Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu cefalosporynowego. Pochodna kwasu cefalosporynowego o wzorze 1 wytwarza sie, jak podano w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 275 626, na dro¬ dze konwersji l^tlenkowej pochodnej 6-acyloamido- penicyliny w odpowiednia pochodna 7-acyloamido- cefalosporyny, a nastepnie zgodnie z opisem paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 3 549 628 — deaeylacji uzyskanej pochodnej. Jednakze deacylacja powoduje wiele problemów trudnych do przezwyciezenia w skali przemyslowej, takich jak wydzielenie i oczyszczenie 7-acyloamino- cefalosporyny niezbedne z uwagi na to, iz wydajnosc pozadanego zwiazku o wzorze 1 zalezy znacznie od czystosci 7-acyloaminocefalosporyny, oraz dokladna kontrola procesu w celu utrzymania bezwodnego srodowiska reakcji. Sposób wedlug wynalazku eliminuje wyzej wy¬ mienione wady. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej kwasu cefalosporynowego o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru albo grupe zabez¬ pieczajaca, taka jak alkilowa, chlorowcoalkilowa, aryloalkilowa, alkilosulfonyloalkilowa lub trójalkilo- sililowa, na drodze reakcji fosforoamidowej pochod¬ nej cefalosporyny o wzorze 2 w którym Rx ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa a R2 ma podane wyzej znaczenie, z kwasem fosforowym. 2 Zwiazki o wzorze 1 sa uzytecznymi produktami wyjsciowymi do wytwarzania, np. zgodnie z opisa¬ mi patentowymi Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 507 861 i 3 549 628, pochodnych cefalosporyny wykazujacych szerokie dzialanie bakteriobójcze, ta¬ kich jak cefaleksyna. Po przeprowadzeniu wielu prób wytwarzania powyzszego zwiazku stwierdzono, ze najlepszym sposobem uzyskania zwiazku o wzo¬ rze 1 jest wyjscie z fosforoamidowej pochodnej ce¬ falosporyny o wzorze 2. Ogrzewanie 1-tlenkowej pochodnej kwasu 6-dwu- alkilofósforoamidopenicylinowego prowadzi do wy¬ tworzenia pochodnej cefalosporyny o wzorze 2, a do¬ dawanie kwasu fosforowego do uzyskanej, wydzie¬ lonej lub niepochodnej, powoduje wytworzenie zwiazku o wzorze 1 i daje korzystne wyniki przy prowadzeniu procesu metoda przemyslowa. Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie z wy¬ soka wydajnoscia bardzo czysty zwiazek o wzorze 1, na drodze reakcji zwiazku q wzorze 2 z kwasem fos¬ forowym (w wyniku czego nastepuje zerwanie wia¬ zania pomiedzy atomem fosforu i atomem azotu bez niekorzystnych reakcji ubocznych, takich jak rozer¬ wanie pierscienia i^-laktamowego. Ponadto, sposób wedlug wynalazku mozna stoso¬ wac do oczyszczenia pochodnej cefalosporyny o wzo¬ rze 1. Oznacza to, ze niezbyt czysty zwiazek o wzo¬ rze 1 mozna oczyscic przeprowadzajac go w pochod¬ na dwualkilofosforamidowa o wzorze 2 i poddajac wytworzony zwiazek o wzorze 2 reakcji z kwasem101140 3 fosforowym zgodnie ze sposobem wedlug wynalaz¬ ku. Tak otrzymany zwiazek o wzorze 1, mozna na¬ stepnie poddac acylowaniu odpowiednim srodkiem acylujacym, w celu wytworzenia pochodnej cefalo- sporyny. Zgodnie z powyzszym, sposób wedlug wy¬ nalazku mozna stosowac korzystnie do wytwarzania pochodnej 7-acyloamidocefalosporyny. W ogólnym wzorze 2, Rt oznacza nizsze grupy al¬ kilowe, np. grupy alkilowe o lancuchu prostym lub rozgalezionym, skladajace sie z 1—4 atomów wegla, takie jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa i n-butylowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca stosowana zwykle w syntezie po¬ chodnych cefalosporyny. Typowymi przykladami grup zabezpieczajacych sa grupy alkilowe, takie jak grupa metylowa, grupy chlorowcoalkilowa, takie jak grupa 2,2,2-trójchloro- etylowa, grupa aryloalkilowa, takie jak grupa ben¬ zylowa, p-nitrobenzylowa, p-metoksybenzylowa, 4- -metoksy-3,5-dwu-III-rz.butylobenzylowa, fenacylo- wa i benzhydrylowa, grupy alkilosulforyloalkilowe, takie jak grupa metylosulfonylometylowa, grupy trójalkilosililowe, takie jak grupa trójmetylosililo- wa itp. Grupy zabezpieczajace oraz ich stosowanie znane sa dobrze w chemii, w zwiazku z czym moga byc dowolnie dobierane. Okreslenie, „kwas fosforowy, kwas fosforawy ich estry lub bezwodniki, zwiazki fosfoniowe lub fosfo- nowe" obejmuje w niniejszym opisie estry kwasu fosforowego, takie jak dwuwodorofosforan metylu, wodorofosforan metylu, dwuwodorofosforan etylu, dwuwodorofosforan fenylu, wodorofosforan fenylu i (JsstliKodorofosforan benzylu, estry kwasu fosforo¬ wego, t&kie jak dwuwodorofosforyn metylu i dwu- wo4©rofosforyn fenylu bezwodniki kwasu fosforo¬ wego, takiego jak kwas pirofosforpwy, kwas poli- fosforowy lub pieciotlenek fosforu, estry bezwodni¬ ków kwasu fosforowego, takie jak wodoropirofos- foran metylu, wodoropirofosforan fenylu i ester kwasu polifosforowego pochodne kwasu fosfonowe- go, takie jak kwas metylofosfonowy -CHsPO(OH)2 i fenylofosfonowy -C6H5PO(OH)2, oraz pochodne kwasu fosfinowego, takie jak dwumetylofosfinowy -(CH^POCH i dwufenylofosfinowy -(CeHg^POCH. Sposród powyzszych zwiazków kwas ortofosforowy, fosforawy i polifosforowy sa szczególnie uzyteczne w procesach prowadzonych na skale przemyslowa. Reakcje prowadzi sie uzywajac zwykle mieszaniny zwiazku o wzorze 2 z kwasem fosforowym bez roz¬ puszczalnika, lub rozproszonej albo zdyspergowanej w obojetnym rozpuszczalniku, np. w weglowodorze aromatycznym, takim jak benzen, toluen itp., lub w chloropochodnej weglowodoru, takiej jak dwu- chlorometan, chloroform itp., w eterze, takim jak dioksan, eter dwuetylowy itp., w alkoholach, takich jak metanol itp., w amidach, takich jak dwumetylo- formamid itp., w dwumetylosulfotlenku, w wodzie lub w kwasie karboksylowym, takim jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy itp. Reakcje prowadzi sie w temperaturze powyzej —20°C, korzystnie w temperaturze w granicach 0— 100°C. W reakcji mozna stosowac nadmiar kwasu fosfo¬ rowego lub nadmiar zwiazku o wzorze 2. Jednakze 4 szczególnie dobre wyniki uzyskuje sie stosujac po¬ wyzej 3 moli kwasu na mol zwiazku o wzorze 2. Po¬ niewaz kwas fosforowy moze stanowic srodowisko reakcji je^o ilosc mozna zwiekszyc do okolo 100— 500 moli na mol zwiazku o wzorze 2. W przypadku zastosowania obojetnego rozpusz¬ czalnika jego ilosc powinna byc taka, by stezenie kwasu fosforowego bylo wieksze od 10% wagowych (w przypadku braku rozpuszczalnika preferowane stezenie wynosi od 50 do 100%). Sposób wydzielania wytworzonego produktu o wzorze 1 zalezy od wlasciwosci stosowanych w reakcji reagentów. Zwykle polega on na (1) zobojet¬ nieniu mieszaniny poreakcyjnej zasadowymi zwiaz¬ kami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak kwasny weglan sodu, weglan sodu wodorotlenek so¬ du, amoniak lub trójetyloamina, a nastepnie ekstra¬ howanie zobojetnionej mieszaniny obojetnymi roz¬ puszczalnikami, takimi jak benzen, octan etylu, eter lub chloroform, lub (2) dodaniu do mieszaniny po¬ reakcyjnej substancji kwasowych, takich jak chlo¬ rowodór, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas nafta- lenosulfonowy, zdolnych *do~ otworzenia soli ae zwiazkiem o wzorze 1 bez zobojetnienia (inaczej niz w sposobie 1), a nastepnie odsaczeniu wytraconego, krystalicznego osadu, dzieki czemu uzyskuje sie z wysoka wydajnoscia, bardzo czysta sól zwiazku o wzorze 1. Sposobem wedlug wynalazku mozna, w przypad¬ ku gdy substancja wyjsciowa o wzorze 2 jest estrem, wytworzyc bezposrednio zwiazek o wzorze 1, w któ¬ rym R2 stanowi atom wodoru, jesli tylko uzyje sie wlasciwego podstawnika R2 oraz zastosuje odpowie¬ dnie warunki reakcji. Ponadto, zwiazek o wzorze 1, w przypaku gdy jest estrem, mozna przeprowadzic w zwiazek, w którym Ra bedzie stanowil atom wo¬ doru, na drodze odszczepienia grupy estrowej i wy¬ dzielenia (lub nie) uzyskanego zwiazku. W przypadku gdy w zwiazku o wzorze 2 R2 sta¬ nowi grupe zabezpieczajaca, która mozna usunac przez redukcje, a wiec grupe, taka jak grupa 2,2,2- -trójchloroetylowa, benzylowa lub p-nitrobenzylo¬ wa, wówczas mozna na drodze reakcji zwiazku o wzorze 2 z kwasem fosforowym prowadzonej zgod¬ nie wedlug wynalazku, a nastepnie przez poddanie uzyskanej mieszaniny reakcji z cynikiem, zgodnie ze sposobem podanym w J.A. Chem. Soc, 88, 852 (1966), Tetrahedron Letters, 342 (1970), oraz w niemieckim opisie patentowym nr 2 242 684 uzyskac, bez wydzie¬ lania zwiazku posredniego jakim jest ester zwiazku o wzorze 1, z wysoka wydajnoscia, bardzo czysty kwas 3-metylo-7 ^-amino-cefem-3-karboksylowy-4. Zwiazek o wzorze 2 bedacy substratem w sposo¬ bie wedlug wynalazku jest zwiazkiem nowym, nie opisanym dotychczas w literaturze, i moze byc lat¬ wo otrzymany. Zwiazek o wzorze 2 wytwarza sie latwo i korzystnie na drodze ogrzewania fosforoami- dowej pochodnej sulfotlenku penicyliny o wzorze 3, w którym RL i Rj maja podane wyzej znaczenie, w obecnosci substancji kwasowej. Konwersje pochodnej sulfotlenku penicyliny o wzorze 3 do zwiazku o wzorze 2 prowadzi sie w obo¬ jetnym rozpuszczalniku, korzystnie w Rozpuszczal¬ niku, który tworzy mieszanine azeotropowa z woda, 40 45 50 65 60101140 na przyklad w weglowodorze aromatycznym, takim jak benzen lub toluen, w chlorowcopochodnej weg¬ lowodoru alifatycznego, takiej jak dwuchloroetan, w cyklicznych estrach, takich jak dioksen, w nitry¬ lach, takich jak acetonitryl, w ketonach, takich jak metyloizobutyloketon, w trzeciorzedowych amidach, takich jak dwumetyloformamid, i w tym podobnych rozpuszczalnikach. W pewnych przypadkach lepsze wyniki daje uzy¬ cie w tej reakcji — zamiast calosci lub czesci obo¬ jetnego rozpuszczalnika — trzeciorzedowego amidu. Typowymi przykladami trzeciorzedowego amidu sa: dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid itp. Ko¬ rzystne jest stosowanie dioksanu oraz mieszaniny dwuchloroetanu i dwumetyloformamidu. W powyz¬ szej reakcji mozna stosowac dowolne stezenia rea¬ gentów. Preferowane stezenie zwiazku o wzorze 3 wynosi od 1 do 20% wagowych. Konwersje mozna prowadzic w szerokim zakresie temperatur wyz¬ szych od temperatury pokojowej (np. w temperatu¬ rze 20—30°C), lecz preferowana temperatura kon¬ wersji jest temperatura wrzenia uzytego w reakcji rozpuszczalnika który tworzac mieszanine azeotro- powa z powstajaca w reakcji woda pozwala na usu¬ wanie wody z ukladu. Szczególnie preferowanym za¬ kresem temperatur konwersji sa temperatury od okolo 80 do okolo 170°C. Powstajaca w reakcji wode mozna usuwac z ukla¬ du równiez innym sposobem, polegajacym na stoso¬ waniu srodka odwadniajacego czesto uzywanego w syntezach organicznych, takiego jak chlorek- wapnia, siarczan magnezu, tlenek wapnia, sita molekularne itp. W tym przypadku korzystne jest, by rozpusz¬ czalnik odpedzany jaiko mieszanina azeoitropowa byl odwadniany wymienionym wyzej srodkiem od¬ wadniajacym oraz, by odwodniony rozpuszczalnik byl nastepnie zawracany do ukladu. W tym celu mozna korzystnie stosowac takie aparaty jak sok- slet, nasadka Dean-Starka itp. Reakcje konwersji prowadzi sie w obecnosci ka¬ talitycznych ilosci substancji kwasowej. Przyklada¬ mi odpowiednich do zastosowania w tej reakcji sub¬ stancji kwasowych sa kwasy organiczne, na przyk¬ lad kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfo- nowy, p-toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy itp., kwasy fosfonoorganiczne, takie jak kwas metano- fosfonowy i dwuchlorometanofosfonowy, lub mano- estry kwasu fosfonowego, takie jak estry monome- tylowe, monofenylowe lub 2,2,2-trójchloroetylówe; kwasy karboksylowe o 2—5 atomach wegla lub ich bezwodniki, takie jak kwas octowy, propionowy itp., i bezwodniki tych kwasów; oraz kwasy nieor¬ ganiczne, takie jak kwas fosforowy, chlorowodoro¬ wy, azotowy, siarkowy itp. W pewnych przypad¬ kach jnozna uzyc bezwodników kwasów karboksy- lowych, takich jak bezwodnik octowy, jako roz¬ puszczalnika spelniajacego dwie funkcje: funkcje rozpuszczalnika i funkcje substancji kwasowej. Oprócz tego, jako substancje kwasowe mozna sto¬ sowac sole mocnych kwasów i slabych zasad np. sole o pKb powyzej 4, takie jak fosforan pirydyny, ortofosforan pirydyny podstawiony jednym ato¬ mem tlenu, chlorowodorek chinoliny itp. Zwykle substancje kwasowa stosuje sie w takiej ilosci, by jej stosunek molowy do zwiazku o ogól- 6 nym wzorze 3 wynosil od 0,001 do 0,5, korzystnie 0,01^0,2. Pochodna sulfotlenku penicyliny o ogól¬ nym wzorze 3 jest zwiazkiem nowym, dotychczas w literaturze nie publikowanym. Mozna ja wytwa- rzac, korzystnie i wygodnie, jednym z podanych nizej sposobów: Fosforoamidowa pochodna peni¬ cyliny o wzorze 4, w którym RA i R2 maja podane uprzednio znaczenie, utlenia sie nadtlenkiem w obojetnym rozpuszczalniku. Odpowiednim do sto¬ lo sowania w tej reakcji nadtlenkiem jest na przy¬ klad kwas nadoctowy, kwas riadtlenojednomalei- nowy, kwas m-chloronadbenzoesowy i nadtlenki nie¬ organiczne, takie jak ozon, nadjodan sodu, nadtle¬ nek wodoru itp. Reakcje prowadzi sie korzystnie w odpowiednio niskiej temperaturze, takiej, w której nastepuje jeszcze rozerwanie pierscienia P-laktamowego, a nie zachodzi juz tworzenie sie nadtlenku. W praktyce, odpowiednia temperatura reakcji zawiera sie w granicach jod temperatury okolo -^20°C do temperatury pokojowej (okolo °—30°C). Odpowiednimi, obojetnymi rozpuszczal¬ nikami sa: woda, alkohole — takie jak metanol, etanol itp., weglowodory aromatyczne — takie jak benzen, toluen itp, chlorowcopochodne weglowo- dorów alifatycznych — takie jak chloroform, dwu- chlorometan, 1,2-dwuchloroetan itp., ketony — takie jak aceton, metyloetyloketon, metyloizobuty¬ loketonitp. ¦*¦ Odpowiednie stezenie zwiazku o wzorze 4 w so obojetnym rozpuszczalnrku moze wynosic od okolo 1 do 50% wagowych. Ilosc uzytego nadtlenku za¬ lezy od jego rodzaju; mozna go uzywac w takiej ilosci, która wystarcza do utlenienia zwiazku o wzorze 4 do sulfotlenku a nie wystarcza do utle- nienia do sulfonu. Zwykle stosuje sie od 1:1 do :1 moli nadtlenku na mol zwiazku o wzorze 4. Fosforoamidowe pochodne penicyliny o wzorze 4 sa zwiazkami nowymi i moga byc wytwarzane na drodze reakcji kwasu 6-aminopenicylinowego 40 lub jego pochodnej z idwualkilochlorowcofosfOra¬ nem. ! Pochodne sulfotlenku kwasu 6-aminopenicylino¬ wego (oznaczanego dalej symbolem 6-APA) o wzo¬ rze 5, w którym R2 podane wyzej znaczenie, pod- 45 daje sie reakcji z dwualkilochlorowcofosforanem o wzorze 6, w którym B.± ma podane wyzej zna¬ czenie a 2C oznacza atom bromu lub chloru, w obo¬ jetnym rozpuszczalniku — takim jak poprzednio podany — iw temperaturze, przy której nie na- stapi rozerwanie pierscienia 0-laktamowego tj. zwytkle w temperaturze w granicach od okolo —40° do temperatury pokojowej. Odpowiedni sto¬ sunek ilosci dwualkilochlorowóofosforanu o wzo¬ rze 6 do 6-APA o wzorze 5 moze sie zawierac/w M granicach — od ilosci równomolowych — do nie¬ wielkiego nadmiaru np. okolo 1:1,3 dwualkilochlo¬ rowóofosforanu o wzorze 6* Jako akceptora kwa¬ sów mozna uzywac korzystnie zasady organicznej, takiej, jak pirydyna, chinolina, dwuetyloanilina, •o dwumetyloanilina, trójetyloanilina itp., lub zasady nieorganicznej, takiej jak weglan sodu, kwasny weglan sodu itp. Odpowiedni stosunek molowy akceptora kwasów do dwualkilochlorowóofosforanu o wzorze 6 moze zawierac sie korzystnie w gra- w nicach od 1 do 1,3.101140 8 Pochodne sulfotlenku 6^APA o wzorze 5 sa zwiazkami nowymi i mozna je wytwarzac w na¬ stepujacy sposób: Pochodne sulfotlenku penicyliny -GKlufo-Y) o wzorze 7, w "którym R8 oznacza grupe CftHjCH2 Tub grupe CgH6OCH2 a R2 ma podane wyzej zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z halogenkiem fosforu, np. z pieciohalogenkiem fosforu — takim jak-pie- ciochlorek fosforu, lub z tlenohalogenkiem fosfo¬ ru — takim jak tlenochlorek fosforu, w obojetnym rozpuszczalniku i w obecnosci zasady, w celu uzyskania odpowiedniego iminohalogenku który poddaje sie nastepnie reakcji z nizszym alkoholem w celu wytworzenia odpowiedniego iminoeteru. Wytworzony w ten sposób iminoeter hydrolizuje sie woda uzyskujac pochodne sulfotlenku 6-APA o wzorze 5. Przykladami odpowiednich obojetnych rozpuszczalników sa chlorowcopochodne weglowo¬ dorów alifatycznych, takie jak chloroform, dwu- chlorometan, itp. weglowodory aromatyczne — ta¬ kie jak toluen itp. estry — takie jak octan etylu itp.. Pieciohalogenku uzywa sie zwyklejw nadmia¬ rze, korzystnie w nadmiarze od przeszlo dwukrot¬ nego — do pieciokrotnego, w stosunku do ilosci moli pochodnych penicyliny. Korzystna temperatu¬ ra reakcji jest temperatura w granicach- od okolo —40°C do 6FC. Przykladami odpowiednich zasad uzywanych jako akceptory kwasów sa trzeciorze¬ dowe aminy — takie jak pirydyna, chinolina, dwu- etyloaniliina, .dwumetyloanilina itp. Zasad mozna korzystnie uzywac w ilosci od ponad 1 do okolo moli na mol zwiazku o wzorze 7. Uzyskany w powyzszy sposób iminohalogenek mozna wydzielic z mieszaniny poreakcyjnej, zwykle jednak do mie¬ szaniny dodaje sie nadmiaru alkoholu i przepro¬ wadza iminohalogenek w iminoeter. Przykladami nizszych alkoholi sa alkohole o 1^4 atomach weg¬ la — takie jak metanol, etanol, izopropanol, bu¬ tanol itp. Odpowiednia ilosc nizszego alkoholu za¬ wiera sie w granicach od powyzej 5 do okolo 100-^200 moli na mol iminohalogenku. Reakcja przebiega gladko w' tej samej temperaturze co opisana wyzej reakcja iminochlorówoowania. Hydrolize prowadzi sie korzystnie w stosunko¬ wo niskiej temperaturze, w takiej, w której nie zachodzi rozerwanie pierscienia (3-laktamowego tj. zwykle w temperaturze w granicach od okolo —[10°C do 10°C. Pochodne sulfotlenku penicyliny — Grflub-V) poddaje sie reakcji ^halogenkiem fos¬ foru np. z pieciohalogenkiem fosforu takim jak pieciochlorek fosforu, lub z tlenohalogenkiem fos¬ foru takim jak tlenochlorek fosforu, a nastepnie z nizszym alkoholem, np. z alkoholem o 1—4 ato¬ mach wegla — takim jak powyzej opisany, w celu wytworzenia odpowiedniego iminoeteru, który pod¬ daje sie nastepnie reakcji z zasadami. Reakcje po¬ miedzy sulfotlenkiem pochodnej penicyliny -G(lub- -V) a halogenkiem fosforu prowadzi sie w obojet¬ nym bezwodnym rozpuszczalniku, w obecnosci za¬ sady — trzeciorzedowej aminy — jako akceptora kwasowego. Przykladami odpowiednich obojetnych rozpusz¬ czalników sa chlorowcopochodne weglowodorów alifatycznych — takie jak chloroform, 1,2-dwuchlo- roetttn, dwuchlorometan itp., weglowodory aroma- io 40 50 •5 tyczne — takie jak toluen itp., estry — takie jak octan etylu itp. Halogenku fosforu uzywa sie zwykle w nadmiarze, korzystnie w nadmiarze od przeszlo dwukrotnego — do pieciokrotnego, w sto¬ sunku do ilosci moli pochodnych^ penicyliny. Pre¬ ferowana temperatura reakcji jest temperatura w granicach od okolo —40°C do 0°C. Przykladami odpowiednich zasad, które moga byc uzyte jako akceptory kwasowe sa trzeciorzedowe aminy — takie jak pirydyna, chinolina, dwuetyloanilina, dwumetyloanilina itp. Zasad uzywa sie korzystnie w ilosci od ponad 1 do okolo 5 moli na mol zwiaz¬ ku o wzorze 7. Uzyskany w powyzszy sposób imi¬ nohalogenek mozna wydzielic z mieszaniny po¬ reakcyjnej, zwykle jednak do mieszaniny dodaje sie nadmiaru nizszego rzedu alkoholu i przepro¬ wadza iminohalogenek w iminoeter. Nizszego alkoholu uzywa sie zwykle w ilosci od powyzej 5 do 100^200 moli na mol iminohalogen¬ ku. Przykladami nizszych alkoholi sa alkohole o 1—4 atomach wegla — takie jak metanol, eta¬ nol, izopropanol, n-butanol itp. Reakcja przebiega gladko w tej samej temperaturze co opisana wy¬ zej reakcja iminohalogenowania. Uzyskany w po¬ wyzszy sposób iminoeter poddaje sie, bez wydzie¬ lania z mieszaniny poreakcyjnej, reakcji z wzieta w nadmiarze zasada w celu wytworzenia pochod¬ nej fostforoamidu o wzorze 3. Przykladem odpo¬ wiedniej zasady jest zasada organiczna, np. trze¬ ciorzedowa amina — taka jak pirydyna, chinoli¬ na, dwuetyloanilina, dwumetyloanilina, trójetylo- anilina itp., lub zasada nieorganiczna taka jak kwasny weglan sodu, weglan sodu itp. Zasady uzywa sie zwykle w ilosci od okolo 1:1 do okolo 50:1 w stosunku do iminoeteru. Zwiazek o wzorze 2 mozna wytwarzac równiez na drodze reakcji pochodnych kwasu cefalospory- npwego o wzorze 1 z dwualkilochlorowcofosfora- nem o wzorze 6, w opisany wyzej sposób. Sposób wedlug wynalazku ilustruja bardziej szczególowo podane nizej przyklady: sluza one ja¬ ko ilustracja sposobu niniejszego i nie stanowia jego ograniczen. Wszystkie czesci, procenty, sto¬ sunki itp., podane sa w- stosunku wagowym, chyba ze zaznaczono, iz jest inaczej. Przyklad I. W 20 g 85% roztworu kwasu ortofosforowego rozpuszcza sie 4,5 g estru 2,2,2- -trójchloroetylowego kwasu 3-metylo-7 (3-dwume- tylofosfojxamido-cefem-3-karboksylQwego-4 i roz¬ twór utrzymuje, mieszajac, w ciagu 40 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu * reakcji do mieszaniny dodaje sie 100 ml wody i przemy¬ wa benzenem. Oddziela sie warstwe wodna, zobo¬ jetnia ja kwasnym weglanem sodu. i ekstrahuje benzenem. Warstwe "benzenowa przemywa sie wo¬ da, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 3,3 g estru 2,2,2-trójchloroetylow^ego kwasu 3-mety- lo-7 P-amifio-cefen-3-karboksylowego-4 w . postaci bladozóltego osadu. Uzyskany w powyzszy sposób produkt wykazuje na podstawie analizy wykonanej metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej (nazywanej dalej w skó- cie — TLC) calkowita zgodnosc^ z autentyczna próbka powyzszego zwiazku.10114G 9 10 Widmo w podczerwieni: fi max (CHC1)8 1780,1740 Widmo w podczerwieni: i|x max (Nujol) 1773, 1702 cm-1 - cm"1. Widmo NMR (COCl8): b 2,18 ppm (3-CH8) Analiza pierwiastkowa: % Wartosci ob¬ liczone dla CioHnNaSCls Wartosci oznaczone C 34,75 34,65 H 3,21 3,13 N 8,11 7,96 S 9,28 9,40 Cl ,77 ,53 Jeden gram uzyskanego wyzej produktu roz¬ puszcza sie w octanie etylu i dodaje roztwór kwa¬ su p-tóluenosulfonowego w octanie etylu. Wytra¬ cony krystaliczny osad odsacza sie, uzyskujac 1,3 g p-toluenosulfonianu estru 2,2y2-tr6jch£kroetylowe- go kwasu 3-metylo-7 P-amino-cefem-3-kariboksylo- wego-4 w^ postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 192-^9^0 wieni: |i max (Nujol) 1775, 17i25 om"1. ' ^ Przyklad H. W 10 g kwasu podporowego rozpuszcza sie-3,0 g estru 2,2,2-tr6jchloroetylowego kwasu 3-metylo-7^0-dwumetylotfos£oroamido-ce- fem-3-karboksylowego-4 i utrzymuje, mieszajac, w ciagu 12 godzin w temperaturze 35—40°C. Po za¬ konczeniu reakcji do mieszaniny dodaje sie 50 ml wody i calosc przerabia w spos6b opisany w przy¬ kladzie I. Uzyskuje sie 1,5 g estrii 2,2,2-trójchloro- etylowego kwasu 3-mety(lo-7-|3-amino-cafem-3^kar- boksylowego-4. Uzyskany produkt daje takie samo widmo w podczerwieni oraz widmo NMR jak pro¬ dukt z przykladu I. Przyklad III. W 10 g kwasu polifosforowego rozpuszcza sie .2,5 g estru w p-nitrobenzylowego kwasu 3, metylo-7 j3-dwumetylofosforamido-cefem- -3-karboksylowego-4 i utrzymuje, mieszajac, w ciagu 2 godzin w temperaturze 50—56°C. Nastep¬ nie, do mieszaniny dodaje sie 60 ml wody, zobojet¬ nia kwasnym weglanem sodu i ekstrahuje dwu- chlorometanem. Oddzielona warstwe dwuchloro- metanowa przemywa sie woda, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, uzyskujac 1,9 g estru p-nitroben¬ zylowego kwasu 3-metylo-7 p-amino-cefem-3-kar- boksylowego-4 w postaci bladozóltego, krystalicz¬ nego osadu. Uzyskany produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny dwuchlorometanu i octami etylu- otrzymujac 1,6 g bialego, krystalicznego osadu. Uzyskany produkt wykazuje na podstawie analizy TDC calkowita zgodnosc z autentyczna próbka powyzszego zwiazku. Temperatura topnienia 175—177^. Analiza pierwiastkowa: r 1 Wartosci obliczone (%) xlla C^^NfiJS 1 Wartosci oznaczone (%) C 51,57 51,50 H 4,33 4,40 N 12,03 11,95 S 9y18 1 9,05 Widmo NMR Przyklad JV. W 10 g roztworu kwasu orto¬ fosforowego rozpuszcza sie 2,0 g estru 2,2,2-trój- chloroetylowego kwasu 3-metylo-7 |3-dwumetylo- fosforoamido-cefem-3-karboksylowego-4 i utrzymu¬ je, mieszajac, w ciagu 48 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Nastepnie, po dodaniu kolejno 60 md wo¬ dy i 20 ml 10% wodnego roztworu kwasu P-nafta- lenosulfonowego mieszanine miesza sie w ciagu 5 godzin, chlodzac woda z lodem. Wytracony krysta¬ liczny osad odsacza sie przemywa woda, eterem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 2,2 g 0-naftalenosulfonianu estru 2,2,2-tr6jchloro- etylowego kwasu 3-metylo-7 j3-amino-cefem-3-kar- boksylowego-4 w postaci bialego, krystalicznego osadu, o temperaturze topnienia 1901—192°C (z rozkl.). Analiza pierwiastkowa: Wartosci obli¬ czone (%) dla | CsoH^N^S^l, Wartosci ozna¬ czone (%) C 43,37 43,10 H 3,46 ^3,53 N ,06 ,22 S 11,58 11,60 a 19,21 19,50 Widmo w podczerwieni: \\i max (Nujol) 1775, 1725 cm-1. Przyklad V. Do 4,5 £ estru 2,2,2-tr6jchloro- etylowego kwasu 3-metylo-7 p-dwumetylofosforo- amido-cefem^3-karboksylowego-4 dodaje sie 20 g 70% roztworu fosforowego i utrzymuje, mieszajac, w ciagu 50 godzin w temperaturze pokojowej. Na- 40 stepnie, mieszanine zoibojetnia sie nasyconym wod¬ nym roztworem kwasnego weglanu sodu i ekstra¬ huje octanem etylu. Oddzielona warstwe octanu etylu, przemywa sie woda i suszy nad bezwodnym siarczanem magne- 45 zu, po czym dodaje roztwór kwasu p-toluenosulfo- nowego w octanie etylu. Wytracony krystaliczny osad odsacza sie, uzyskujac 4,4 g bialego osadu p- -toluenosulfonianu estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-metylo-7 p-amino^cefem-3-karboksylowe- 50 go-4 o temperaturze topnienia 193—il95°C (z rozkl.). Uzyskany produkt daje takie samo Widmo w pod^- czerwieni jak produkt z przykladu I. Przyklad VI. Do 1 g estru p-nitrobenzylowe¬ go kwasu 3-metylo-7 p-dwumetylofosforoamido-ce- 55 fem-3-karboksylowego-4 dodaje sie 10 ml dwu¬ chlorometanu i 1 g 85% roztworu kwasu ortofos¬ forowego i calosc utrzymuje mieszajac, w ciagu 50 godzin w temperaturze pokojowej. Po zakon¬ czeniu reakcji dodaje sie do mieszaniny 5 ml wo- 60 dy i przerabia w sposób opisany w przykladzie III. Uzyskuje sie 0,5 g estru p=»nitrobenzylowego kwa¬ su 3-metylo-7 p-amino-cefem-3-karboksylowego^4, który daje takie samo widmo w podczerwieni i widmo NMR jak produkt z przykladu III. Tem- 65 ^peratura topnienia 176—176°C_. 40 45 50 55 60 43,37 3,46 5,06 11,58 19,21101140 11 12 Przyklad VII. 1 g estru 2y2,2-trójchloroety- lowego kwasu 3-metylo-7 p-dwumetylofosforoami- do-cefem-3-karboksylowe!go-4 rozpuszcza sie w 7 g wzietej w stosunku 1:1 mieszaniny dwuwodoro- fosforanu metylu i wodoroflosforanu metylu i ca¬ losc miesza w temperaturze 40—50°C tak dlugo, az przestanie sie pojawiac — w analizie wykony¬ wanej metoda TLC na zelu krzemionkowym, przy uzyciu =— jako rozpuszczalnika — octanu etylu, plamka powyzszej pochodnej cefalosporyny. Wów¬ czas, uzyskana mieszanine poddaje sie dalszej ob¬ róbce sposobem opisanym w przykladzie I. Uzys¬ kuje sie ester 2,2,2-trójchloroetylowy kwasu 3- -metylo-7 p-amino-cefem-3-karboksylowego-4 w po¬ staci bladozóltego osadu dajacego takie samo wid¬ mo w podczerwieni i widmo NMR jak produkt z przykladu I. Przyklad VHI. W 10 g kwasu polifosforowe¬ go rozpuszcza sie 2,5 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 3-metylo-7p -dwumetylofosforoamido-ce- £em-3-karbo)ksylowego-4 i utrzymuje, mieszajac, w ciagu 4 godzin w temperaturze 40—45X1. Nastep¬ nie, w temperaturze pokojowej do mieszaniny do¬ daje sie kolejno: 50 ml wody i 3 g sproszkowane¬ go cynku i calosc miesza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po odsaczeniu substancji nierozpuszczalnych przesacz zobojetnia sie do pij 6 kwasnym weglanem sodu, usuwa wytracony osad, a przesacz zakwasza do pH 4 stezonym kwa¬ sem chlorowodorowym i pozostawia w ciagu nocy w lodówce. Wytracony, krystaliczny osad odsacza sie, uzyskujac 0,9 g kwasu 3-metylo-7 p-amino- -cefem-3-karboksylowego^4. Wytworzony produkt daje takie samo widmo w podczerwieni oraz wy¬ kazuje calkowita zgodnosc analiz wykonanych me¬ toda TLC z autentyczna próbka powyzszego zwiaz¬ ku. Temperatura topnienia 230^23iloC (z rozkla¬ dem). Analiza pierwiastkowa: Analiza pierwiastkowa: Wartosci obliczone (%) dla C^oNjPjjS Wartosci oznaczone (%) C 44,85 44,74 H 4,70 4,83 N 13,08 13,20 S ,00 14,87 Przyklad IX. W 12 g kwasu polifosforowego rozpuszcza sie 4,4 g estru fenacetylowego kwasu 3-metylo-7 j3-dwumetylofosforoamido-cefem-3-kar- boksylowego^4 utrzymuje, mieszajac, w ciagi* 15 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie, do roztworu dodaje sie 100 ml wody, doprowadza do p(H 6 dodajac 20% wodnego roztworu wodorotlen¬ ku sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu. Oddzielona warstwe octanu etylu przemywa sie woda, a nastepnie wkrapla, w temperaturze 0—5°C, 2 ml stezonego kwasu chlorowodorowego, po czym calosc miesza w ciagu 8 godzin w temperaturze O—-5*C. Wytracony, krystaliczny osad odsacza sie uzyskujac 8,5 g chlorowodorku estru fenacetylowe¬ go kwasu 3-metylo-7 ip-amino-cefem-3-karboksylo- wego-4 o temperaturze topnienia 179^—180°C. 40 45 50 55 Wartosci obli¬ czone (%) dla C16H^N2045C1 Wartosci ozna¬ czone (%) C 52,10 52,01 H 4,65 4,67 N 7,60 7,66 S 8,69 8,85 Cl 9,61 9,83 Widmo w podczerwieni: \i max (Nujol) 1780, 1725, 1695 cm"1. Do 40 ml kwasu mrówkowego dodaje sie 7,4 g uzyskanego wyzej produktu i 4 g sproszkowanego cynku i mieszanine 'miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej a nastepnie przesacza. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem; uzyskana pozostalosc rozciencza sie 20 ml wody, zobojetnia do pH 6 przez dodanie 3n roztworu wodnego wodorotlenku« sodu i miesza w ciagu 5 godzin w temperaturze 0—5°C. Wytracony osad odsacza sie i przemywa, kolejno z 10 ml wody i 20 ml acetonu — uzyskujac 3,9 g kwasu 3-me- tylo-7 p-amino-cefem-3-karboksylowego-4. Uzyska¬ ny produkt daje takie samo widmo w podczerwie¬ ni i widmo NMR jak autentyczna próbka powyz¬ szego zwiazku. Temperatura topnienia 2&2—23ZX (z rozkl.). Pry klad X. 2 g estru benzhydrylowego kwasu 3-metylo-7 P-dwumetylofosforoamido-cefem- -3-karboksylowego-4 rozpuszcza sie w 10 ml dwu- chlorometanu, dodaje 6 g kwasu polifosforowego i utrzymuje, mieszajac, w ciagu 25 godzin w tem¬ peraturze polkojowej. Nastepnie dodaje sie 50 ml wody i doprowadza roztwór do pH 4 dodajac 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym utrzymuje, mieszajac w ciagu 5 godzin w temperaturze 0—5°C. Wytra¬ cony krystaliczny osad odsacza sie, przemywa wo¬ da a nastepnie acetonem. Uzyskuje sie 0,56 g kwa¬ su 3-metylo-7 |3-amino-cefem-3-kariboksylowego-4 o temperaturze topnienia 233°C (z rozkl.). Wytworzo¬ ny produkt daje takie samo widmo w podczerwie¬ ni oraz wykazuje calkowita zgodnosc analiz wy¬ konanych metoda TLC z autentyczna próbka po¬ wyzszego zwiazku. Analiza pierwiastkowa: Wartosci obliczone (%) dla C^HioNgO^S Wartosci oznaczone (%) C 44,85 44,59 H 4,70 4,90 N 13,08 12,91 S liMO 14,90 Przyklad XI. Do 5 g 1-tlenku estru p-nitro- benzylowegó kwasu 6 P-dwumetylofosforoamrido- penicylinowego dodaje sie 36 ml toluenu i 0,2 g fenylofosforanu pirydyny, i utrzymuje w ciagu 4 godzin W stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna,101140 13 odprowadzajac wytworzona w reakcji wode przy pomocy nasadki Dean-Starka. Nastepnie, mieszanine schladza sie do tempe¬ ratury pokojowej, dodaje 15 g kwasu polifosforo- wego i miesza w ciagu 15 godzin. Uzyskana mie¬ szanine rozciencza sie 100 ml wody i alkalizuje do pH 6 kwasnym weglanem sodu. Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, a nastepnie niewiel¬ ka iloscia dwuchlorometanu, uzyskujac 2,9 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 3-metylo-7 (3namino-ce- fem-3-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 175—177°C. Wytworzony produkt daje takie samo widmo w podczerwieni jak produkt z przykladu III. Przyklad XII. 8 g lntlenku estru 2,2,2-trój- chloroetylowego kwasu 6 |3-fenyloacetamido/penicy- linowego, rozpuszcza sie w 200 ml dwuchlorometa¬ nu i schladza do temperatury —l20° nego roztworu wikrapla sie w temperaturze ^20°C 7,5 g dwuetyloaniliny, a nastepnie roztwór 6,9 g pieciochlorku fosforu w 60 ml dwuchlorometanu i mieszanine miesza w tej temperaturze w ciagu 2 ffMi-un Nastepnie wkrapla sie w ciagu 15 minut w temperaturze —20-r- —15°C 80 ml metanolu i mie¬ szanine miesza w tej temperaturze w ciagu kolej¬ nych 3 godzin. Nastepnie, do mieszanego w temperaturze 0—5°C roztworu wkrapla sie 42 g kwasnego weglanu so¬ du, miesza w ciagu 14 godzin i przesacza. Prze¬ sacz przemywa sie kolejno roztworem kwasu chlo¬ rowodorowego i nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu. Nastepnie, oddziela sie warstwe dwuchlorometanu i zateza ja pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc (12,1 g) rozciera sie kolejno z eterem naftowym i eterem dwuetylowym uzyskujac w wyniku 6,8 g 1-tlenku estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 6|3-dwume- tyloifosiforoamidopenicylinowego o temperaturze topnienia 129,5^131°C. Widmo w podczerwieni: \\i max (nujol) 1800, 1765 cm-1. Analiza pierwiastkowa: Wartosci obliczone (%) dla C12H^N2 o7scisp Wartosci oznaczo¬ ne (%) C ,55 ,65 H 3,85 3,67 N ,94 ,77 S 6,80 6,76 Cl 22,55 22,32 P 6,57 8,38 W 30 ml suchego dioksanu rozpuszcza sie 6,0 g wytworzonego wyzej produktu i po dodaniu 0,12 g dwuchlorometanofosforanu pirydyny, utrzymuje sie w ciagu 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna zawracajac wykroplona ciecz do ukladu poprzez aparat ekstrahujacy Soxhleta wypelniony sitami molekularnymi. 14 Po zakonczeniu reakcji roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie i przemywa kolejno: In roztworem kwasu chlorowodorowego i nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, po czym suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem naftowym, uzyskujac 4,7 g estru 2,2,2-trójchloroetylowego kwasu 3-metylo-7 0- -dwumetylofosforoamido-cefem-3-kariboksylowe- go-4 o temperaturze topnienia 87^89°C. Skrecalnosc optyczna: [ Widmo w podczerwieni: iji max (Nujol) 1790, 1760 cm-1 Widmo NiMR (CDC1S): 8 2,22 ppm (3-CH8) Analiza pierwiastkowa: Wartosci obliczo¬ ne (%)_ dla C12 H16N206 SClgP Wartosci oznaczo¬ ne (0/0) C 31,77 31,61 H 3,55 3,70 N 6,18 6,01 S 7,07 7,30 Cl 23,45 23,30 P 6,83 6,70 Przyklad XIII. 10 g chlorowodorku estru fenacylowego kwasu 6-aminopenicylinowego (któ¬ ry mozna wytworzyc sposobem podanym w Acta Chimioa Scandinavica 21, 2210 (1967) dysperguje sie w 100 ml dwuchlorometanu i schladza, miesza¬ jac do temperatury 0—5°C. Nastepnie, dodaje sie kolejno, w ciagu 20 minut: 2,7 g trójetyloaminy i 4 g dwumetylochlorofosiforanu i uzyskana mie¬ szanine miesza w ciagu 2 godzin w temperaturze 0—5°C, po czym — w ciagu 1 godziny — w tem- AK peraturze pokojowej. 45 Uzyskany roztwór przemywa sie rozcienczonym kwasem chlorowodorowym i nasyconym wodnym roztworem kwasnego weglanu sodu, miesza w cia¬ gu 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym 50 oddziela warstwe organiczna do której dodaje sie w ciagu 10 minut 5 g kwasu m-chloronadbenzoeso- wego. Uzyskany roztwór przemywa sie nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu i zateza, uzy- 55 skujac 11,3 g 1-tlenku estru fenacylowego kwasu 6 p-dwumetylofosforoamidopenicylinowego w po¬ staci drobnoziarnistego osadu. Widmo w podczer¬ wieni: pi max (CHCls) 1800, 1770, 1705 cm"1. W 100 ml dioksanu rozpuszcza sie 10 g uzyska- 60 nego wyzej produiktu 1 i po dodaniu 0,5 g dwu¬ chlorometanofosforanu pirydyny, utrzymuje w cia¬ gu 6 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na zawracajac wykroplona ciecz do ukladu po¬ przez aparat ekstrakcyjny Soxhleta wypelniony 65 sitami molekularnymi. Po zakonczeniu reakcji 25101140 16 uzyskany roztwór zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskana pozostalosc rozpuszcza sie w dwuchlo- rometanie, przemywa kolejno: In roztworem kwa¬ su chlorowodorowego i nasyconym roztworem wod¬ nym kwasnego weglanu sodu, suszy nad bezwod¬ nym siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc rozciera sie z eterem naftowym, uzyskujac 9 g estru fenacylowego kwa¬ su 3^metylo-7 0-dwumetylofosiforoamido-eefem-3- -karboksylowego-4. Widmo w podczerwieni: \i max (Nujol) 1780, 1730, 1685 cm-*. Po przekrystalizowaniu z alkoholu izopropylo¬ wego uzyskuje sie produkt o temperaturze topnie¬ nia 177-HTWC. Przyklad XW. Do roztworu 10 g estru fe¬ nacylowego kwasu 60-aminopenicylLnowego w 100 ml dwuchlorometanu wkraptta sie w ciagu 20 mi¬ nut w temperaturze 0h-5°C, 5,4 g kwasu m-chló- ronadbenzoesowego i mieszanine miesza w tej tem¬ peraturze w ciagu dalszych 10 minut, a nastepnie przemywa nasyconym roztworem wodnym wegla¬ nu sodu. Oddziela sie warstwe dwuchlorometanu, który suszy sie nad MgtS04 i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Uzyskuje sie 10,2 g bezposta¬ ciowego osadu 1-tleniku estru fenacylowego kwa¬ su 6 (5-aminopenicylinowego. Widmo w podczerwieni: w max (Nujol) 1775, 1760, 1700 cm"1. Do mieszaniny 100 ml dwuchlorometanu, 10 g uzyskanego wyzej produktu i 5 g dwuetyloaniliny dodaje sie, mieszajac, w ciagu ponad 10 minut, w temperaturze 0—5°C, 4,5 g chlorofosforanu dwu- metylu i calosc miesza w tej samej temperaturze w ciagu 3 godzin, a nastepnie przemywa In roz¬ tworem kwasu chlorowodorowego i roztworem wodnym kwasnego weglanu sodu. Po wysuszeniu nad MgS04 i zatezeniu pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskuje sie 13 g bezpostaciowego osadu 1- -tlenku estru fenacylowego kwasu 6 P-dwumetylo- fosforoamidopenicylinowego. Uzyskany produkt da¬ je identyczne widmo w podczerwieni jak produkt z przykladu XIII. Stosujac ten sam, opisany w przykladzie XIII spo¬ sób oraz wychodzac z 10 g uzyskanego tu produktu — uzyskuje sie 8,8 g bezpostaciowego osadu estru fe¬ nacylowego kwasu 3-metylo-7 0-dwumetylofosforo- amido-cefem-3-karboksylowego-4. Uzyskany pro¬ dukt daje identyczne widmo w podczerwieni jak produkt z przykladu XIII. PL PL PL PL PL PL PL