. mol av forbindelsen med formel II.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man utvinner forbindelsen med formel I ved nøytralisering med et uorganisk eller organisk alkalisk material etterfulgt av ekstraksjon med et inert løsningsmiddel eller ved syring for utfelling av et salt av forbindelsen' med formel I og isolering av bunnfallet. 1

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I

hvori er et hydrogenatom eller en esterbeskyttende.gruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formel III

hvori R er en lavere alkylgruppe med-1 til 4 karbonatomer og-R ^ har den ovennevnte betydning, oppvarmes i nærvær av en sur forbindelse for fremstilling av en forbindelse med formel II

hvori R^ og har den ovennevnte betydning, hvoretter forbindelsen med formel II omsettes med en fosforholdig syre.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at den esterbeskyttende gruppe er en alkylgruppe, en halogenert alkylgruppe, en aralkylgruppe, en alkylsulfonylalkylgruppe, eller en trialkylsilylgruppe.

15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, karakterisert ved at den esterbeskyttende gruppe er en metylgruppe, en 2,2,2-trikloroetylgruppe, en benzylgruppe, en p-nitrobenzylgruppe, en 4-metoksy-3,5-di-tert-butylbenzylgruppe, en fenacylgruppe, en metyl sul fonyletylgruppe, en benzhydrylgruppe, eller en .trimetylsilylgruppe.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert vede at den fosforholdige syre er ortofosforsyre, fosforsyrling, fosfonsyre, fosfinsyre, og estere• og anhydrider derav.

17. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved .at f osf orsyreesteren :er monometylfosfat, dimetylfosfat, monoetylfosfat, monofenylfosfat, difenylfosfat og monobenzylfosfat, fosforsyr1ingesteren er monoetylfosfit eller monofenylfosfit, fosforsyreanhydridet er pyrofosforsyre, polyfosforsyre eller fosforpentoksyd, fosforsyreesteranhydridet er dimetylpyrofosfat, difenylpyrofosfat eller polyfosforsyreester, fosfonsyren er metylfosfonsyre eller fenylfosfonsyre, og fosfinsyren er dimetylfosfinsyre eller difenylfosfinsyre.

18. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at den sure forbindelse er en organisk syre, en mineralsyre, eller salt av en sterk syre og en svak base.

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, karakterisert ved at den organiske syre er. en organisk sulfonsyre, en organisk fosfonsyre eller en monoester derav, en organisk karboksyl syre eller et anhydrid derav og hvori den svake base er en svak base med en pKb større enn omtrent 4.

20. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at oppvarmingen foregår i nærvær av et inert løsningsmiddel ved en temperatur.på fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen for det inerte løsningsmiddel,

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel er et løsningsmiddel som danner en azeotrop med vann.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 21, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel er et aromatisk hydrokarbon, et alifatisk halogenert hydrokarbon, en cyklisk eter, et nitril, et keton eller et tertiært amid, eller en blanding derav. 233 Fremgangsmåte som angitt i. krav 13, karakterisert ved at forbindelsen med formel III fremstilles ved å oksydere et fosforsyreamidderivat av penicillin med formel IV

hvori R og R^ har den betydning som er angitt i krav 13, med et peroksyd i et inert løsningsmiddel.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at peroksydet er et uorganisk peroksyd eller et organisk peroksyd.

25. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, kara_kterisert ved at peroksydet er pereddiksyre, mpnopermaleinsyre, m-kloroperbenzosyre, natriumperoksyd, natriumperiodat, hydrogenperoksyd eller ozon.

26. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel er vann, en alkohol, et aromatisk hydrokarbon, et halogenert alifatisk hydrokarbon, eller et keton.

27. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert ved at oksydasjonen foregårved en temperatur på fra -20°C til romtemperatur.

28. Fremgangsmåte som angitt i krav 13, karakterisert ved at forbindelsen med formel III fremstilles ved å omsette et 6-aminopenicillansyresulfoksyd-derivat med formel V

hvori R ? har den i krav 13 angitte betydning, i et inert løsnings- middel med et dialkylhalogenfosfat med formel VI

hvori R har den i krav 13 angitte betydning og X er et halogenatom.

29. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, karakterisert ved at X er et bromatom eller et kloratom.

30. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel er vann, en alkohol, et aromatisk hydrokarbon, et halogenert alifatisk hydrokarbon, eller et keton.

31. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, karakterisert ved at omsetningen skjer ved en temperatur på fra -40°G til romtemperatur.

32. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, karakterisert ved at omsetningen skjer i nærvær, av en syreakseptor.

33. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, karakterisert ved at forbindelsen med formel III fremstilles ved å omsette et penicillinsulfoksyd-derivat med formel VII

hvori R2 har den i krav 28 angitte betydning og er en CgH,_CH2-gruppe eller en CgH^-OCI-^-gruppe i et inert løsningsmiddel med et fosforhalogenid for å frembringe et iminohalogenid av penicillin-sulfoksyd-derivatet med formel VII, det nevnte iminohalogenid omsettes med en lavere alkohol for å frembringe en iminoeter av penicillinsulfoksyd-derivatet av formel VII og iminoeteren behandles méd en base for å fremstillesforbindelsen med formel.III.

34. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at fosforhalogenidet er et fosforpentahalogenid eller et fosforoksyhalogedd.

35. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at det inerte løsningsmiddel er et halogenert alifatisk hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon eller en ester.

36. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at omsetningen med fosforhalogenid og omsetningen med lavere alkohol skjer ved en temperatur på fra -40°C til 0°C-

37. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at omsetningen med fosforhalogenidet skjer i nærvær av en syreakseptor.

38. Fremgangsmåte som angitt i krav 33, karakterisert ved at basen er en organisk base eller en uorganisk base.'

39. Fremgangsmåte som angitt i krav 38, karakterisert ved at den organiske base er et tertiært amin.

40. Et cefalosporånsyrederivat med formel I f

hvori R~ er en fenacylgruppe.